李三黨(綜述)，劉宏斌(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院研究生部，蘭州 730000； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院普外科，蘭州 730050)

人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶與腫瘤的研究進(jìn)展

李三黨1△(綜述)，劉宏斌2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院研究生部，蘭州 730000； 2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院普外科，蘭州 730050)

端粒位于真核細(xì)胞染色體的末端，其DNA序列高度保守，在維持細(xì)胞染色體的穩(wěn)定性中具有重要作用。人類端粒的長度為5～20 kb，方向?yàn)?′-3′指向染色體末端；不同個(gè)體端粒長度各不相同，細(xì)胞每分裂一次，端粒會(huì)縮短50～100 bp[1]。當(dāng)端粒長度縮短到某一閾值而細(xì)胞仍沒有辦法補(bǔ)償這種長度縮短的缺陷時(shí)，染色體長度就會(huì)進(jìn)行性變短，染色體穩(wěn)定性越來越差，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人端粒酶的組成主要包括人端粒酶RNA、人端粒酶相關(guān)蛋白和人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)3部分。由于hTERT所編碼的信使RNA水平與端粒酶整體活性保持平行，故被認(rèn)為是端粒酶活性表達(dá)的關(guān)鍵組分[2]。85%～90%的癌細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)端粒酶基因的激活，維持癌細(xì)胞永生化[3]?，F(xiàn)就hTERT與常見腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1hTERT與甲狀腺乳頭狀癌

hTERT的表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌具有一定相關(guān)性，張宏波和魏啟幼[4]研究結(jié)果證明，在甲狀腺乳頭狀癌組織中可以檢測到hTERT信使RNA的表達(dá)。李曉梅和侯剛[5]報(bào)道，與甲狀腺正常濾泡上皮細(xì)胞相比，hTERT在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達(dá)更明顯，且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣，hTERT在甲狀腺非典型增生濾泡上皮與甲狀腺正常濾泡上皮中的表達(dá)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，有學(xué)者通過研究證明，橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌的患者癌組織細(xì)胞核hTERT表達(dá)陽性，提示hTERT蛋白可能扮演核內(nèi)蛋白的角色，通過與端粒酶信使RNA結(jié)合而形成一種復(fù)合物，從而促進(jìn)端粒酶的活化[6]。

2hTERT與肝細(xì)胞肝癌

有學(xué)者報(bào)道，肝癌細(xì)胞中端粒酶及hTERT呈高表達(dá)[7]。Toshikuni等[8]報(bào)道，hTERT蛋白、hTERT信使RNA在肝癌細(xì)胞中的陽性表達(dá)率分別為87.68%和84.02%。李力銘和錢葉本[9]研究結(jié)果與上述結(jié)果相符，同時(shí)，還證明了肝癌細(xì)胞中的hTERT基因表達(dá)與癌細(xì)胞分化程度有關(guān)，并可對(duì)肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供輔助診斷作用。

3hTERT與胰腺癌

胰腺癌作為一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有病程短、進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)，其診斷和治療已成為臨床面臨的一個(gè)重大難題[10]。目前胰腺癌的治療手段主要包括化療、放療、免疫及內(nèi)分泌等非手術(shù)療法，但是總體治療效果不滿意，其原因之一是胰腺癌組織中的耐藥基因、抗凋亡基因以及端粒酶基因的高表達(dá)[11]。hTERT在胰腺癌組織中高表達(dá)，在正常胰腺組織和慢性胰腺炎組織中不表達(dá)。侯敏等[12]研究表明，胰腺惡性腫瘤組織中hTERT表達(dá)的陽性率明顯高于正常胰腺組織。有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)化療敏感的腫瘤細(xì)胞hTERT表達(dá)較耐藥腫瘤細(xì)胞明顯降低[13]，其可能的機(jī)制是hTERT通過端粒酶-端粒途徑對(duì)DNA的保護(hù)降低了其對(duì)化療藥的敏感性。隨著腫瘤基因治療研究的深入，以hTERT為基因靶點(diǎn)來探索胰腺癌的治療，為治療胰腺癌及提高胰腺癌患者預(yù)后提供了新的窗口。

4hTERT與非小細(xì)胞肺癌

肺癌的發(fā)病率和病死率居我國各種惡性腫瘤的第1位；隨著對(duì)肺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，作為決定端粒酶活性高低關(guān)鍵因子的hTERT，其表達(dá)水平與肺癌的發(fā)展過程密不可分[14]。葛林虎和鄧展生[15]研究結(jié)果提示，hTERT的表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌病理類型緊密聯(lián)系；Hashim等[16]的研究結(jié)果與其類似。因此推測，hTERT可能作為一種新的腫瘤標(biāo)志物用于非小細(xì)胞肺癌的早期診斷及治療效果的判斷[17]。

