周　曙(綜述)，金海蓉，胡晉紅(審校)

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433)

姜黃素在皮膚外傷修復中的作用機制研究進展

周曙(綜述)，金海蓉，胡晉紅※(審校)

(第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433)

姜黃植物屬于姜科類藥草，從中提取的姜黃素是其主要成分，在印度和中國常用來作為調味品和食物添色劑，也被用作印度和中國的傳統(tǒng)藥物[1-2]。姜黃素分子式為C21H20O6，具有多種生物活性，如抗寄生蟲、解痙、抗炎、抗纖維化和抗氧化效應，能抑制腫瘤的發(fā)生和生長，傳統(tǒng)醫(yī)學上姜黃素被廣泛地應用于治療多種疾病，如肝膽疾病、厭食、鼻炎、咳嗽、糖尿病、風濕病、腹痛、黃疽和竇炎等，且不良反應少[3]。目前，姜黃素也用作促進皮膚傷口愈合的藥劑?，F(xiàn)就近年來姜黃素在皮膚傷口愈合進程中的作用研究予以綜述。

1姜黃素在皮膚傷口愈合中的作用

皮膚提供了天然屏障來抵抗外部環(huán)境的侵害，發(fā)揮重要的保護作用。急性或慢性損傷導致皮膚的完整性遭到破壞時，在受傷部位身體啟動一個多步驟的動態(tài)修復過程，誘導局部組織的愈合和修復皮膚的屏障功能。自然的傷口愈合過程由4個重疊但明確的階段：止血、炎癥、增殖和重構。姜黃素促進傷口愈合的潛力歸因于其抗炎、抗感染和抗氧化的活性。姜黃素也參與組織重構，肉芽組織形成，膠原沉積以促進傷口愈合。多項研究表明，姜黃素對傷口的治療作用是增強上皮再生，增加成纖維細胞增殖和血管密度[4-5]。

2姜黃素在皮膚傷口愈合階段中的作用機制

2.1姜黃素的抗炎作用炎癥反應是傷口愈合過程中至關重要的一步，通常認為是皮膚再生的第一步。失控的炎癥反應可能導致不良的影響和隨后的組織損傷，這在炎癥性疾病中非常明顯，如風濕性關節(jié)炎。因此，控制炎癥是必要的，并且可以使傷口修復過程達到最佳。值得注意的是，姜黃素可以抑制腫瘤壞死因子α和白細胞介素1的產(chǎn)生[6]。這兩個細胞因子是單核細胞和巨噬細胞釋放的，其在炎癥反應的調控中發(fā)揮重要作用。姜黃素能抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)的活性，NF-κB是一種轉錄因子，可以調節(jié)許多與炎癥反應的起始相關基因。而姜黃素通過影響參與激活NF-κB的多種途徑來發(fā)揮抗炎作用。NF-κB也被視為氧化反應應答機制，尤其是在傷口愈合過程中與氧化反應和炎癥相關。Gopinath等[7]在受傷大鼠背部外敷姜黃素，發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/NF-κB通路中多種激酶的表達下調，導致NF-κB基因活化減少并減弱炎癥反應。

2.2姜黃素的抗氧化作用活性氧類是有氧呼吸過程中不可避免的副產(chǎn)物，對某些細胞和生化過程非常重要，這些過程包括細胞內傳遞、分化、細胞增殖，細胞凋亡和免疫?；钚匝躅悈⑴c傷口愈合過程，氧化應激是傷口愈合過程中的一個重要因素，通常能抑制組織的重構?；钚匝躅惪蓪е卵趸瘬p傷，脂質過氧化，DNA斷裂和酶失活，這些會抑制傷口愈合。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用抗氧化劑清除自由基可顯著促進傷口愈合[5]。姜黃素具有清除活性氧自由基和抗脂質過氧化的作用，可直接防止膠原蛋白等生物大分子免受其損傷。另一項研究中，在大鼠皮膚切除傷口上使用姜黃素能顯著抑制H2O2-誘導的角質細胞和成纖維細胞損傷[8]。同樣，體外研究顯示，姜黃素可保護角質細胞和成纖維細胞免受過氧化氫損害[9]。

