徐　宗，孫　昆(綜述)，王鳳梅(審校)

(1.75211部隊醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 惠州 516133； 2.解放軍第二五四醫(yī)院呼吸科，天津 300142)

人類免疫缺陷病毒相關(guān)的細菌性肺炎臨床研究進展

徐宗1，孫昆1(綜述)，王鳳梅2※(審校)

(1.75211部隊醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 惠州 516133； 2.解放軍第二五四醫(yī)院呼吸科，天津 300142)

摘要：細菌性肺炎(BP)是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者主要的并發(fā)癥之一。引起B(yǎng)P的病原菌種類較多，常見的有肺炎球菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌等。BP是HIV感染患者最重要的致死原因之一，其臨床表現(xiàn)較健康人群的BP更為嚴重，且易與其他機會感染相混淆。這類疾病的診斷主要依賴于病史及影像學(xué)檢查，病原分離培養(yǎng)有助于指導(dǎo)選擇抗生素但不夠及時。CD4+T細胞計數(shù)是判斷患者是否需要住院治療的重要指標，高度懷疑HIV相關(guān)性BP時首選β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物行經(jīng)驗性治療，接種肺炎球菌疫苗有助于預(yù)防BP。

關(guān)鍵詞：人類免疫缺陷病毒；細菌性肺炎；肺炎球菌；藥物治療

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一種十分嚴重的感染性疾病。HIV特異性侵襲CD4+T細胞，造成人體細胞免疫功能嚴重受損，最后發(fā)生多種嚴重機會性感染及惡性腫瘤。臨床上的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療可通過降低HIV載量而使AIDS患者免疫功能得到一定恢復(fù)[1]。這類患者發(fā)生嚴重機會感染的概率也可出現(xiàn)下降，但仍有70%的HIV患者可發(fā)生肺部感染[2]。肺部感染是AIDS患者最常見的嚴重并發(fā)癥及重要致死原因，臨床上對這類患者特別需要警惕，及早診斷并進行針對性治療。迄今為止，AIDS患者并發(fā)肺部感染最多見的類型仍是卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)、肺結(jié)核及細菌性肺炎(bacterial pneumonia，BP)[3]。其中HIV感染相關(guān)的BP在診斷及治療上存在一定爭議?，F(xiàn)就HIV相關(guān)的BP的臨床研究進展予以綜述。

1病原及流行病學(xué)

HIV感染者發(fā)生PCP、肺結(jié)核及BP的概率因地區(qū)而異，在AIDS流行的早期主要以PCP為主，隨著特異性抗PCP藥物(甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異唑)的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有所下降。非洲地區(qū)的HIV患者多見肺結(jié)核的感染引起的肺炎，而在歐美地區(qū)，則以社區(qū)獲得性BP為主[2]。BP也是HIV感染者最常見的就診原因。研究表明，HIV感染可使BP的發(fā)病率增高10倍[4]。引起HIV患者BP的病原菌種類較多，35%～75%可明確病原學(xué)診斷[5]，其中肺炎球菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌等是最常見的引起B(yǎng)P的病原菌。

人類的肺部由于與大量的縱隔淋巴結(jié)之間形成免疫功能網(wǎng)絡(luò)，而肺部分布的T細胞主要在縱隔淋巴結(jié)中產(chǎn)生抗原表位，因此肺是HIV感染的主要靶器官[6]。HIV主要感染CD4+T細胞，可造成肺部CD4+T淋巴細胞的功能缺失及耗竭，從而影響肺部對外界病原的正常免疫防御屏障的維持。HIV感染患者最常見的BP主要是肺炎球菌性肺炎，雖然其在病原種類上與正常人并無區(qū)別，但是發(fā)病率更高(可增高50～100倍)，病情更重，病死率更高[7]。Yin等[8]開展的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示(包含63 109例HIV感染患者)，HIV感染的人群發(fā)生侵襲性肺炎球菌感染的比例較健康人群高50倍，影響感染的危險因素包括年齡>65歲、CD4+T細胞計數(shù)降低及未抗HIV治療。HIV感染患者BP高發(fā)的相關(guān)機制尚未完全闡明。有研究者認為，肺部針對肺炎球菌的免疫功能被HIV所抑制，呈遞細菌蛋白抗原的中性粒細胞及巨噬細胞功能紊亂，特異性T淋巴細胞不能有效分化及產(chǎn)生抗病毒細胞因子及抗體，使肺炎球菌更易在肺部定植、增殖，分泌大量細菌毒素，引起肺炎[9]。