5hTERT與膀胱移行細(xì)胞癌

膀胱移行細(xì)胞癌是男性膀胱腫瘤中最常見的病理類型，有研究報(bào)道，膀胱腫瘤組織的端粒酶陽性率顯著高于正常組織[18]。1998年，Ito等[19]用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法檢測尿路上皮癌組織中hTERT的表達(dá)率為90%，且與端粒酶活性顯著相關(guān)。王新生等[20]研究報(bào)道，膀胱移行細(xì)胞癌組織中hTERT的陽性率為81.9%，而且不同病理分級(jí)、臨床分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。膀胱腫瘤患者的自然排尿標(biāo)本中，端粒酶的陽性率高于55%，膀胱沖洗液陽性率超過70%，與尿液細(xì)胞學(xué)檢查相比，其敏感性均顯著提高[21]。對(duì)膀胱腫瘤的患者進(jìn)行尿脫落細(xì)胞端粒酶活性的檢測，可能為膀胱腫瘤患者的早期診斷提供新途徑。

6hTERT與前列腺癌

在前列腺癌組織中，hTERT蛋白陽性信號(hào)主要定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，呈彌漫性全漿型分布，偶見核內(nèi)染色，陽性細(xì)胞大多呈彌漫性，少數(shù)呈局灶性、散在分布。毛立軍等[22]研究報(bào)道，60例前列腺癌組織中hTERT陽性率為88.3%，前列腺增生組織中hTERT陽性率為20.0%；在前列腺癌組織中hTERT表達(dá)明顯高于前列腺增生組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；hTERT表達(dá)在有無轉(zhuǎn)移間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。歐陽耀靈等[23]利用患者外周血和尿液標(biāo)本檢測hTERT來診斷前列腺癌，獲得良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此，hTERT可能成為判斷前列腺癌臨床進(jìn)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。

7hTERT與胃癌

胃黏膜上皮細(xì)胞癌變被認(rèn)為是一個(gè)長期、漸進(jìn)的過程。目前為大多數(shù)人所接受的胃癌發(fā)展演變模式是1988年Correa 提出的，其內(nèi)容主要是：正常胃黏膜向淺表性胃炎發(fā)展，再進(jìn)一步發(fā)展為萎縮性胃炎以及腸化生和異型增生，最后發(fā)展成胃癌[24]。在該過程中，有學(xué)者認(rèn)為腸化生和異型增生是胃癌的癌前病變[25]。張赟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中hTERT高度表達(dá)，而在正常胃組織中幾乎不表達(dá)。陳鵬和于澤成[27]報(bào)道，胃癌組織中hTERT信使RNA表達(dá)率及表達(dá)水平與端粒酶活性保持一致。伍冬梅和李春鳴[28]研究表明，hTERT蛋白表達(dá)陽性率在胃黏膜上皮腸化生、異型增生和胃癌組織中呈明顯升高的趨勢，與正常胃黏膜組織相比，胃黏膜上皮腸化生、異型增生和胃癌組織均高于正常組織。曲義坤等[29]研究表明，hTERT在胃癌和癌旁組織中的陽性率顯著降低。吳繼鋒等[30]研究顯示，胃癌組織hTERT信使RNA陽性率明顯高于癌旁組織，而胃癌組織hTERT蛋白陽性率同樣高于癌旁組織。上述研究結(jié)果提示，hTERT在胃癌的早期診斷及治療中可能具有重要意義。

8hTERT與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是我國常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[31]。左明等[32]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌、癌旁組織及正常黏膜端粒酶活性陽性表達(dá)率呈明顯降低趨勢。遲元衛(wèi)等[33]研究顯示，52例大腸癌組織中端粒酶活性陽性表達(dá)率為80.8%，對(duì)應(yīng)的癌旁正常組織中未檢測到端粒酶活性。劉劍侖等[34]研究顯示，大腸癌組織中端粒酶活性及hTERT陽性表達(dá)率均明顯高于癌旁、正常黏膜及腺瘤性息肉組織。

9hTERT與乳腺癌

目前為止，人們尚不完全明確端粒酶活性的增高與乳腺上皮細(xì)胞惡變的關(guān)系。研究表明，用端粒重復(fù)擴(kuò)增法檢測端粒酶活性時(shí)，絕大多數(shù)的乳腺癌細(xì)胞呈陽性表達(dá)[35]。Shay和Bacchetti[36]在一項(xiàng)研究中報(bào)道，用端粒重復(fù)擴(kuò)增法檢測乳腺組織的端粒酶活性時(shí)顯示原位癌及浸潤性癌端粒酶活性升高，相反，在正常乳腺組織中卻無一例端粒酶活性出現(xiàn)增高。吉巧紅等[37]報(bào)道，端粒酶活性水平在乳腺良性增生性病變、原位癌和浸潤性癌的組織中逐漸升高。由此推斷，端粒酶活性升高可能在乳腺上皮腫瘤的早期發(fā)生，是癌前病變向癌變發(fā)展的重要因素[38]。

