梁大勝(綜述),石齊芳(審校)

(欽州市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 欽州535000)

臨床藥學(xué)

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌藥物治療策略

梁大勝△※(綜述),石齊芳(審校)

(欽州市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 欽州535000)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii,AB)是需氧不發(fā)酵糖類革蘭陰性桿菌，廣泛存在醫(yī)院環(huán)境中，是醫(yī)院感染的常見菌，感染部位以下呼吸道居多，尤其在ICU內(nèi)接受呼吸機(jī)治療患者更為易感，隨著廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等的應(yīng)用以及介入性醫(yī)療操作的廣泛開展，多重耐藥、泛耐藥菌株日趨增多，甚至出現(xiàn)全耐藥。因泛耐藥AB耐藥機(jī)制復(fù)雜，對(duì)常用抗菌藥物耐藥，臨床上可選擇的抗菌藥物少，治療非常棘手，文獻(xiàn)報(bào)道和臨床使用較廣的藥物是多黏菌素類、替加環(huán)素、含舒巴坦制劑以及相應(yīng)藥物的聯(lián)合治療?，F(xiàn)就泛耐藥AB感染治療的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1相關(guān)定義及耐藥現(xiàn)狀

多重耐藥AB是指對(duì)常用5類抗菌藥物(抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳霉烯類、含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾酮類、氨基糖苷類)中至少3類抗菌藥物耐藥的菌株。泛耐藥AB是指僅對(duì)1~2種潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物(主要指替加環(huán)素或多黏菌素)敏感的菌株。全耐藥AB是指對(duì)目前所能獲得的潛在有抗不動(dòng)桿菌活性的抗菌藥物(包括多黏菌素，替加環(huán)素)均耐藥的菌株[1]。目前仍然有很多文獻(xiàn)表示泛耐藥使用pan drug-resistant，表達(dá)欠準(zhǔn)確，根據(jù)術(shù)語(yǔ)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化建議[2]，使用extensively drug-resistant較為合適。

2011年，全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)收集我國(guó)不同地區(qū)15家醫(yī)院臨床分離的不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌[3]，其中AB是不動(dòng)桿菌屬中最常見的菌種，除對(duì)米諾環(huán)素和頭孢哌酮/舒巴坦外的大部分抗菌藥物的耐藥率在60%以上，其中ICU分離的耐藥菌株耐藥率最高，多重耐藥菌株51.7%，極耐藥菌株27.4%。2011年國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(原衛(wèi)生部)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)[4]顯示AB除多黏菌素(敏感率98.4%)、米諾環(huán)素(敏感率55.7%)和阿米卡星(敏感率52.8%)外，對(duì)其他被測(cè)藥物敏感率均低于50%。亞胺培南敏感鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多數(shù)被測(cè)藥物敏感率在50%～80%。但亞胺培南不敏感AB表現(xiàn)出多重耐藥特性，除對(duì)多黏菌素B敏感率保持98.1%外，對(duì)米諾環(huán)素敏感率為43.2%，對(duì)阿米卡星敏感率為35.9%，其他被測(cè)藥物敏感率基本低于20%。

2藥物治療

泛耐藥AB對(duì)所有常用的抗菌藥物耐藥，治療起來(lái)非常困難，多黏菌素和替加環(huán)素似乎是唯一有效選擇，但也有報(bào)道舒巴坦制劑等一些藥物及聯(lián)合用藥方案有一定療效，還有一些藥物如利福平、碳青霉烯類、米諾環(huán)素、糖肽類、喹諾酮及氨基糖苷等治療泛耐藥AB時(shí)多需要在下述3種基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，也取得一定臨床效果。

