周敬凱，劉　美，肇麗梅(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥劑科，沈陽(yáng) 110004)

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·專家論壇·

他汀類藥物在治療慢性阻塞性肺疾病中的作用

周敬凱，劉美，肇麗梅*(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥劑科，沈陽(yáng) 110004)

[摘要]目的：拓展他汀類藥物的臨床應(yīng)用及為慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療提供新方案。方法：通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、Pubmed、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集1999-2015年關(guān)于他汀類藥物治療COPD的文獻(xiàn)。結(jié)果：通過(guò)病例回顧性研究、隊(duì)列研究等方法，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在COPD治療中具有應(yīng)用價(jià)值。結(jié)論：他汀類藥物對(duì)COPD有潛在治療作用，可改善肺功能、預(yù)防并發(fā)癥、提高患者的生活質(zhì)量，可降低發(fā)病率及死亡率。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;他汀類藥物;發(fā)病率；死亡率

[Pharm Care Res，2015，15(3): 166-170]

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的、可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對(duì)煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。COPD可存在多種合并癥。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度[1]。同時(shí)，COPD也是導(dǎo)致全球住院率和死亡率升高的第四大原因。在工業(yè)化國(guó)家中，每年大約有40萬(wàn)人死于COPD，而且這個(gè)數(shù)字還會(huì)逐年增加[2]。因此COPD的預(yù)防及治療在全球范圍內(nèi)已經(jīng)成為一個(gè)亟需解決的問(wèn)題。

目前臨床上治療COPD的藥物主要有β2-受體激動(dòng)藥、抗膽堿能藥、茶堿類藥物、糖皮質(zhì)激素等。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床上用于預(yù)防與治療高脂血癥、缺血性心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化。有研究顯示，他汀類藥物除用于降脂外，還具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制血栓形成等作用[3],可減輕吸煙對(duì)肺的損傷，在COPD 治療中發(fā)揮重要作用。本文就他汀類藥物如何治療COPD綜述如下。

1他汀類藥物在COPD中的抗炎作用

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性時(shí)相蛋白，是機(jī)體感染的敏感反映指標(biāo)和氣流受阻程度的指標(biāo)[4]。大量數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于健康的受試者，一系列促炎癥反應(yīng)的細(xì)胞活性物質(zhì)和急性期反應(yīng)物，其中包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、IL-8、CRP、脂多糖結(jié)合蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白粘連系統(tǒng)及其配體，在COPD患者中都有顯著升高[5]。同時(shí)，有研究顯示，CRP水平是COPD患者發(fā)病率及病死率高低的預(yù)警器[6]。1999年，Strandberg等[7]首次報(bào)道了阿托伐他汀和辛伐他汀降低CRP的作用。隨后，Neukamm等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、對(duì)比試驗(yàn)，研究瑞舒伐他汀能否降低COPD患者的CRP水平。該研究選取了99名COPD穩(wěn)定期的患者，將他們隨機(jī)分為兩組。一組為對(duì)照組(49名)，給予安慰劑治療；一組為試驗(yàn)組(50名)，分別給予10 mg/d的瑞舒伐他汀治療。在試驗(yàn)前和隨訪期，要隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者血漿中的高敏性C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組CRP水平在研究過(guò)程中比對(duì)照組明顯下降。

雖然他汀類藥物能降低COPD患者的CRP水平，但仍需集中的、大樣本的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)證實(shí)。

