曾德福(綜述),梁大勝(審校)

(欽州市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣西 欽州 535000)

危重病相關性皮質(zhì)醇不足的研究進展

曾德福※(綜述),梁大勝(審校)

(欽州市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣西 欽州 535000)

危重病相關性皮質(zhì)醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)又稱危重癥相關性皮質(zhì)醇不足、危重癥相關性皮質(zhì)醇缺乏綜合征、危重癥相關的皮質(zhì)醇功能不全、危重疾病相關的皮質(zhì)類固醇激素不足等，是指危重病患者由于下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)軸障礙和外周糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)抵抗所導致血漿皮質(zhì)醇激素水平不能滿足機體適應疾病嚴重程度的需要，可能導致患者出現(xiàn)循環(huán)衰竭，炎癥反應失控及代謝障礙[1]。CIRCI在危重病患者中很常見，特別是膿毒癥患者，其他如重癥急性膽源性胰腺炎[2]、燒傷[3]、嚴重創(chuàng)傷[4]等大創(chuàng)傷高應激的危重病也會出現(xiàn)CIRCI，另外肝硬化[5]、小兒[6]、惡性腫瘤[7]等生理代償功能差的患者合并CIRCI也受到廣泛重視。CIRCI與許多疾病的預后密切相關，是近年危重病醫(yī)學研究的熱點，有重要臨床意義?，F(xiàn)就CIRCI的診斷，常見危重病與CIRCI關系等問題進行綜述。

1CIRCI的概念

應激反應是機體對各種來源的刺激(包括缺氧、低血壓、出血、感染、疼痛、創(chuàng)傷等)的一種適應性反應，其激活HPA軸，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇，使機體能適應和抵御疾病、維持內(nèi)環(huán)境和各系統(tǒng)器官功能。但危重病患者腎上腺已經(jīng)處于“高負荷運轉(zhuǎn)狀態(tài)”，皮質(zhì)醇的增加相對于其應激所需水平仍不足，出現(xiàn)相對腎上腺功能不全。相對腎上腺皮質(zhì)功能不全(relative adrenal insufficiency,RAI)是指沒有原發(fā)和繼發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全，在應激原作用下GC水平正?；蛏?，但仍相對不足的一種狀態(tài)[8]。Marik[1]和Marik等[9]提出，CIRCI 更為準確的定義危重病患者腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)，目前RAI和CIRCI兩個詞均有應用，HPA軸上任何一段出現(xiàn)障礙和外周GC抵抗均會導致CIRCI。

2CIRCI的診斷

若出現(xiàn)以下情況應高度懷疑CIRCI[10-11]：①循環(huán)不穩(wěn)定，低血壓及對擴充容量和血管活性藥物無反應的休克；②患者的臨床表現(xiàn)比病情的程度嚴重；③不能解釋的發(fā)熱，排除感染因素；④不能解釋的神志改變；⑤難以糾正的內(nèi)環(huán)境紊亂。促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)刺激試驗是臨床判斷RAI的最基本方法，指標有包括血漿基礎皮質(zhì)醇水平和注射ACTH后不同時期皮質(zhì)醇水平升高的最大增值(Δmax)。

2.1大劑量ACTH刺激試驗傳統(tǒng)的激發(fā)試驗，是目前臨床上應用較為廣泛的測定腎上腺皮質(zhì)功能的指標。測定基礎的皮質(zhì)醇水平后，肌內(nèi)注射1-24-ACTH 250 μg，測定30、60、90 min 時的皮質(zhì)醇水平及增加的皮質(zhì)醇水平Δmax(增加的最大值)，基礎血清皮質(zhì)醇≤10 μg/dL(276 nmol/L)，增加的皮質(zhì)醇水平(Δmax) ≤9 μg/dL(248.4 nmol/L)即提示腎上腺皮質(zhì)功能不全[9]。