2.1多黏菌素類多黏菌素類包括A～E 5種化合物，臨床可用的有多黏菌素E(又名黏菌素，colistin)和多黏菌素B，同屬于多肽類抗生素，多黏菌素 E抗菌活力與3個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)(脂肪酸、帶有正電荷氨基酸以及肽環(huán))有關(guān)，當(dāng)與細(xì)菌細(xì)胞膜接觸時(shí)，多黏菌素 E聚陽(yáng)離子肽環(huán)競(jìng)爭(zhēng)性取代具有穩(wěn)定脂多糖作用的鈣、鎂離子，導(dǎo)致細(xì)胞膜的局部穩(wěn)定性降低，膜結(jié)構(gòu)扭曲變形，通透性增加，胞內(nèi)成分外溢，最終導(dǎo)致細(xì)胞的崩解死亡。多黏菌素 E還能與革蘭陰性菌外膜脂多糖組分脂質(zhì)A相互作用而中和其內(nèi)毒素活性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阻礙多種內(nèi)毒素的生物效應(yīng)。多黏菌素 E 誘導(dǎo)細(xì)菌死亡的精確機(jī)制尚不清楚，可能會(huì)涉及到多種細(xì)菌細(xì)胞靶點(diǎn)[5]。20世紀(jì)50年代多黏菌素最初應(yīng)用到臨床， 80年代由于其有較高的腎毒性逐漸放棄。近年來(lái)，由于泛耐藥菌株檢出率逐年增高給臨床抗感染構(gòu)成嚴(yán)重挑戰(zhàn)，多黏菌素再次應(yīng)用于臨床[6]。Kallel 等[7]的一項(xiàng)臨床對(duì)照研究認(rèn)為對(duì)多黏菌素E敏感的泛耐藥AB菌株，可作為一種安全、有效的治療方案。Aydemir等[8]觀察了多黏菌素及其聯(lián)合利福平對(duì)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated Pneumonia,VAP)的作用效果，結(jié)果表明黏菌素聯(lián)合利福平作用比黏菌素單獨(dú)使用表現(xiàn)出更短的細(xì)菌清除時(shí)間和較低的VAP相關(guān)病死率。 Durante-Mangoni 等[9]一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，比較了多黏菌素E和多黏菌素聯(lián)合利福平在泛耐藥嚴(yán)重感染危重病患者的治療效果，納入210例泛耐藥AB感染危及生命患者，90例死亡(病死率43%)，兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，多黏菌素聯(lián)合利福平細(xì)菌清除率高于單純多黏菌素組(P<0.05)，兩組感染相關(guān)死亡和住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為多黏菌素聯(lián)合利福平有利于提高細(xì)菌清除率，但不能降低病死率，不推薦使用多黏菌素常規(guī)聯(lián)合利福平。盡管上述兩項(xiàng)研究對(duì)多黏菌素聯(lián)合利福平是否降低病死率結(jié)果有不同，但是可以有利于細(xì)菌清除率是一致的。由于新開發(fā)治療泛耐藥AB的藥物暫時(shí)有一定困難，預(yù)計(jì)多黏菌素臨床應(yīng)用會(huì)繼續(xù)增加，其治療泛耐藥AB療效是肯定的，目前對(duì)其藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、單獨(dú)及聯(lián)合用藥療效需進(jìn)一步研究。

2.2替加環(huán)素替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，其全新的甘氨酰胺增加了抗菌活性和抗菌譜，避免了常見的對(duì)四環(huán)素類耐藥機(jī)制，通過(guò)與核糖體30S亞單位結(jié)合，阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。替加環(huán)素不受內(nèi)酰胺酶，靶位修飾，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素外排泵或酶靶位改變等耐藥機(jī)制的影響，具有廣譜抗菌活性[10]。

Moon 等[11]研究顯示通過(guò)對(duì)108例患者進(jìn)行回顧性研究中，其中83例為多重耐藥AB菌感染，認(rèn)為替加環(huán)素可以作為鮑曼不動(dòng)桿菌尤其是泛耐藥的一種治療選擇。Kwon 等[12]一項(xiàng)回顧性研究比較了多黏菌素E和替加環(huán)素治療泛耐藥AB的效果，多黏菌素(39例)和替加環(huán)素(16例)治療成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(48.7%比43.8%)，細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(46.2%比12.5%，P<0.05)。目前泛耐藥AB一般首選多黏菌素，Kwon等[12]研究肯定了替加環(huán)素療效，對(duì)于腎功能不能耐受多黏菌素的患者，可以替換多黏菌素。目前關(guān)于替加環(huán)素治療泛耐藥有不少個(gè)案報(bào)道，如Tek?e 等[13]報(bào)道了替加環(huán)素成功治療泛耐藥AB引起的縱隔炎。邵碧波和馮輝斌[14]報(bào)道了替加環(huán)素(50 mg，每12 小時(shí)1次，首劑 100 mg)替換用舒普深及米諾環(huán)素治療泛耐藥AB肺炎，取得良好效果?？梢娞婕迎h(huán)素作為泛耐藥AB感染補(bǔ)救治療措施是有效的。目前替加環(huán)素在我國(guó)只有復(fù)雜性腹腔感染一種適應(yīng)證獲得了批準(zhǔn)。也就是說(shuō)雖然臨床在用替加環(huán)素來(lái)治療耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，屬超說(shuō)明書應(yīng)用。替加環(huán)素給多藥耐藥菌感染提供一種新的選擇，但是其使用劑量仍需進(jìn)一步研究，同時(shí)需避免濫用[15]。