流感嗜血桿菌是僅次于肺炎球菌的引起HIV相關(guān)性BP的病原，發(fā)病率為10%～15%，通常在HIV人群中引起亞急性BP，造成的病死率也與正常人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。金黃色葡萄球菌也是臨床上HIV相關(guān)性BP常見的致病原，發(fā)病率約為5%[11]。同時金黃色葡萄球菌也是靜脈藥癮者最常見的致病原，可引起感染性心內(nèi)膜炎及全身多臟器的感染，多種病毒感染是其危險因素(如流感[12]、HIV等)。其他如肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等，都屬于HIV相關(guān)性BP的重要致病原，特別是在進行抗HIV治療的地區(qū)及入住重癥監(jiān)護治療病房的HIV患者中，銅綠假單胞菌性肺炎發(fā)生率最高，可達5%[13]。

2臨床診斷及預(yù)后

總體上來說，HIV感染者的BP臨床表現(xiàn)與未感染HIV的患者類似[2]?；颊咄ǔ３霈F(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛等癥狀，BP甚至可作為HIV感染的首發(fā)癥狀，特別是那些并無感染危險因素的年輕肺炎患者更應(yīng)警惕HIV的感染[12]。肺炎大部分在影像學(xué)檢查(X線片、CT等)都能發(fā)現(xiàn)如斑片狀浸潤的特征性改變，綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌及馬洪球菌(常表現(xiàn)為單側(cè)肺葉受累)?？梢鸾Y(jié)核樣的空洞樣改變[2]。值得一提的是，流感嗜血桿菌感染時透視檢查常發(fā)現(xiàn)類似PCP的表現(xiàn)(雙肺彌漫性浸潤)，需要通過其他檢查加以鑒別[11]。目前尚無特異性的血清學(xué)指標來診斷HIV相關(guān)性BP，更多的仍是依賴于臨床病史、查體、影像及纖維支氣管灌洗活檢等方法。其中纖維支氣管灌洗可以直接獲取深部痰液進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，從而指導(dǎo)臨床用藥，但由于培養(yǎng)時間過長(患者常已開始經(jīng)驗治療)，其應(yīng)用并不廣泛。其他如分子生物學(xué)檢測技術(shù)檢測感染病原靈敏度較高，但由于HIV患者?；祀s多種病原感染，常難以辨別主要的致病菌而導(dǎo)致特異度下降，而且這類檢驗花費較高，在經(jīng)濟落后地區(qū)難以推廣[14]。

HIV感染患者出現(xiàn)BP較正常人群更高，病死率為10%～15%，因地區(qū)不同而存在一定差異，在衛(wèi)生條件較差的地區(qū)甚至高達30%[2]。Feldman等[15]開展的研究中共納入768例肺炎球菌性肺炎(200例有HIV感染)，HIV感染者與未感染者的14 d病死率分別為16%與13.9%(P>0.05)，在校正了年齡、性別、種族等差異后，低CD4+T細胞計數(shù)是高病死率的重要危險因素。因此，CD4+T細胞計數(shù)可以推薦作為HIV相關(guān)性BP患者是否需要住院治療的一個重要參考指標，HIV患者發(fā)生肺炎時CD4+T細胞計數(shù)多<200/mm3[6]。在HIV患者發(fā)生BP后，可出現(xiàn)肺功能的大幅下降，包括1 s用力呼氣容積、用力肺活量及兩者的比值等反映肺換氣功能指標的改變[16]。因此，控制HIV相關(guān)的機會性感染顯得十分重要。

3治療及預(yù)防

HIV感染患者出現(xiàn)BP時，及時有效的治療對于挽救患者生命、改善預(yù)后有十分重要的意義。盡管理論上應(yīng)待致病原確診及藥敏試驗出結(jié)果后采用特異的抗生素治療，但這在HIV感染患者中難以實施，原因包括病原診斷困難及病情進展迅速且危重，因此臨床醫(yī)師一旦懷疑發(fā)生HIV相關(guān)性BP應(yīng)該立即開始經(jīng)驗用藥，根據(jù)療效及檢查結(jié)果適時調(diào)整抗生素種類。在難以診斷病原及患者對經(jīng)驗性治療應(yīng)答不佳時，可以考慮使用行纖維支氣管鏡肺泡灌洗對深部肺泡組織及痰液采樣進行病原分析[2]。

