鄭笑男，張　鐸(綜述),李　平(審校)

(　1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 300193； 2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,天津 300120；

3.天津市第三中心醫(yī)院中醫(yī)針灸科,天津 300170)

腦出血急性期病理機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭笑男1，張鐸2(綜述),李平3※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 300193； 2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,天津 300120；

3.天津市第三中心醫(yī)院中醫(yī)針灸科,天津 300170)

腦出血是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，發(fā)病率為每年60/10萬(wàn)～80/10萬(wàn)，在我國(guó)占全部腦卒中的20%～30%，急性期病死率為30%～40%。該病多在情緒激動(dòng)或活動(dòng)中突然發(fā)病，發(fā)病后病情常于數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰。腦出血急性期腦組織發(fā)生一系列的病理變化，如腦組織周圍血腫區(qū)域的鈣離子濃度、興奮性氨基酸含量、血腦屏障通透性等的改變等。關(guān)于腦出血的治療，現(xiàn)主要采用藥物治療和手術(shù)治療。藥物療法主要包括降低顱內(nèi)壓、調(diào)整血壓、止血治療、亞低溫治療、腦代謝賦活劑、鈣離子拮抗劑等，但療效不佳。手術(shù)療法的確在挽救患者生命方面起到了積極的作用，但對(duì)患者神經(jīng)功能障礙的療效并不理想，并且有較為嚴(yán)格的適用要求。因此，研究腦出血相關(guān)病理機(jī)制，有助于找出新的腦出血急性期的治療方案，從而進(jìn)一步提高腦出血的臨床療效和患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)就腦出血急性期病理機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腦出血急性期的原發(fā)性損傷

腦出血發(fā)生后的早期腦損傷是源于血腫的直接機(jī)械性壓迫和刺激。目前已經(jīng)證實(shí)，局部血腫的擴(kuò)大多與病情惡化相關(guān)。Elliott和Smith[1]歸納了臨床中腦出血的多種急性控制和管理措施，并強(qiáng)調(diào)了其在腦出血發(fā)生后及時(shí)抑制血腫擴(kuò)大的重要性，即能改善腦出血的不良預(yù)后，如快速降壓能減緩腦出血的血腫擴(kuò)大的進(jìn)程。Arima等[2]研究表明，將收縮壓調(diào)整在130～140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是最理想的控制血腫灶發(fā)展的腦保護(hù)方案。血腫形成并擴(kuò)大后，周圍腦組織產(chǎn)生了機(jī)械性壓迫損傷和缺血性改變，周邊神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞遭到破壞，隨即產(chǎn)生了一系列的病理改變，現(xiàn)對(duì)其重要環(huán)節(jié)進(jìn)行介紹。

1.1過(guò)量神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸釋放氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性和抑制性兩類。其中，谷氨酸和天門冬氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)；γ-氨基丁酸和甘氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。已經(jīng)通過(guò)來(lái)自卒中動(dòng)物模型充足可信的證據(jù)表明，缺血損傷能導(dǎo)致細(xì)胞外興奮性氨基酸的水平升高，尤其是谷氨酸，病灶中累積可達(dá)正常時(shí)的80倍，這也是神經(jīng)元過(guò)早死亡的一個(gè)重要因素[3]。Xi等[4]總結(jié)了腦損傷中的重要機(jī)制，包括興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體的激活及過(guò)量的谷氨酸釋放等。重?cái)z減少和死亡細(xì)胞興奮性氨基酸大量溢出，細(xì)胞間隙興奮性氨基酸持續(xù)劇烈地作用于細(xì)胞膜上天門冬氨酸受體，使天門冬氨酸受體過(guò)度激活。研究表明，酪氨酸激酶抑制劑磷蛋白磷酸酶1可減少成年大鼠紋狀體出血后Src(肉瘤基因)激酶的激活，從而使天門冬氨酸受體磷酸化受到抑制，改善腦出血后介導(dǎo)的腦損害[5]。而Wang[6]證實(shí)，Src激酶在調(diào)節(jié)大鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)終末谷氨酸釋放中有重要作用。