2.3舒巴坦國(guó)內(nèi)尚無(wú)單獨(dú)的舒巴坦制劑，頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦正成為臨床治療泛耐藥AB感染首選藥物，這有賴于舒巴坦對(duì)β內(nèi)酰胺酶的抑制作用。但單用氨芐西林舒巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性較低，目前建議聯(lián)合其他抗菌藥物使用，且使用頭孢哌酮舒巴坦可明顯誘導(dǎo)多重耐藥AB的產(chǎn)生。頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素是目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較多的治療方案。石巖等[16]單中心前瞻研究認(rèn)為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素為主的方案治療泛耐藥AB，臨床有效率為62.3%，細(xì)菌清除率為46.8%，認(rèn)為方案有一定療效，但細(xì)菌清除率較低。王立萬(wàn)等[17]報(bào)道20例泛耐藥AB患者應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素，臨床總有效率為65%，細(xì)菌清除率為40%，張朝暉等[18]報(bào)道了國(guó)產(chǎn)頭孢哌酮/舒巴坦3.0 g，每6小時(shí)1次治療36例泛耐藥AB肺炎患者，臨床有效率為55.5%，分析舒巴坦制劑有效的原因在于細(xì)菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶活性多能被舒巴坦不可逆結(jié)合而使其失活，從而強(qiáng)效抑制β內(nèi)酰胺酶，此外舒巴坦還直接作用于細(xì)菌PBP2(作用靶位不同)，對(duì)不動(dòng)桿菌有獨(dú)特的殺菌能力，隨著舒巴坦水平的增加，被抑制的不動(dòng)桿菌累計(jì)概率也逐漸升高。

2.4聯(lián)合用藥不同種類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可表現(xiàn)為協(xié)同、相加、無(wú)關(guān)和拮抗4種效果。聯(lián)合用藥可以擴(kuò)大抗菌譜，提高療效，降低毒性和延緩或避免抗藥性的目的。對(duì)于泛耐藥AB的治療策略，國(guó)外多主張聯(lián)合治療，已報(bào)道的聯(lián)合用藥方案很多，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素是應(yīng)用較多的方案，其他方案也有報(bào)道，臨床效果也評(píng)價(jià)不一，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)公認(rèn)的確切聯(lián)合治療策略，李雪芹等[19]回顧性分析顯示多黏菌素E單用的臨床有效率為80.0%，而與美羅培南聯(lián)用可達(dá) 92.1%。頭孢哌酮/舒巴坦單用臨床有效率為57.1%，與米諾環(huán)素及其他抗菌藥物合用多數(shù)可達(dá)60%以上，美羅培南與其他抗菌藥物聯(lián)用的臨床有效率達(dá)50%左右。Khawcharoenporn等[20]一項(xiàng)回顧性研究納入236例泛耐藥AB肺炎患者，沒(méi)有接受積極治療的52例(22%)28 d生存率為0%。其中有166例(70%)接受積極以多黏菌素為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥治療，1組(93例)多黏菌素聯(lián)合大劑量舒巴坦；2組(43例)多黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素；3組(30例)多黏菌素聯(lián)合大劑量碳青霉烯類延長(zhǎng)輸注。結(jié)果顯示，3組28 d生存率(65%、53%、60%)和平均住院時(shí)間(39 d、39 d、38 d)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建議以多黏菌素為基礎(chǔ)的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療泛耐藥AB肺炎。其他可采用聯(lián)合[1]方案多以以下3種為基礎(chǔ)：①舒巴坦或含舒巴坦制劑；②黏菌素；③替加環(huán)素?？上嗷ヂ?lián)合或者聯(lián)合氟喹諾酮類，利福平，碳青霉烯、氨基糖苷類、糖肽類等。也可結(jié)合抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)/藥動(dòng)學(xué)參考參數(shù)要求，嘗試通過(guò)增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案。文獻(xiàn)顯示聯(lián)合用藥治療泛耐藥AB取得一定臨床效果，但缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此上述聯(lián)合方案還需進(jìn)一步臨床實(shí)踐觀察療效。

3結(jié)語(yǔ)

雖然多黏菌素、替加環(huán)素、舒巴坦制劑及聯(lián)合用藥方案治療泛耐藥AB有一定療效，但泛耐藥AB出現(xiàn)給臨床帶來(lái)極大困難，對(duì)于泛耐藥AB的院內(nèi)感染目前尚無(wú)最佳治療選擇，在寄希望于新的抗生素研發(fā)的同時(shí)，應(yīng)該做到以預(yù)防為主，加強(qiáng)對(duì)AB耐藥性監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物，同時(shí)落實(shí)預(yù)防和控制醫(yī)院感染的各項(xiàng)措施，防止泛耐藥AB的流行和暴發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(2):76-85.

[2]Magiorakos AP，Srinivasan A，Carey RB，etal.Multidrug-resistant,extensively drug-resistant and pandurg-resisitant bacteria:an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[J].Clin Microbiol Infect,2012,18(3):268-281.

[3]張輝，張小江，徐英春，等.2011年中國(guó)CHINET不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2013，13(5)：342-348.