2.2低劑量ACTH刺激試驗Marik和Zaloga[12]認為,大劑量的ACTH刺激試驗只能反映腎上腺的儲備功能，并不能反映腎上腺功能，且250 μg ACTH屬超生理劑量(相當于最大應激時分泌的ACTH值的100倍)，這樣就有可能出現(xiàn)假陰性，導致漏診，同時大劑量ACTH可能導致腎上腺萎縮或功能損害等不良反應，因而推薦以小劑量(1 μg)ACTH刺激試驗為診斷標準。方法為肌內(nèi)注射1-24-ACTH 1～2 μg，測定0、30、60、90 min時的皮質(zhì)醇水平，增加的皮質(zhì)醇水平(Δmax)，診斷標準同大劑量ACTH刺激試驗。然而也有學者認為，1 μg 的ACTH劑量過小，對腎上腺皮質(zhì)刺激時間過短，可能引起假陽性[13]。

2.3其他診斷CIRCI的標準分單指標和多指標，ACTH刺激試驗是多指標，其他的單指標診斷方法有單獨皮質(zhì)醇水平(包括非應激狀態(tài)下基礎皮質(zhì)醇水平和應激狀態(tài)下任意皮質(zhì)醇水平)、ACTH水平、生長激素釋放激素試驗及胰島素刺激試驗等[14]。

3研究CIRCI的臨床意義

3.1感染性休克合并CIRCI感染性休克是臨床危重病中常見的并發(fā)癥，其對機體造成強烈刺激，引起基礎皮質(zhì)醇水平升高，但此時機體對皮質(zhì)醇需求量增大，其腎上腺素皮質(zhì)功能實際是相對不全狀態(tài)，GC在感染性休克中的治療作用一直受到關注。在早期，膿毒癥休克多采用短期大劑量GC，結(jié)果反而增加病死率，20世紀90年代后各國指南不推薦大劑量GC治療感染性休克，后有大量研究顯示小劑量GC治療能降低病死率，其中影響較大的是2002年在《JAMA》上發(fā)表[15]的一項多中心隨機對照研究，該研究顯示小劑量氫化可的松和氟氫可的松使用7 d，可以顯著降低感染性休克合并腎上腺素皮質(zhì)功能不全患者的病死率[安慰劑組64%(73/115)比皮質(zhì)醇組53%(60/114)，P=0.02]。這項研究也影響到2004版本的拯救膿毒癥運動(Surviving Sepsis Campaign,SSC)制訂的《嚴重感染和感染性休克指南》[16](以下簡稱《指南》)，隨后2008年發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學期刊《N Engl J Med》的一項研究[17]顯示氫化可的松并沒有改善感染性休克患者28 d病死率[氫化可的松組34%(86/251)比安慰劑組31%(78/248)，P=0.51]，而且會增加二重感染。這也導致SSC制訂的2008版本的《指南》[18]建議：當充分補液和升壓藥應用后血壓仍不能維持的感染性休克，考慮使用氫化可的松，無休克時不應使用GC。2012年SSC制訂的《指南》[19]對GC的使用進行了更新：①對感染性休克成人患者，若充分液體復蘇和縮血管治療可恢復血流動力學穩(wěn)定，不用GC；若不能恢復穩(wěn)定，則建議給予氫化可的松200 mg/d靜脈持續(xù)輸注，與2008年版本的《指南》比較強調(diào)了激素使用的適應證和激素劑量；②不建議使用ACTH刺激試驗來決定成人感染性休克患者是否使用氫化可的松，與2008年基本相同；③建議當患者循環(huán)不需要血管活性藥物時，逐漸減少GC劑量，與2008年版本的《指南》比較強調(diào)逐漸減少劑量至停藥，而不是突然停藥；④建議GC不使用于膿毒癥而無休克的患者，與2008年版本的《指南》比較基本相同；⑤當使用小劑量氫化可的松時,建議使用連續(xù)泵入,而不是重復注射，與2008年版本的《指南》比較著重了激素用法。盡管激素在感染性休克有許多爭議，但是當患者對充分液體復蘇和升壓藥治療無效時，可以考慮使用小劑量GC?？傊腥拘孕菘伺cCIRCI仍然是危重病醫(yī)學關注的重點。