1.2鈣離子內(nèi)流鈣離子是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使物質(zhì)，對(duì)維持水電解質(zhì)平衡起一定的作用。神經(jīng)細(xì)胞變性壞死的“最后通道”即是鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。腦出血后，因細(xì)胞受壓、變形，胞膜變得不完整，鈣離子從膜的缺損處順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；也可通過(guò)激活天門冬氨酸受體引起大量鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。Li等[7]闡述了關(guān)于鈣離子通道的相關(guān)觀點(diǎn)：大腦缺血性損傷會(huì)激發(fā)各種生化改變，而這些改變可促進(jìn)多種鈣滲透性離子通道的開放，如谷氨酸受體門控通道、電壓門控通道、瞬時(shí)感受器電位M7通道和酸感性離子通道等。這些通道的激活會(huì)使鈣離子內(nèi)流，于是大量的鈣離子在細(xì)胞內(nèi)堆積，并且激活大量的酶，如蛋白酶、磷脂酶及核酸內(nèi)切酶，繼而導(dǎo)致神經(jīng)元的壞死或凋亡。在生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度始終保持在毫微摩爾級(jí)水平；而腦損傷后，其濃度可高達(dá)數(shù)微摩爾，大量鈣離子由細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)。Inoue等[8]研究表明，腦出血急性期的低血清鈣水平與血腫體積及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院中風(fēng)尺度分?jǐn)?shù)相關(guān)，血清鈣水平越低，其血腫體積越大，卒中尺度分?jǐn)?shù)越高。

1.3線粒體功能障礙線粒體是真核細(xì)胞的能量中心，研究表明，線粒體在細(xì)胞凋亡過(guò)程中占有十分重要的地位[9]。神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流超載即會(huì)造成線粒體的損傷而引發(fā)凋亡。Pandya等[10]的實(shí)驗(yàn)分析表明，鈣離子濃度增加會(huì)直接抑制線粒體的呼吸作用，并具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性。線粒體內(nèi)的鈣離子調(diào)節(jié)異常在卒中等的病理?xiàng)l件下的細(xì)胞損害作用中非常重要，線粒體內(nèi)的高鈣離子水平可以誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔持續(xù)性開放，并引發(fā)線粒體膜去極化、鈣離子釋放、氧化磷酸化中止、基質(zhì)膨脹，最終使其外膜被破壞而釋放出細(xì)胞色素C及其他一些凋亡蛋白[11]。另外，線粒體功能發(fā)生障礙后，能量產(chǎn)生減少，細(xì)胞膜上泵如鈉鉀泵功能障礙，會(huì)使鈉離子在細(xì)胞內(nèi)堆積，細(xì)胞膜去極化，誘發(fā)細(xì)胞毒性水腫，繼則細(xì)胞壞死。Kim等[12]對(duì)原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞缺血性損傷中鈉鉀泵的表達(dá)及活性進(jìn)行了研究并得出結(jié)論：缺血誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞毒性作用可能為損傷發(fā)生的2 h后；而鈉鉀泵表達(dá)和活性的增加可能在星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺血性損傷中起保護(hù)作用。

2腦出血急性期的繼發(fā)性損傷

腦出血急性期腦水腫形成是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能損傷的重要機(jī)制之一,其是繼發(fā)于早期血腫占位和擴(kuò)大過(guò)程的關(guān)鍵一步。Arima等[13]對(duì)270例起病后超過(guò)72 h并連續(xù)經(jīng)過(guò)3次CT掃描的腦出血患者進(jìn)行了多變量分析發(fā)現(xiàn)，血腫周圍水腫的程度及增大情況與急性腦出血形成的血腫大小呈高度相關(guān)性，但并不是該病結(jié)局的獨(dú)立影響因素，如其他方面包括患者的性別、年齡、接受的隨機(jī)化治療等。腦水腫體積通常在腦出血發(fā)生后的最初24 h增加75%，第5～6日達(dá)到高峰，并持續(xù)至第14日[14]。目前很多神經(jīng)保護(hù)治療策略都是針對(duì)腦水腫形成過(guò)程的[15]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，血腫本身的成分及其釋放的某些活性物質(zhì)可能是腦水腫產(chǎn)生的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[16]。研究表明，血凝塊產(chǎn)生的凝血酶和血紅素在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17-18]。以下闡述此階段的幾個(gè)關(guān)鍵病理過(guò)程。