2.3姜黃素促進成纖維細胞增殖成纖維細胞滲透到傷口部位對肉芽組織的形成、重構及膠原蛋白產(chǎn)生和沉積至關重要[10]。研究表明，在預期時間內皮膚傷口未愈合是由于傷口部位成纖維細胞增殖和遷移過程受損。因此，在傷口環(huán)境中存在的成纖維細胞可以說是確?？焖?、美觀的傷口愈合中最重要的介質。在肉芽組織形成過程中，成纖維細胞自然分化成肌成纖維細胞。研究表明，用姜黃素治療時，成纖維細胞會浸潤到傷口部位。Mohanty等[5]研究顯示，在大鼠模型中，傷口切除后4 d內采用姜黃素治療，肌成纖維細胞會在傷口部位聚集。傷口中均會出現(xiàn)肌成纖維細胞，包括糖尿病傷口。與之相反，在體外傷口愈合模型 (細胞劃痕實驗)中，姜黃素對成纖維細胞遷移到損傷部分(劃痕線)的運動并沒有作用。這種矛盾的結果是由于在體外研究中難以充分模仿復雜的傷口愈合過程。成纖維細胞的遷移取決于各種因素，在體外實驗中并不能完全模仿體內環(huán)境狀態(tài)，包括細胞與環(huán)境之間的相互作用以及自我平衡的機制[11]。

2.4姜黃素促進肉芽組織形成皮膚損傷大約4 d后肉芽組織開始生長，肉芽組織通過促進再上皮化來修復皮膚損傷。研究表明[12]，與對照治療組相比，使用姜黃素治療，傷口愈合更好。與對照組相比，姜黃素處理大鼠皮膚傷口后，羥脯氨酸水平增加，促進了肉芽組織形成[7]。類似地，Mohanty等[5]證明油酸聚合物加載的姜黃素治療傷口10 d后，傷口部位長出更規(guī)則有序的肉芽組織，很少有不良的肉芽組織形成。當外敷姜黃素治療糖尿病大鼠穿刺皮膚傷口時，能促進規(guī)則的肉芽組織形成和肌成纖維細胞的聚集[12]。

2.5姜黃素促進膠原蛋白沉積細胞外基質的重組和重塑是皮膚傷口完全愈合的一個先決條件。膠原蛋白是皮膚細胞外基質的主要蛋白，傷口修復的最終結果是形成瘢痕組織，其主要是由膠原纖維組成。因此，在傷口部位充足的膠原蛋白形成和沉積最適宜促進傷口修復。Dai等[13]研究表明，在大鼠模型中，與對照組相比，姜黃素處理組膠原蛋白水平更高，更緊湊，更有序，更厚。Panchatcharam等[14]發(fā)現(xiàn)，大鼠傷口外用姜黃素治療不僅能增加膠原蛋白水平，而且膠原纖維的成熟也較早。這是由于姜黃素提高了傷口組織的抗拉強度。在這項研究中同樣發(fā)現(xiàn)膠原蛋白中醛水平增加，確認了這些新形成的膠原纖維高度交聯(lián)的性質。研究發(fā)現(xiàn)，與口服姜黃素相比，局部使用姜黃素導致糖尿病小鼠、大鼠和豚鼠傷口部位產(chǎn)生更高水平的緊湊有序的膠原纖維。姜黃素治療暴露于輻射中的小鼠切除傷口的研究表明，在治療8 d后膠原蛋白合成量達到最大[15]。