3.2急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)合并CIRCI臨床上ARDS多數(shù)是由于嚴重感染、休克、創(chuàng)傷等嚴重應激因素導致，其病理基礎是多種炎癥細胞介導的肺臟局部炎癥反應和炎癥反應失控所致的肺毛細血管膜損傷。激素有強大抗炎作用，理論上對ARDS的治療有重要意義，但目前仍有爭議，激素的應用時機、劑量、療程及導致的并發(fā)癥一直是備受關注的問題[20]。國內(nèi)學者研究認為，腎上腺素皮質(zhì)功能狀態(tài)與ARDS預后相關，在合并CIRCI的早期ARDS患者，應激劑量GC治療可以改善預后[21]。

3.3小兒危重病兒童CIRCI研究最多的仍然是感染性休克，其次是早產(chǎn)兒或低出生體質(zhì)量兒。膿毒癥患兒除了RAI和GC抵抗外，可能存在體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌不足，CIRCI發(fā)病率較高，但激素在小兒感染性休克應用的高質(zhì)量前瞻性研究有一定困難，目前尚需更多的數(shù)據(jù)支持。2012年SSC指南[19]建議對液體復蘇無反應或兒茶酚胺抵抗性休克的患兒，懷疑或證實腎上腺功能絕對不全應及時使用氫化可的松治療。早產(chǎn)兒由于腎上腺發(fā)育不成熟，胎齡越小，體質(zhì)量越低，HPA軸的功能越不成熟，在急癥及應激狀態(tài)下，更易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全[22]。小兒危重病合并CIRCI的診斷和治療仍然有許多難點，需要進一步深入的研究。

3.4創(chuàng)傷性顱腦損傷合并CIRCI創(chuàng)傷性顱腦損傷是臨床常見的外傷，發(fā)病率僅次于四肢外傷，其病死率和致殘率比較高，創(chuàng)傷性顱腦損傷作為一種嚴重的創(chuàng)傷應激源，其對機體HPA軸的影響包括直接損害和間接損害。創(chuàng)傷性顱腦損傷合并CIRCI已經(jīng)受到廣泛重視。早期研究認為，大劑量GC可以減輕腦組織水腫和神經(jīng)保護作用，Roberts等[23]研究納入10 008例格拉斯哥昏迷評分≤14分的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者，在創(chuàng)傷后8 h，隨機分為48 h內(nèi)輸注GC(使用甲潑尼龍)或安慰劑，結(jié)果GC組沒有降低2周內(nèi)病死率。這項研究結(jié)果也使美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會制訂的指南不推薦常規(guī)使用GC。動物實驗證明，大劑量甲潑尼龍能增加下丘腦和垂體細胞凋亡，加劇CIRCI紊亂，增加創(chuàng)傷性顱腦損傷病死率[24]。急性脊髓損傷很少伴有下丘腦和垂體損傷，這與急性脊髓損傷早期使用大劑量激素的方案不同。目前認為小劑量GC有助于改善創(chuàng)傷性顱腦損傷的預后。2011年在《JAMA》的一些多中心雙盲隨機對照研究[25]顯示，創(chuàng)傷性顱腦損傷合并CIRCI患者應激劑量氫化可的松能降低28 d HAP發(fā)生率[試驗組35.7%(20/56)比對照組54.4%(31/57)，P=0.01]。Zhao等[26]的一項Meta分析顯示，大劑量短期比小劑量長期使用激素增加創(chuàng)傷性顱腦損傷死亡風險，應激劑量激素能降低創(chuàng)傷性顱腦損傷合并CIRCI肺炎發(fā)生率，應激劑量GC是否能提高患者應激功能和改善預后，仍需要大規(guī)模的多中心隨機對照研究。

3.5其他肝臟疾病合并CIRCI也受到學者的關注，肝硬化患者若合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，會出現(xiàn)更大的循環(huán)和腎功能障礙，嚴重感染發(fā)生率和病死率均會增加[27]。Jang等[28]認為腎上腺皮質(zhì)功能不全在嚴重肝硬化中很常見，與肝硬化的嚴重程度呈負相關，合并RAI病死率明顯增加。Marik[29]發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者CIRCI發(fā)生率較高，出現(xiàn)腎上腺素皮質(zhì)功能不全病死率明顯增高，并提出“肝臟-腎上腺綜合征”?？傊?，嚴重感染、休克、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)等較大的應激，有可能會出現(xiàn)CIRCI。另外，若機體抗應激能力差(如肝硬化，小兒，老年，人類免疫缺陷病毒感染等)，即使相對較小的應激因素也會出現(xiàn)。