2.1凝血酶產(chǎn)生腦出血后，一系列凝血因子被相繼酶解激活，最終生成凝血酶。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，能夠激活血小板，促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，誘導(dǎo)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明，凝血酶是通過(guò)作用于凝血酶受體，即蛋白酶激活受體而發(fā)揮其病理作用的[19]。凝血酶通過(guò)激活蛋白酶激活受體活化了分子的Src激酶磷酸化作用，于是金屬蛋白酶、緊密連接蛋白與其他血腦屏障相關(guān)蛋白被磷酸化，同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多，從而損傷血腦屏障并導(dǎo)致腦水腫[20]。凝血酶能夠造成炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間葉細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管生成、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增加及上調(diào)并激活蛋白酶激活受體1。另外，凝血酶亦是把“雙刃劍”，其在低濃度時(shí)對(duì)出血性卒中有保護(hù)性作用，而高濃度時(shí)卻是有害的[21]。

2.2炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)各種損傷因子的刺激所發(fā)生的一種以防御反應(yīng)為主的基本病理過(guò)程，局部的血管反應(yīng)是炎癥過(guò)程的主要特征和防御反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。炎癥反應(yīng)主要發(fā)揮了兩方面的作用：通過(guò)免疫應(yīng)答產(chǎn)生神經(jīng)損傷和吸收血腫、清除壞死組織。

2.2.1炎性細(xì)胞已經(jīng)證實(shí)，腦出血后出血部位及周圍腦組織存在以小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)和激活為主的炎癥反應(yīng)[22]。這些細(xì)胞能釋放多種毒性因子，從而導(dǎo)致進(jìn)一步的組織損傷[23-25]。

2.2.2炎性細(xì)胞因子

2.2.2.1白細(xì)胞介素(interleukin，IL)IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類因子。因?yàn)樽畛跏侵赴准?xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間起調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，所以由此得名。許多研究已經(jīng)證實(shí)，在腦出血急性期，多涉及到IL-1β、IL-6及IL-10。Wei等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β水平與腦水腫的程度在高血壓性腦出血大鼠模型中呈正相關(guān)。Dziedzic等[27]表明，血清IL-6和IL-10水平在出血性卒中時(shí)升高，且與臨床格拉斯哥昏迷評(píng)分呈顯著相關(guān)。

2.2.2.2腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF是一種促炎性細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，其中的TNF-α為主要亞型。Maddahi等[28]研究表明，體內(nèi)腦缺血和離體腦動(dòng)脈培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)均可誘導(dǎo)TNF-α和其受體在腦動(dòng)脈血管壁中的表達(dá)，且TNF-α及其受體的上調(diào)是通過(guò)分裂原活化抑制劑/蛋白激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)通路實(shí)現(xiàn)的。

2.2.2.3核因子(nuclear factor，NF)NF是一類蛋白質(zhì)，它們具有和某些基因上啟動(dòng)子區(qū)的固定核苷酸序列結(jié)合，而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF-κB是其中重要的一種，廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中。有證據(jù)表明，在腦出血中NF-κB會(huì)被TNF-α、IL-1、氧化應(yīng)激和生長(zhǎng)因子等因素激活，且它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性細(xì)胞因子和血紅素氧合酶1基因的重要誘導(dǎo)介質(zhì)；同時(shí)在細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[29-30]。