對于那些一般情況較好，單側(cè)或部分肺葉受累的患者可在門診進行治療，抗生素的選擇可以參考社區(qū)獲得性肺炎治療指南。對于院內(nèi)感染或社區(qū)獲得性BP(且CD4+T細胞<100/mm3)選擇抗生素時抗菌譜應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌。CD4+T細胞計數(shù)是臨床上用于判斷HIV患者罹患BP時是否需要住院治療的重要指標。CD4+T細胞≥200/mm3時且肺炎嚴重程度評分(pneumonia severity index，PSI)為Ⅰ～Ⅲ時可對患者進行門診藥物治療。當CD4+T細胞<100/mm3或介于100～200/mm3(且PSI為Ⅳ～Ⅴ)時應(yīng)推薦患者住院治療并進行監(jiān)護。常規(guī)的首選治療藥物為β內(nèi)酰胺聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類，或者單用喹諾酮類藥物(呼吸道用)治療[17]。在Feldman[18]開展的國際多中心研究中，聯(lián)合使用抗生素治療感染性肺病(主要為肺炎)顯示出有助于改善患者的預(yù)后，其中也包含了大量HIV患者。

對HIV相關(guān)的BP的預(yù)防主要包括一般的預(yù)防及疫苗接種。較健康人群而言，HIV患者更應(yīng)戒煙及減少酒精攝入，因為吸煙與飲酒都是加重肺炎的危險因素，特別是吸煙可以增加HIV相關(guān)BP發(fā)病率約5倍[19]。其還可以加速HIV感染患者進展為AIDS[20]。有效地控制血清HIV病毒載量也有助于預(yù)防BP的發(fā)生。通過抗HIV病毒治療，可以有效升高CD4+T細胞計數(shù)，在一定程度上恢復(fù)呼吸道的免疫功能，從而降低BP發(fā)病率。目前對BP的預(yù)防疫苗主要為肺炎球菌疫苗。對于HIV感染患者來說，應(yīng)該優(yōu)先考慮接種肺炎球菌疫苗[21]。由美國疾病預(yù)防控制中心、國家健康中心及HIV相關(guān)機會感染疾病學(xué)會發(fā)布的《HIV感染的成人及青少年機會性感染防治指南》推薦意見是，對于5年內(nèi)未接種且CD4+T細胞≥200/mm3的HIV感染成人及兒童應(yīng)該及時接種肺炎球菌疫苗，且這類患者應(yīng)每5年重復(fù)接種1次[22]。而對CD4+T細胞<200/mm3的HIV感染患者(已接種肺炎球菌疫苗)不考慮接種疫苗，因為此時肺炎球菌性肺炎已屬于高發(fā)階段，同時如果進行有效的抗HIV治療后CD4+T細胞恢復(fù)到200/mm3時應(yīng)考慮再次接種[22]。

4結(jié)語

BP是HIV感染患者主要的嚴重并發(fā)癥及重要致死原因。對BP的診斷應(yīng)盡早，即使高度懷疑也應(yīng)進行經(jīng)驗性抗生素治療，阻止BP的進展，降低病死率。CD4+T細胞計數(shù)是臨床上進行治療及判斷預(yù)后的重要指標，抗HIV治療及接種有效疫苗有助于降低BP的發(fā)生率。未來的研究方向主要在加強對HIV感染患者的管理，改進疫苗的種類及效果，減少HIV相關(guān)性BP的發(fā)生。

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1-207.

Clinical Research of Human Immunodeficiency Virus related Bacterial Pneumonia

XUZong1,SUNKun1,WANGFeng-mei2.

(1.InfectiousSection,NO.75211Army,Huizhou516133,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,254thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Tianjin300142，China)

Abstract：Bacterial pneumonia(BP) is a major complication of the human immunodeficiency virus(HIV) infection.BP can be caused by many pathogen species such as S.pneumoniae,Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus and so on.BP is an important cause of death in patients with HIV,and its clinical manifestations are more severe than the health population.BP is easy to be misdiagnosed as other serious opportunistic infections,and its diagnosis depends on the infection history and imaging examinations.Pathogen isolation and culture can be helpful for the choice of antibiotics,but is usually late for treatment.CD4+T cell count is an important index to determine whether patients need hospitalization,and patients which are highly suspected as HIV-associated BP are treated with β-lactam plus macrolide as primary medication.Pneumococcal vaccination contributes to the prevention of HIV-associated BP.

Key words:Human immunodeficiency virus; Bacterial pneumonia; S.pneumoniae; Medication

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-07-31編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.011

中圖分類號：R512.91

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0603-03