2他汀類藥物改善COPD患者的肺功能

Keddissi等[9]研究他汀類藥物對(duì)吸煙者和戒煙者(至少戒煙6個(gè)月)肺功能的影響。418例受試者(其中戒煙者271例)中，他汀類藥物治療組215例，203例為對(duì)照組(未使用他汀類藥物治療)。結(jié)果顯示，辛伐他汀治療者第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second,FEV1) 每年下降(-5±200) ml，較對(duì)照組的(85±179) ml明顯降低(P<0.000 1)，用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)每年下降(-46±450) ml，亦較對(duì)照組的(135±320) ml明顯降低(P<0.000 1)。該研究還同時(shí)觀察了319例具有阻塞性通氣功能障礙患者肺功能的變化。他汀類藥物治療組(153例)FEV1每年下降(-5±207) ml，較對(duì)照組(166例)的(86±168) ml低(P<0.000 1)，F(xiàn)VC每年下降(-33±452) ml，亦較對(duì)照組的(150±328) ml低(P<0.001)。此外還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1降低的程度與他汀類藥物、ACEI類藥物、COPD的臨床病史有關(guān)。但是，F(xiàn)VC降低的程度只與他汀類藥物的使用有關(guān)。他汀類藥物組COPD患者每年急診就診次數(shù)(0.12±0.29)次/人，較對(duì)照組每年(0.19±0.32)次/人低(P=0.02)。王浩凌等[10]將50例COPD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20 mg，1次/d治療。一個(gè)月后比較兩組肺功能變化情況，包括FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比。結(jié)果顯示，治療組總有效率為96%，高于對(duì)照組的84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后的FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且治療組提高的程度優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。之后，就他汀類藥物對(duì)COPD患者的治療作用進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果顯示，他汀類藥物對(duì)COPD患者FEV1、FEV1/FVC的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組[加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)=3.30，95%CI：(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05,95%CI：(2.52，5.58)，P<0.000 01];與對(duì)照組比較，他汀類藥物可顯著降低COPD患者CRP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.19，95%CI：(-1.67，0.71)，P<0.000 01][11]。以上研究均表明，他汀類藥物具有改善COPD患者肺功能的潛在益處。

3他汀類藥物降低COPD患者的住院率和死亡率

大量研究表明，他汀類藥物能夠降低COPD患者的住院率和死亡率。 Wang等[12]在臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性的巢式病例對(duì)照研究，考察他汀類藥物是否能夠降低急性加重期COPD患者住院的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，任何一種他汀類藥物均可以降低30%的因COPD急性加重期住院的風(fēng)險(xiǎn)[95%CI：(0.56，0.88)]。此外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用(≤180 d)能夠顯著降低住院風(fēng)險(xiǎn)[調(diào)整后的比值比(odds ratio，OR)：0.6,95%CI：(0.44，0.81)。但是，其與他汀類藥物使用(181～365 d)以及長(zhǎng)期他汀類藥物的使用(≥365 d)，在降低住院風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[(調(diào)整后OR：0.6,95%CI:(0.33，1.01)；調(diào)整后OR：0.95，95%CI：(0.67，1.35)]。Huang等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的基礎(chǔ)隊(duì)列研究。首先選取服用他汀類藥物治療高脂血癥的COPD患者6252名(平均年齡64歲，其中男性占50.3%)，作為試驗(yàn)組，再選取12 469名COPD患者(平均年齡64歲，其中男性占50.3%)，作為對(duì)照組。除不服用他汀類藥物，經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)年齡、性別、治療COPD的藥物等因素后，對(duì)照組其他條件與試驗(yàn)組一致。通過(guò)COPD的住院率，探討他汀類藥物與住院率之間的關(guān)系。試驗(yàn)組的平均隨訪時(shí)間為4.58年，對(duì)照組的平均隨訪時(shí)間為2.36年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，1832名患者因COPD急性加重期而入院治療，其中試驗(yàn)組有508名，占總?cè)藬?shù)的8.1%(P=0.001)；對(duì)照組有1324名，占總?cè)藬?shù)的10.6%(P=0.001)。上述結(jié)果顯示，他汀類藥物治療可能降低COPD再住院率[風(fēng)險(xiǎn)比0.66,95%CI：(0.60,0.74)，P<0.001]。

Sφyseth等[14]研究他汀類藥物治療對(duì)COPD急性加重期病死率的影響，854例COPD急性加重期患者中，他汀類藥物治療組118例，對(duì)照組736例，平均隨訪1.9年。結(jié)果顯示，隨訪期間333例患者死亡，治療組病死率為11%，對(duì)照組病死率為19.1%；校正年齡、性別、吸煙、肺功能及合并癥等因素后，治療組病死率低于對(duì)照組[OR：0.57，95%CI：(0.38,0.87)，P=0.009]。之后，Horita等[15]通過(guò)收集他汀類藥物降低COPD患者住院率和病死率的文獻(xiàn)，歸納匯總，進(jìn)行薈萃(Meta)分析。其結(jié)果顯示：(1)他汀類藥物能降低患者的病死率[OR：0.81, 95%CI:(0.75,0.86),P<0.001]。(2)他汀類藥物能改善COPD患者的預(yù)后[OR：0.83, 95%CI: (0.78,0.88),P<0.001]。