2.2.2.4基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)MMPs是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，多由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，主要生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)。腦出血急性期的繼發(fā)性損傷會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的破壞、腦水腫及大量神經(jīng)細(xì)胞的死亡，而MMPs在其中的每一個(gè)過(guò)程中發(fā)揮根本性的作用[31]。目前，對(duì)于MMPs與腦出血之間關(guān)系，比較多地集中在MMP-9和MMP-2等的研究中[32]。

2.2.3補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體是存在于正常人和動(dòng)物血清與組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)，由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補(bǔ)體受體組成的多分子系統(tǒng)，稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的激活通常通過(guò)3種近端通路的其中一種——經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑或旁路途徑；而補(bǔ)體C3是所有通路的中心環(huán)節(jié)。有研究報(bào)道，腦出血后的補(bǔ)體活化除了誘發(fā)炎癥反應(yīng)，還可能影響亞鐵血紅素的代謝過(guò)程，說(shuō)明補(bǔ)體C3是腦出血誘導(dǎo)的腦損傷的關(guān)鍵因素[33]。C3裂解為C3a和C3b兩個(gè)片段，之后進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生大量C5a，從而最終導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物和C5b-9的形成，并引起腦損傷[34]。Garrett等[35]從側(cè)面驗(yàn)證了C3a和C5a在腦出血后炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及腦水腫中的作用，指出同時(shí)阻斷C3a和C5a的受體是一種具有治療前景的神經(jīng)保護(hù)策略。

2.3紅細(xì)胞溶解腦出血急性期，膜攻擊復(fù)合物的形成進(jìn)一步可使紅細(xì)胞溶解，而這個(gè)途徑不論在急性期還是延遲期均會(huì)加重腦水腫的程度。紅細(xì)胞溶解的根本機(jī)制是依賴于血紅蛋白的分解：血紅蛋白被血紅素氧化酶降解為鐵離子、一氧化碳和膽綠素；而高濃度的鐵離子導(dǎo)致腦水腫的加重和氧化應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的直接性腦損傷[34]。Hahl等[36]說(shuō)明了血液結(jié)合素的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，并闡述了氧化應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程是由參與炎癥反應(yīng)的中性粒細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基誘發(fā)的，而整個(gè)過(guò)程又會(huì)被來(lái)自血紅蛋白的亞鐵血紅素惡化：在氧化應(yīng)激反應(yīng)中形成的脂質(zhì)過(guò)氧化物(如氫過(guò)氧化物)能與作為毒性分子的亞鐵血紅素發(fā)生反應(yīng)，從而對(duì)多種生物分子進(jìn)行破壞。在這個(gè)過(guò)程中的血紅素氧化酶作用的研究是熱點(diǎn)，尤其是血紅素氧化酶1，它在腦出血早期可起到抗氧化作用，而在后期又可發(fā)揮促氧化功能，且它與氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛和超氧化物歧化酶具有一定的相關(guān)性[37]。

2.4血腦屏障通透性改變血腦屏障是位于腦組織和血液之間的一個(gè)復(fù)雜細(xì)胞系統(tǒng)，由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接及內(nèi)皮細(xì)胞下基底膜與在基膜上覆蓋的星形膠質(zhì)細(xì)胞突起圍繞的一層膠質(zhì)膜構(gòu)成。生理情況下，血腦屏障嚴(yán)格控制水溶性物質(zhì)(如電解質(zhì))進(jìn)入腦組織，是腦的一種保護(hù)性結(jié)構(gòu)，對(duì)維持神經(jīng)中樞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有重要作用。腦出血后，由于局部組織缺氧缺血，從而誘發(fā)MMPs介導(dǎo)的血腦屏障破壞。一方面，氧和能量的丟失導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子1α的產(chǎn)生，激活MMP-2；另一方面，炎性因子(如TNF-α和IL-1β)的生成以及某些自由基的產(chǎn)生也激活了MMP-3和MMP-9?；罨腗MPs使基膜與內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接分解，因而血腦屏障開放，通透性增加，形成血管源性水腫[38]。Aksoy等[39]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦出血急性期的血腫周圍腦組織血腦屏障的迅速滲漏情況能被動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像檢測(cè)和量化。在較大的血腫中，血腦屏障的通透性在腦出血發(fā)病1周時(shí)最明顯，并與更大的腦水腫體積有相關(guān)性。