2.6姜黃素對再上皮化和重構的作用表皮是皮膚的最外層，是生物及其環(huán)境之間的一個重要屏障，保護宿主免受物理、化學和微生物的損傷。上皮形成是角質細胞從皮膚底層遷移和分裂的一個過程。皮膚傷口愈合的最后階段(伴隨著重構)再上皮化必須是一個穩(wěn)健的過程來充分恢復表皮屏障功能[16]。姜黃素外用治療損傷大鼠模型，已被證明可以誘導完整的上皮形成。Panchatcharam等[14]研究證明,姜黃素治療皮膚傷口時能明顯縮短上皮形成的時間，從23 d減到11 d。姜黃素治療能顯著促進傷口的再上皮化，再上皮化達到最優(yōu)的時間是姜黃素連續(xù)治療12 d。同樣，在糖尿病大鼠模型中，Sidhu等[12]研究表明，與治療7 d比較，在姜黃素治療糖尿病傷口11 d后，再上皮化速率明顯加快。他們還發(fā)現(xiàn)姜黃素治療組上皮細胞遷移增強，皮膚傷口缺口和寬度明顯減少。姜黃素治療第11日，皮膚傷口重構進展更快。

3姜黃素外用的挑戰(zhàn)和改進

由于其疏水性，姜黃素口服后吸收較差，只能在血清中檢測到。由于其低水溶性和廣泛的初步新陳代謝特性，姜黃素更適合外用。研究表明，與口服相比，外用姜黃素能進入傷口部位，對皮膚傷口愈合有更顯著的治療效果[12]。鑒于此，許多研究已經(jīng)開發(fā)出新的姜黃素配方，在傷口部位達到更好的外用效果，包括海藻酸殼聚糖海綿、高分子繃帶、海藻酸泡沫材料、膠原蛋白膜、乳膏等[5,7,13]。目前姜黃素已被成功制成納米粒子，從而大大提高了治療效果。應用姜黃素納米粒子治療的好處是有更大的總表面面積和更小的尺寸來促進細胞吸收姜黃素。此外，姜黃素納米制劑提高了姜黃素的生物利用度和擁有更長的半衰期。姜黃素納米制劑也增強其在水中的分散性，使姜黃素能被制成水劑，提高姜黃素的治療效果[17-18]。

5結語

姜黃素對皮膚傷口愈合進程具有強大的調節(jié)作用。相關研究已經(jīng)證明姜黃素通過作用于傷口愈合過程中的炎癥反應、增生和重構階段，能顯著縮短皮膚傷口愈合的時間，但是姜黃素的應用受到生物利用度低，代謝速度快，溶解性差和對光敏感的限制，為了使這些影響最小化，使姜黃素治療效果最大化，應該開發(fā)新的制劑如納米顆粒制劑。目前對姜黃素吸收代謝、作用機制方面的研究不是十分全面，藥物效果缺乏臨床試驗，在治療皮膚疾病的臨床應用處于探索階段，但是已展示了良好的應用前景，有必要進行進一步深入、廣泛的研究。

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摘要：姜黃素是從姜黃中分離出來的一種相對分子質量較低的多酚類化合物，是姜黃屬中藥中的有效成分，藥理作用廣泛，具有顯著抗炎、抗氧化、抗癌、抗突變、抗凝、抗感染和清除自由基的功效。其一直作為草藥用于治療多種疾病，如風濕病、糖尿病病足、咳嗽和鼻竇炎。姜黃素還被證明有顯著地促進傷口愈合的特性。它可以作用于傷口愈合過程的不同階段，從而加速愈合。

關鍵詞：姜黃素；傷口愈合；皮膚；自由基；抗氧化

Research Progress of Roles of Curcumin in Skin Wound HealingZHOUShu,JINHai-rong,HUJin-hong.(DepartmentofPharmacy,theSecondMilitaryMedicalUniversityChanghaiHospital,Shanghai200433,China)

Abstract:Curcumin is a low molecule polyphenols extracted from turmeric,which is an effective ingredient of traditional Chinese medicine turmeric，with extensive pharmacological effects，including anti-inflammatory,antioxidant,anti-cancer,anti-mutagenic,anticoagulant,anti-infective effects and eliminating free radicals.Curcumin has been commonly used as traditional medicine in the treatment of rheumatism,diabetic ulcers,cough and sinusitis for centuries.Curcumin has also been proved to have significant wound healing properties.It acts on various stages of the natural wound healing process to accelerate the healing.

Key words:Curcumin; Wound healing; Skin; Free radical; Antioxidant

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-10編輯:伊姍

基金項目：國家自然科學基金(81173130)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.037

中圖分類號：R751.05

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2983-03