雖然通過(guò)病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等試驗(yàn)方法得出此結(jié)論，但仍需通過(guò)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

4他汀類藥物治療COPD合并的其他疾病

4.1他汀類藥物治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓是由于肺血管阻力升高、肺動(dòng)脈壓力升高導(dǎo)致，患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、外周性水腫、暈厥以及胸痛，最終導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，直至衰竭，甚至死亡。因此在臨床治療中以改善肺功能、改善肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血?dú)猓瑥亩_(dá)到治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓的目的，減少病死率，提高患者的生活質(zhì)量[16]。應(yīng)用他汀類藥物治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓，可以有效改善肺功能，降低肺動(dòng)脈壓，改善呼吸困難等癥狀。有學(xué)者通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于他汀類藥物治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓的文獻(xiàn)，歸納匯總，進(jìn)行Meta分析[17]。結(jié)果顯示：(1)他汀類藥物能改善患者平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)值[MD=-3.83 mm Hg，95%CI：(-5.22，-2.43)]，肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)值[MD=-5.66 mm Hg，95%CI：(-7.15，-4.16)]，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)他汀類藥物能顯著降低患者內(nèi)皮素-1(ET-1)值[MD=-3.51 pg/ml，95%CI：(-4.77，-2.55)]、增高一氧化氮(NO)值[SMD=1.06，95%CI：(0.81,1.31)]，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。之后，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，阿托伐他汀能夠治療COPD合并肺動(dòng)脈高壓，能提高療效，改善肺功能。45例COPD合并肺動(dòng)脈高壓患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀治療組(24人)和安慰劑對(duì)照組(21人)，治療組每天口服阿托伐他汀40 mg，對(duì)照組每日口服安慰劑40 mg，進(jìn)行為期6個(gè)月的試驗(yàn)。試驗(yàn)前后，分別對(duì)兩組患者進(jìn)行6 min步行距離試驗(yàn)(6MWD)、收縮期肺動(dòng)脈高壓(SPAH)、心排出量(CO)以及右心室大小(RVS)和CRP的測(cè)量。其結(jié)果顯示，試驗(yàn)前，兩組患者的測(cè)量指標(biāo)無(wú)差異。6個(gè)月之后，治療組的肺動(dòng)脈高壓與對(duì)照組比較未見(jiàn)顯著性差異。但治療前后，阿托伐他汀治療組SPAH顯著下降[治療前(48.5±6.9) mm Hg，治療后(42.9±9.3) mm Hg,P=0.003]。同時(shí)，治療后兩組6MWD未見(jiàn)顯著性差異，但較治療前，阿托伐他汀組6MWD顯著性增加[治療前(238±124) m，治療后(339±155) m，P=0.003]。雖然SPAH有所降低，6MWD有所改善，但因其樣本量不足，其變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。因此，擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究是十分必要的。

4.2他汀類藥物治療COPD合并的肺炎有研究顯示，肺炎的危險(xiǎn)因素包括：年齡、吸煙史以及并發(fā)癥，尤其是COPD和冠狀動(dòng)脈血管疾病。其中最為重要的是COPD，其導(dǎo)致了高達(dá)49%的成年人(>45歲)因社區(qū)獲得性肺炎而住院[19,20]。系統(tǒng)性炎癥，以血漿CRP和IL-6的濃度增加為主要的特征，其暗示了肺炎和COPD患者可能有更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究顯示，他汀類藥物在一定程度上能夠降低系統(tǒng)性炎癥，CRP和IL-6的濃度下降50%以上。鑒于吸煙、COPD、系統(tǒng)性炎癥和肺炎之間復(fù)雜的關(guān)系，研究表明他汀類藥物治療可能在合并肺炎的COPD患者中有較好療效。在一項(xiàng)觀察性研究中顯示[20]，他汀類藥物能夠降低30%～50%的肺炎或者感染加重期患者的病死率。