2.5細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。腦出血后，在各種凋亡因子的作用下，凋亡蛋白Bax與凋亡抑制蛋白Bcl-2形成二聚體并與線粒體膜結(jié)合，此二聚體可抑制Bcl-2的功能、破壞線粒體膜且促使凋亡誘導(dǎo)因子細(xì)胞色素C大量釋放；細(xì)胞色素C與凋亡活化因子形成復(fù)合體激活胱天蛋白酶9(caspase-9)，并與其再次形成復(fù)合體激活凋亡執(zhí)行者caspase-3，caspase-3活化后又可作用于線粒體，如此惡性循環(huán)，最終將導(dǎo)致線粒體功能完全喪失，細(xì)胞凋亡。Chen等[40]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，蒿本內(nèi)酯可通過(guò)抗凋亡途徑減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血所導(dǎo)致的腦損傷。其結(jié)果顯示，蒿本內(nèi)酯的治療降低了病死率、神經(jīng)行為學(xué)損傷、腦水腫、血腦屏障通透性和腦血管痙攣的程度；治療還能減少腦損傷部位的凋亡細(xì)胞數(shù)，并伴隨凋亡相關(guān)蛋白、p53和caspase-3的顯著下調(diào)。

3結(jié)語(yǔ)

腦出血急性期腦損傷病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，由多種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)共同參與，且諸多因素和環(huán)節(jié)間相互影響、相互關(guān)聯(lián)。在腦出血急性期的原發(fā)性損傷中，血腫的直接機(jī)械性壓迫和刺激起關(guān)鍵作用，而繼發(fā)性損傷過(guò)程是以腦水腫形成為中心環(huán)節(jié)所造成的一系列病理變化，如凝血酶的形成、炎癥反應(yīng)、紅細(xì)胞溶解、血腦屏障通透性改變、細(xì)胞凋亡等。然而，現(xiàn)有的機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究和拓展，以期為腦出血急性期的臨床治療提供更新、更完善的方案和策略，降低病死率和致殘率，提高患者的生存質(zhì)量，減輕患者家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

[1]Elliott J，Smith M.The acute management of intracerebral hemorrhage:a clinical review[J].Anesth Analg，2010，110(5)：1419-1427.

[2]Arima H，Anderson CS，Wang JG，etal.Lower treatment blood pressure is associated with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral hemorrhage[J].Hypertension，2010，56(5)：852-858.

[3]Dávalos A，Shuaib A，Wahlgren NG.Neurotransmitters and pathophysiology of stroke:evidence for the release of glutamate and other transmitters/mediators in animals and humans[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2000，9(6 Pt 2)：2-8.

[4]Xi G，Keep RF，Hoff JT.Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage[J].Lancet Neurol，2006，5(1)：53-63.

[5]Ardizzone TD，Zhan X，Ander BP，etal.SRC kinase inhibition improves acute outcomes after experimental intracerebral hemorr-hage[J].Stroke，2007，38(5)：1621-1625.

[6]Wang SJ.A role for Src kinase in the regulation of glutamate release from rat cerebrocortical nerve terminals[J].Neuroreport，2003，14(11)：1519-1522.

[7]Li MH，Inoue K，Si HF，etal.Calcium-permeable ion channels involved in glutamate receptor-independent ischemic brain injury[J].Acta Pharmacol Sin，2011，32(6)：734-740.

[8]Inoue Y，Miyashita F，Toyoda K，etal.Low serum calcium levels contribute to larger volume in acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44(7)：2004-2006.

[9]Kim-Han JS，Kopp SJ，Dugan LL，etal.Perihematomal mitochondrial dysfunction after intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2006，37(10)：2457-2462.