4結(jié)語

隨著臨床經(jīng)驗的積累和研究深入，學者已普遍認識CIRCI 并非少見病，任何大的應激或機體抗應激能力減弱均可能導致CIRCI，而CIRCI會進一步加重病情，增加病死率，影響危重病患者的預后，在臨床上應引起重視，尤其在重癥監(jiān)護室。CIRCI機制復雜，目前研究主要集中在膿毒癥休克和ARDS，一方面其合并CIRCI的診斷和治療仍有許多爭議，另一方面其他危重病合并CIRCI研究偏少，這些均需要更加深入的研究。

參考文獻

[1]Marik PE.Critical illness-related corticosteroid insufficiency[J].Chest,2009,135(1):181-193.

[2]Peng YS,Wu CS,Chen YC,etal.Critical illness-related corticosteroid insufficiency in patients with severe acute biliary pancreatitis:a prospective cohort study[J].Crit Care,2009,13(4):R123.

[3]Graves KK,Faraklas I,Cochran A.Identification of risk factors associated with critical illness related corticosteroid insufficiency in burn patients[J].J Burn Care Res,2012,33(3):330-335.

[4]Walker ML,Owen PS,Sampson C.Incidence and outcomes of critical illness-related corticosteroid insufficiency in trauma patients[J].Am Surg,2011,77(5):579-585.

[5]Triantos CK,Marzigie M,Fede G,etal.Critical illness-related corticosteroid insufficiency in patients with cirrhosis and variceal bleeding[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2011,9(7):595-601.

[6]Levy-Shraga Y,Pinhas-Hamiel O.Critical illness-related corticosteroid insufficiency in children[J].Horm Res Paediatr,2013,80(5):309-317.

[7]Bruno JJ,Hernandez M,Ghosh S,etal.Critical illness-related corticosteroid insufficiency in cancer patients[J].Support Care Cancer.2012,20(6):1159-1167.

[8]Loriaux DL,Fleseriu M.Relative adrenal insufficiency[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2009,16(5):392-400.

[9]Marik PE,Pastores SM,Annane D,etal.Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency incritically ill adult patients:consensus statements from aninternational task force by the American College of Critical Care Medicine[J].Crit Care Med,2008,36(6):1937-1949.

[10]Annetta M,Maviglia R,Proietti R,etal.Use of corticosteroids in critically ill septic patients:a review of mechanisms of adrenal insufficiency in sepsis and treatment[J].Curt Drug Targets,2009,10(9):887-894.

[11]周益平,張育才.危重病腎上腺功能障礙的研究進展[J].中國小兒急救醫(yī)學,2010,17(5):458-460.

[12]Marik PE，Zaloga GP.Adrenal insufficieney in the critically ill:a new look at an old-Problem[J].Chest,2002,122(5):1784-1796.

[13]Kwon YS,Kang E,Suh GY,etal.A prospective study on the incidence and predictive factors of relative adrenal insufficiency in Korean critically-ill patients[J].J Korean Med Sci,2009,24(4):668-673.

[14]尹輝,陳曉波.腎上腺功能評價方法研究進展[J].中國實用兒科雜志,2012,27(11):873-876.

[15]Annane D,Sebille V,Charpentier C,etal.Effect of treatment with low doses ofhydrocortisone and flud rocortisone on mortality in patients with septic shock[J].JAMA,2002,288 (7):862-871.

[16]Dellinger RP,Carlet JM,Masur H,etal.Surviving Sepsis Campaignguidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Intensive Care Med,2004,30(4):536-555.

[17]Sprung CL,Annane D,Keh D,etal.Hydrocortisone therapy for Patients with septic shock[J].New Engl J Med,2008,358(2):111-124.