[4]李耘，呂媛，鄭波，等.衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2011年度非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2012,28(12):883-887.

[5]Lim LM,Ly N,Anderson D,etal.Resurgence of colistin:a reviewof resistance, toxicity, pharmacodynamics, and dosing[J].Pharmacotherapy,2010,30(12):1279-1291.

[6]陳德昌,王慧.多黏菌素：我們?cè)撝佬┦裁碵J].臨床外科雜志,2013,21(3):162-164.

[7]Kallel H,Hergafi L,Bahloul M,etal．Safety and efficacy of colistin compared with imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia:a matched case-control study[J]．Intensive Care Med,2007,33(7):1162-1167．

[8]Aydemir H,Akduman D,Piskin N,etal.Colistin vs.the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia[J].Epidemiol Infect,2013,141(6):1214-1222.

[9]Durante-Mangoni E,Signoriello G,Andini R,etal.Colistin and rifampicin compared with colistin alone for the treatment of serious infections due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii:a multicenter,randomized clinical trial[J].Clin Infect Dis， 2013,57(3):349-358.

[10]沈平華，蔣曉飛.抗替加環(huán)素鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥：抗生素分冊(cè),2014,35(3):97-102.

[11]Moon SY， Peck KR,Chang HH,etal.Clinical experience of tigecycline treatment in infections caused by extensively drug-resistant Acinetobacter spp[J].Microb Drug Resist,2012,18(6):562-566.

[12]Kwon SH,Ahn HL,Han OY,etal.Efficacy and safety profile comparison of colistin and tigecycline on the extensively drug resistant Acinetobacter baumannii[J].Biol Pharm Bull， 2014,37(3):340-346.

[13]Tek?e AY,Erbay A, abadak H,etal.Pan-resistant Acinetobacter baumannii mediastinitis treated successfully with tigecycline:a case report[J].Surg Infect (Larchmt)，2011,12(2):141-143.

[14]邵碧波,馮輝斌.替加環(huán)素成功治療肺部泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者1例[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25(10)：636.

[15]劉友寧.替加環(huán)素帶來(lái)的希望和困惑[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013,36(1):2-3.

[16]石巖,徐英春,劉曄,等.頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,92(40):2847-2850.

[17]王立萬(wàn),皺琳,李洪霞,等.泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的臨床療效分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2014,36(2):185-188.

[18]張朝暉,鐘建華,張蓉,等.頭孢哌酮-舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院獲得性肺炎36例[J].中國(guó)感染與化療雜志,2012,12(6):416-418.

[19]李雪芹,李運(yùn)景,盧榮枝,等.國(guó)內(nèi)抗菌藥物治療泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染臨床療效文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥房,2012,23(38):3606-3608.

[20]Khawcharoenporn T,Pruetpongpun N,Tiamsak P,etal.Colistin-based treatment for extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia[J].Int J Antimicrob Agents，2014,43(4):378-382.

摘要：鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛存在醫(yī)院環(huán)境中，是醫(yī)院感染的重要條件致病菌，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率逐年升高， 臨床上已出現(xiàn)了多重耐藥、泛耐藥菌株，甚至全耐藥菌株。泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌株是指僅對(duì)1～2種對(duì)其感染治療有效的抗菌藥物(主要是替加環(huán)素和/或多黏菌素)敏感的菌株，其分離率逐年上升，臨床上選擇抗菌藥物和治療方案非常棘手。該文就泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞:泛耐藥；鮑曼氏不動(dòng)桿菌；藥物治療策略

Medication Strategy of Extensive Drug-resistant Acinetobacter BaumanniiLIANGDa-sheng，SHIQi-fang．(DepartmentofIntensiveCareUnit,QinzhouCitySecondPeople′sHospital,Qinzhou535000，China)

Abstract：Acinetobacter baumannii is an important opportunistic pathogen and common cause of hospital-acquired infections,which is found widely existing in the environment.The resistance rate of Acinetobacter bawnannii is increasing gradually:multidrug-resistance strains，extensive drug-resistant strains,and even pan drug-resistant strains have been reported.Extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii is sensitive only to 1-2 antibiotic drugs(mainly tigecycline and/or polymyxins),and the separation rate has been increasing year by year,which has become a clinical problem of anti-infective therapy.Here is to make a review of the current treatment options for extensive drug-resistant Acinetobacter baumannii infections.

Key words：Extensively drug-resistant; Acinetobacter baumannii; Medication strategy

收稿日期:2014-10-20修回日期:2015-01-26編輯:薛惠文

基金項(xiàng)目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(Z2010100)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.036

文章編號(hào)：中國(guó)分類號(hào)：R453.2文獻(xiàn)表示碼：A1006-2084(2015)16-2981-03