[10]Pandya JD，Nukala VN，Sullivan PG.Concentration dependent effect of calcium on brain mitochondrial bioenergetics and oxidative stress parameters[J].Front Neuroenergetics，2013，5：10.

[11]Liu Y，Liu XJ，Sun D.Ion transporters and ischemic mitochondrial dysfunction[J].Cell Adh Migr，2009，3(1)：94-98.

[12]Kim MJ，Hur J，Ham IH，etal.Expression and activity of the na-k ATPase in ischemic injury of primary cultured astrocytes[J].Korean J Physiol Pharmacol，2013，17(4)：275-281.

[13]Arima H，Wang JG，Huang Y，etal.Significance of perihematomal edema in acute intracerebral hemorrhage:the INTERACT trial[J].Neurology，2009，73(23)：1963-1968.

[14]Qureshi AI，Mendelow AD，Hanley DF.Intracerebral haemorr-hage[J].Lancet，2009，373(9675)：1632-1644.

[15]Hwang BY，Appelboom G，Ayer A，etal.Advances in neuroprotective strategies:potential therapies for intracerebral hemorrhage[J].Cerebrovasc Dis，2011，31(3)：211-222.

[16]Thiex R，Tsirka SE.Brain edema after intracerebral hemorrhage:mechanisms,treatment options,management strategies,and operative indications[J].Neurosurg Focus，2007，22(5)：E6.

[17]Babu R，Bagley JH，Di C，etal.Thrombin and hemin as central factors in the mechanisms of intracerebral hemorrhage-induced secondary brain injury and as potential targets for intervention[J].Neurosurg Focus，2012，32(4)：E8.

[18]Wang J.Preclinical and clinical research on inflammation after intracerebral hemorrhage[J].Prog Neurobiol，2010，92(4)：463-477.

[19]Cheng Y，Xi G，Jin H，etal.Thrombin-induced cerebral hemorrhage:role of protease-activated receptor-1[J].Transl Stroke Res，2014，5(4)：472-475.

[20]Liu DZ，Ander BP，Xu H，etal.Blood-brain barrier breakdown and repair by Src after thrombin-induced injury[J].Ann Neurol，2010，67(4)：526-533.

[21]Zhang ZY，Qi JP，Zhu H，etal.Expression of thrombin and its assiated protein in cerebellum of human and rat after intracerebral hemorrhage[J].Chin Med J(Engl)，2010，123(15)：2077-2081.

[22]Ziai WC.Hematology and inflammatory signaling of intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44(6 Suppl 1)：S74-78.

[23]Taylor RA，Sansing LH.Microglial responses after ischemic stroke and intracerebral hemorrhage[J].Clin Dev Immunol，2013，2013：746068.

[24]Mracsko E，Javidi E，Na SY，etal.Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2014，45(7)：2107-2114.

[25]Jensen CJ，Massie A，De Keyser J.Immune players in the CNS:the astrocyte[J].J Neuroimmune Pharmacol，2013，8(4)：824-839.

[26]Wei P，You C，Jin H，etal.Correlation between serum IL-1beta levels and cerebral edema extent in a hypertensive intracerebral hemorrhage rat model[J].Neurol Res，2014，36(2)：170-175.

[27]Dziedzic T，Bartus S，Klimkowicz A，etal.Intracerebral hemorrhage triggers interleukin-6 and interleukin-10 release in blood[J].Stroke，2002，33(9)：2334-2335.

[28]Maddahi A，Kruse LS，Chen QW，etal.The role of tumor necrosis factor-α and TNF-α receptors in cerebral arteries following cerebral ischemia in rat[J].J Neuroinflammation，2011，8：107.

[29]Wagner KR.Modeling intracerebral hemorrhage:glutamate,nuc-lear factor-kappa B signaling and cytokines[J].Stroke，2007，38(2 Suppl)：753-758.

[30]Zhang Z，Liu Y，Huang Q，etal.NF-κB activation and cell death after intracerebral hemorrhage in patients[J].Neurol Sci，2014，35(7)：1097-1102.