[18]Dellinger RP,Levy MM,Carlet JM,etal.Survivin gsepsis campaign:International guide lines for management of severe sepsis And septic shock:2008[J].Crit Care Med,2008,36(1):296-327.

[19]Dellinger RP,Levy MM,Rhodes A,etal.Survivin gsepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock,2012[J].Intensive Care Med,2013,39(2):165-228.

[20]王瑩,錢素云.糖皮質(zhì)激素在急性呼吸窘迫綜合征中的臨床應用[J]中國實用兒科雜志,2012,27(11):817-819.

[21]劉玲,李佳,黃英姿,等.應激劑量糖皮質(zhì)激素對合并危重病相關皮質(zhì)醇不足的急性呼吸窘迫綜合征患者的影響[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(8):599-603.

[22]Quintos JB,Boney CM.Transient adrenal insufficiency in the premature newborn[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(1):8-12.

[23]Roberts I,Yates D,Sandercoek P,etal.Effect of intravenous corticosteroids and death within 14 days in 10008 adults with clinically significan thead injury(MRCCRASH trial):randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2004,364(9442):1321-1328.

[24]Chen X,Zhang B,Chai Y,etal.Methylprednisolone exacerbates acute critical illness-related corticosteroid insufficiency associated with traumatic brain injury in rats[J].Brain Res,2011,1382(25):298-307.

[25]Roquilly A,Mahe PJ,Seguin P,etal.Hydrocortisone therapy for patientswithmultipletrauma：the randomized controlled HYPOLYTE study[J].JAMA,2011,305(12):1201-1209.

[26]Zhao ZL,Chen X,Zhu H,et,al.Effects of glucocorticoids on traumatic brain injury related critical illness-related corticosteroid insufficiency[J].Chin Med J (Engl),2013,126(19):3754-3761.

[27]Acevedo J,Fernández J,Prado V,etal.Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis:relationship to short-term risk of severe sepsis,hepatorenal syndrome,and death[J].Hepatology,2013,58(5):1757-1765.

[28]Jang JY,Kim TY,Sohn JH,etal.Relative adrenal insufficiency in chronic liver disease:its prevalence and effects on long-term mortality[J].Aliment Pharmacol Ther,2014,40(7):819-826.

[29]Marik PE.Adrenal-exhaustion syndrome in patients with liver disease[J].Intensive Care Med,2006,32(2):275-280.

摘要：危重病的發(fā)生、發(fā)展，一方面受致病因素影響，另一方面也與機體應激反應引起的內(nèi)環(huán)境失調(diào)關系密切。危重病相關性皮質(zhì)醇不足(CIRCI)是指由于高應激狀態(tài)使皮質(zhì)醇水平不能滿足機體適應疾病嚴重程度的需要，在感染性休克及急性呼吸窘迫綜合征中容易出現(xiàn)，在其他高應激的危重病中也很常見，其機制復雜，與患者的預后密切相關。研究CIRCI有望改善危重病患者的預后，有重要臨床意義，是近年來危重病醫(yī)學研究的熱點。

關鍵詞：危重??；相關性皮質(zhì)醇不足；相對腎上腺皮質(zhì)功能不全

Research Progress in Critical Illness-Related Corticosteroid InsufficiencyZENGDe-fu,LIANGDa-sheng.(DepartmentofIntensiveCareUnit，QinzhouCitySecondPeople′sHospital,Qinzhou535000,China)

Abstract:Risk factors,especially homeostasis disturbances caused by stress reaction,can affect the occurrence and development of critical illness.Critical illness related corticosteroid insufficiency(CIRCI) refers to cortisol levels cannot meet the needs of the body caused by high stress,which is common not only in septic shock and acute respiratory distress syndrome,but also other critical illness.The mechanisms of CIRCI are very complicated,and closely associated with prognosis of the patients.The research of CIRCI is of great clinical significance,which may help to improve the prognosis,and has become a hot spot in the field of critical care medicine.

Key words:Critical illness; Corticosteroid insufficiency; Relative adrenal insufficiency

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-20編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.033

中圖分類號：R586

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2973-03