10hTERT與舌癌、喉癌

目前有研究證明，端粒酶活性與口腔癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[39]。楊亦萍等[40]研究報(bào)道，正常舌黏膜和上皮單純性增生組織內(nèi)hTERT信使RNA陽性率為12.5%，上皮異常增生的組織內(nèi)hTERT信使RNA 的陽性率為48.1%，舌鱗癌組織內(nèi)大部分癌細(xì)胞彌漫性陽性表達(dá)為84.6%。陳金輝和陶澤璋[41]研究表明，喉鱗癌組織hTERT表達(dá)陽性率高達(dá)66.7%，但在癌旁正常組織以及炎性組織中均為陰性表達(dá)。由此推測，端粒酶的活性可能在舌以及喉鱗癌的發(fā)生中起重要作用，hTERT信使RNA表達(dá)可能有助于評(píng)價(jià)腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后。

11hTERT與鼻咽癌、腎癌

1998年，Cheng等[42]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌中有廣泛的端粒酶活性。陳錦生等[43]研究顯示，端粒酶的活性與腫瘤的分化程度和病理類型無明顯相關(guān)性，但細(xì)胞端粒酶活性的增高與鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展具有密切聯(lián)系。賴肖芬等[44]發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌組織中端粒酶和hTERT表達(dá)顯著增高。王行煒等[45]研究指出，鼻咽癌的臨床分期和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度與端粒酶基因的表達(dá)無顯著相關(guān)性。這些研究提示，hTERT在鼻咽癌的診斷、治療及預(yù)后等方面具有重要的指導(dǎo)意義。另外，馮峰等[46]研究顯示，端粒酶活性在腎臟腫瘤組織中高表達(dá)，同時(shí)hTERT信使RNA在腎癌中也呈高度表達(dá)且與臨床及病理分期相關(guān)。

12小結(jié)

隨著對(duì)hTERT、端粒和端粒酶結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)控機(jī)制研究的不斷深入，人們對(duì)hTERT在細(xì)胞永生化以及腫瘤細(xì)胞癌變進(jìn)程中的作用有了新的認(rèn)識(shí)。端粒對(duì)于維持細(xì)胞染色體的穩(wěn)定性非常重要，任何原因造成的端粒長度過短均將會(huì)引起基因穩(wěn)定性的改變，而基因不穩(wěn)定則會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生率。相信hTERT將在腫瘤診斷和治療中發(fā)揮更重要的作用。

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統(tǒng)一同一時(shí)體論：宇宙無限。包括萬事、萬物；有機(jī)、無機(jī)；生命、非生命；物質(zhì)、精神等，所有都包容在宇宙體內(nèi)，是一個(gè)統(tǒng)一體，是一個(gè)完整的體系。宇宙間的任何個(gè)體，都發(fā)生在某時(shí)間段與變化的空間內(nèi)，所以任何個(gè)體均是時(shí)間和空間共同構(gòu)建成的同一時(shí)體。宇宙間的任何個(gè)體被各種各樣的規(guī)律控制著，若大的宇宙與大小不一的個(gè)體，都在循道規(guī)律而動(dòng)。無限與有限，宏觀與微觀，整體與部分都遵循著統(tǒng)一同一時(shí)體和諧的運(yùn)動(dòng)。和諧地運(yùn)動(dòng)維護(hù)了統(tǒng)一，運(yùn)動(dòng)地和諧維護(hù)了同一。

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摘要：端粒是真核細(xì)胞維持自身染色體穩(wěn)定的重要成分，其DNA序列位于染色體的末端，端粒的長度會(huì)隨著染色體的不完全復(fù)制和細(xì)胞分裂而逐漸縮短。端粒酶相關(guān)基因的突變會(huì)造成端粒酶活性的降低以及端粒長度縮短，過短的端粒無法保護(hù)基因組維持正常的穩(wěn)定性，最終造成細(xì)胞的老化、凋亡或惡變。人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)基因的表達(dá)水平與端粒酶的活性一致，其表達(dá)被認(rèn)為是端粒酶活性的關(guān)鍵步驟。該文就hTERT與腫瘤的關(guān)系予以綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；端粒；人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶

Research Development of Human Telomerase Reverse Transcriptase and TumorsLISan-dang1，LIUHong-bin2.(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeGraduateSchoolofLanzhouUniversity,Lanzhou730000，China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,LanzhouGeneralHospital,Lanzhou730050，China)

Abstract:Telomerase is an essential ingredient of the eukaryotic cells to maintain its stability,with the DNA sequence locating at the end of the chromosome,and the telomere length is gradually shortened with the incomplete chromosome replication and cell division.Telomerase gene mutations can lead to low telomerase activity and shortened telomere length,too short telomeres are unable to protect the stability of the genome,resulting in cell aging,apoptosis or malignant transformation.Human telomerase reverse transcriptase(hTERT) is one important component of telomerase,and telomerase activity is consistent with the hTERT gene expression level,so its expression is considered to be the key step in the telomerase activity.Here is to make a review of the correlation between hTERT and tumors.

Key words:Tumor; Telomeres; Human telomerase reverse transcriptase

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-27編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：甘肅省科技廳科技重大專項(xiàng)(2010GS04390)；甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(1208RJZA253)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.017

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2926-03