[31]Florczak-Rzepka M，Grond-Ginsbach C，Montaner J，etal.Matrix metalloproteinases in human spontaneous intracerebral hemorrhage:an update[J].Cerebrovasc Dis，2012，34(4)：249-262.

[32]Hernandez-Guillamon M，Martinez-Saez E，Delgado P，etal.MMP-2/MMP-9 plasma level and brain expression in cerebral amyloid angiopathy-associated hemorrhagic stroke[J].Brain Pathol，2012，22(2)：133-141.

[33]Yang S，Nakamura T，Hua Y，etal.The role of complement C3 in intracerebral hemorrhage-induced brain injury[J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26(12)：1490-1495.

[34]Ducruet AF，Zacharia BE，Hickman ZL，etal.The complement cascade as a therapeutic target in intracerebral hemorrhage[J].Exp Neurol，2009，219(2)：398-403.

[35]Garrett MC，Otten ML，Starke RM，etal.Synergistic neuroprotective effects of C3a and C5a receptor blockade following intracerebral hemorrhage[J].Brain Res，2009，1298：171-177.

[36]Hahl P，Davis T，Washburn C，etal.Mechanisms of neuroprotection by hemopexin:modeling the control of heme and iron homeostasis in brain neurons in inflammatory states[J].J Neurochem，2013，125(1)：89-101.

[37]Wang G，Yang Q，Li G，etal.Time course of heme oxygenase-1 and oxidative stress after experimental intracerebral hemorrhage[J].Acta Neurochir(Wien)，2011，153(2)：319-325.

[38]Yang Y，Rosenberg GA.Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease[J].Stroke，2011，42(11)：3323-3328.

[39]Aksoy D，Bammer R，Mlynash M，etal.Magnetic resonance imaging profile of blood-brain barrier injury in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].J Am Heart Assoc，2013，2(3)：e000161.

[40]Chen D，Tang J，Khatibi NH，etal.Treatment with Z-ligustilide,a component of Angelica sinensis,reduces brain injury after a subarachnoid hemorrhage in rats[J].J Pharmacol Exp Ther，2011，337(3)：663-672.

摘要：腦出血是常見的一種病死率、致殘率頗高的疾病，急性期的危害性更大。盡管臨床上治療的手段很多，如較常應(yīng)用的藥物治療和手術(shù)治療等，但療效并不理想。因此，深入研究和探討腦出血尤其是急性期的相關(guān)病理機(jī)制，找出更新、更好的治療方案顯得格外重要。該文就腦出血急性期病理機(jī)制的研究進(jìn)展(從原發(fā)性和繼發(fā)性損傷兩方面)作一綜述。

關(guān)鍵詞：腦出血；急性期；原發(fā)性損傷；繼發(fā)性損傷；病理機(jī)制

Progress in Pathological Mechanisms of Intracerebral Hemorrhage at Acute StageZHENGXiao-nan1，ZHANGDuo2，LIPing3. (1.GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.DepartmentofNeurology,TianjinAcademyofTraditionalChineseMedicineAffiliatedHospital,Tianjin300120,China; 3.DepartmentofAcupuncture,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin300170,China)

Abstract:Intracerebral hemorrhage is a common disease with high mortality and disability rates,usually with an even more harmful consequence during its acute stage.Although there are many treatments,such as medications and surgeries,the clinical effect is still less than satisfactory.Therefore,it′s extremely important to take further research and discussion of intracerebral hemorrhage′s underlying pathological mechanisms,especially during its acute stage,to find out newer and better treatment plans.Here is to make a review of the recent advances of pathogenesis of intracerebral hemorrhage at the acute stage from both primary and secondary brain injuries.

Key words:Intracerebral hemorrhage; Acute stage; Primary injury; Secondary injury; Pathogenesis

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-24編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：天津市科技攻關(guān)項(xiàng)目(05YFSZSF02600)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.024

中圖分類號(hào):R743.34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2947-04