5他汀類藥物與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)的聯(lián)合應(yīng)用

ACEI或ARB能抑制肺血管缺氧性收縮，以及慢性缺氧時(shí)血管的重建,能防止COPD患者肺動(dòng)脈高壓的病程進(jìn)展及肺功能的下降,兩者合用有協(xié)同作用。Mancini等[21]采用巢式病例對(duì)照研究觀察他汀類藥物與ACEI或ARB聯(lián)合治療COPD的作用。心血管高危險(xiǎn)組為經(jīng)冠脈成型[經(jīng)皮冠脈血管成型和(或)旁路移植]的COPD患者，心血管低風(fēng)險(xiǎn)組為無(wú)心肌梗死的COPD患者。其結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能減少心血管事件(CV)和肺疾病的發(fā)生；同時(shí)能夠降低COPD患者的住院率[風(fēng)險(xiǎn)比0.66,95%CI：(0.51,0.85)]和總死亡率[風(fēng)險(xiǎn)比0.42,95%CI：(0.33,0.52)]。藥物聯(lián)合治療不僅在高心血管事件的隊(duì)列研究[風(fēng)險(xiǎn)比0.77,95%CI：(0.67，0.87)]中，而且在低心血管事件的隊(duì)列研究[風(fēng)險(xiǎn)比0.36,95%CI：(0.28,0.45)]中均能降低住院率。藥物的聯(lián)合治療也能降低高心血管事件的隊(duì)列研究中的心肌梗死的發(fā)病率[風(fēng)險(xiǎn)比0.39,95%CI：(0.31,0.49)]。Mortensen等[22]采用回顧性隊(duì)列研究他汀類藥物與ACEI類藥物對(duì)COPD病死率的影響。研究人群為年齡≥65歲的住院患者11 212例，其中98%為男性，均為COPD急性加重期。12.4%的患者在隨訪的90 d內(nèi)死亡。在這項(xiàng)研究中，20.3%的患者使用他汀類，32%的患者單獨(dú)使用ACEI或ARB，校正其他影響因素后，他汀類藥物使用者[OR 0.51，95%CI：(0.40,0.64)]和ACEI/ARB[OR 0.55，95%CI：(0.46,0.66)]與降低90 d的病死率呈顯著相關(guān)。此外，該項(xiàng)試驗(yàn)同時(shí)研究他汀類和ACEI和/或ARB聯(lián)合使用降低患者的住院率[OR：0.4，95%CI：(0.32,0.52)]。同時(shí)，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，并沒(méi)發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生顯著的相互作用。這說(shuō)明上述藥物可能具有雙重心肺保護(hù)作用，聯(lián)合使用可以大大改善COPD患者的預(yù)后。

6結(jié)語(yǔ)和展望

他汀類藥物治療COPD的臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物對(duì)COPD有一定的治療作用，但尚需大量臨床證據(jù)。主要表現(xiàn)在以下方面：(1)目前關(guān)于他汀類藥物治療COPD的研究多數(shù)為病例回顧性研究，前瞻性的研究較少[23,24]。(2)他汀類藥物的品種較多，不同藥物之間的治療作用可能存在一定差異。在他汀類藥物中，脂溶性藥物(辛伐他汀和阿托伐他汀)較水溶性藥物(普伐他汀)的抗炎作用強(qiáng)[25]。鑒于以上的不足，迫切需要更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，他汀類藥物是否能成為COPD患者的輔助治療藥物之一。

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[修回日期]2015-05-14

[本文編輯]吳銘權(quán)

The role of statins in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZHOU JingKai, LIU Mei, ZHAO LiMei*

(Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[ABSTRACT]Objective: To expand clinical application of statins and provide new solutions for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods: Through the access of Wanfang data-digitalization Journals,Chinese Science and Technology Journals Database(Weipu), Pubmed, CNKI and other databases, literature about statins treatment of COPD were collected from 1999 to 2015.Results: By case-control studies, cohort studies and other methods,it was found that statins could be applied in the treatment of COPD. Conclusion: Statins have potential therapeutic effect for the treatment of COPD, and can reduce morbidity and mortality, improve lung function, prevent complications and improve the life quality of patients.

[KEY WORDS]chronic obstructive pulmonary disease; statins; morbidity；mortality

[收稿日期]2014-09-22

DOI：10.5428/pcar20150303

[中圖分類號(hào)]R972.6,R563

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1671-2838(2015)03-0166-05

作者簡(jiǎn)介周敬凱(男)，碩士生.E-mail：Chirs-zhou@hotmail.com*通信作者(Corresponding author)：肇麗梅，E-mail：zhaolm@sj-hospital.org