吳曉芳(綜述)，韓　晶，易建華(審校)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，西安 710061)

芍藥苷對心肺細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

吳曉芳△(綜述)，韓晶，易建華※(審校)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，西安 710061)

摘要：心肺系統(tǒng)疾病因其高發(fā)病率、高患病率、高病死率成為困擾人們的重大難題。芍藥苷，一種新的單萜苷，來源于芍藥根的有效活性成分。近年來，芍藥苷因其廣譜的藥效被廣泛應(yīng)用于心肺系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療。根據(jù)目前相關(guān)研究報(bào)道，芍藥苷對多種心肺細(xì)胞具有重要的保護(hù)作用，能減輕多種原因，如缺氧、過氧化氫及脂多糖等所致的細(xì)胞損害，其具體機(jī)制可能與芍藥苷的抗氧化及抗炎癥等作用相關(guān)。

關(guān)鍵詞：芍藥苷；心肺細(xì)胞；保護(hù)作用；機(jī)制

芍藥苷，一種天然抗氧化劑，是芍藥根、牡丹根及紫牡丹根等中草藥的有效活性成分，這些中草藥在中國已經(jīng)有一千多年的應(yīng)用歷史[1]，常被用作類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥及婦科炎癥等疾病的治療方劑。目前研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷具有廣譜的藥理作用，如降低肺動(dòng)脈高壓、舒張血管平滑肌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗高血脂、抗血小板聚集等[2]。近年來，心肺系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病率和病死率逐年上升，世界各國因心肺系統(tǒng)相關(guān)疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也逐年加重，一些新藥的開發(fā)也勢在必行，芍藥苷因其良好的藥效而被廣泛用于冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化癥、心肌肥厚、肺心病等心肺相關(guān)疾病的治療或輔助治療中，其具體機(jī)制則被眾多的體內(nèi)外研究所揭示?，F(xiàn)就芍藥苷對心肺細(xì)胞的保護(hù)作用及其作用機(jī)制予以綜述，為進(jìn)一步開展芍藥苷心肺系統(tǒng)保護(hù)作用的研究提供依據(jù)。

1芍藥苷對心肺細(xì)胞的保護(hù)作用

1.1對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用血管內(nèi)皮細(xì)胞為內(nèi)襯于血管內(nèi)壁的單層扁平細(xì)胞，能參與機(jī)體的炎癥、免疫反應(yīng)，并具有分泌、吞噬等功能，是許多心血管疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓等)發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)。已有研究發(fā)現(xiàn)[3-10]，芍藥苷對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、EA.hy926細(xì)胞及大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞等血管內(nèi)皮細(xì)胞模型具有保護(hù)作用。傅保娣[3]曾利用體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞研究了芍藥苷對缺氧損傷的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能降低丙二醛的產(chǎn)生，升高超氧化物歧化酶的活性，減輕缺氧引起的氧化應(yīng)激損傷；常蘊(yùn)青等[4]及馬增春等[5]利用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞模型分別研究了芍藥苷對脂多糖及輻射引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能通過抑制細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；Ji等[6]利用氯化鈷處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞來制備內(nèi)皮細(xì)胞缺氧模型，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過降低該內(nèi)皮細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1α的產(chǎn)生，下調(diào)促凋亡基因p53及Bcl-2/腺病毒E1B 19 000相互作用蛋白3的表達(dá)，以保護(hù)氯化鈷誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞缺氧性損傷；還有研究報(bào)道，芍藥苷對溶血磷脂酰膽堿[7]、過氧化氫[3]誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷亦有保護(hù)作用。此外，翟小菊[8]利用人動(dòng)脈冠狀內(nèi)皮細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以增加細(xì)胞內(nèi)一氧化氮的水平，減少活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的水平，減輕氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用；Yu等[9]則利用EA.hy926細(xì)胞研究了芍藥苷對γ射線誘導(dǎo)的內(nèi)皮氧化損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過抑制ROS的產(chǎn)生，穩(wěn)定線粒體膜減輕γ射線誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷；劉燁等[10]體外原代培養(yǎng)大鼠微血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生與釋放，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥損傷。

1.2對血管平滑肌細(xì)胞的保護(hù)作用血管平滑肌細(xì)胞是維持血管張力與構(gòu)成血管壁組織結(jié)構(gòu)的重要成分，其凋亡和異常增殖在動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、介入術(shù)后再狹窄等病理過程中發(fā)揮重要作用。汪云開和黃兆銓[11]曾體外培養(yǎng)大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，用血管緊張素Ⅱ?qū)ζ溥M(jìn)行干預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ可導(dǎo)致其異常增殖，而芍藥苷預(yù)處理可以明顯抑制血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖，其機(jī)制可能與芍藥苷促進(jìn)一氧化氮及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生有關(guān)。Ji等[12]曾利用氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能通過下調(diào)與血管平滑肌增殖相關(guān)基因(血小板源生長因子BB基因、血小板源生長因子受體α基因)的表達(dá)，來抑制血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖。錢國清等[13]則通過體外培養(yǎng)大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在缺氧情況下，該細(xì)胞會發(fā)生異常增殖，而芍藥苷預(yù)處理則能促進(jìn)低氧情況下血管平滑肌細(xì)胞的凋亡。

1.3對支氣管及肺上皮細(xì)胞的保護(hù)作用支氣管上皮細(xì)胞為人類正常支氣管上皮細(xì)胞系，為機(jī)體復(fù)雜的防御系統(tǒng)的構(gòu)成部分，Gan等[14]采用芍藥苷直接干預(yù)該種細(xì)胞的方法，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以刺激該細(xì)胞分泌人β防御素2，進(jìn)而加強(qiáng)上皮抗菌屏障。Hung等[15]體外培養(yǎng)人肺腺癌上皮細(xì)胞系A(chǔ)549細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過多種途徑促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制A549的惡性增殖。

1.4對心肺其他細(xì)胞的保護(hù)作用 除上述細(xì)胞外，Li等[16]還體外培養(yǎng)了心肌細(xì)胞H9C2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以抑制阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化損傷；李金等[17]則利用H9C2細(xì)胞模型發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥發(fā)生，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。張金艷等[18]體外原代培養(yǎng)胎鼠心肌細(xì)胞，使其缺氧2.5～5 h，隨后復(fù)氧2 h,建立缺氧-再復(fù)氧體外模型，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能明顯減輕心肌細(xì)胞的缺氧-再復(fù)氧損傷。李健哲和余術(shù)宜[19]體外培養(yǎng)心肌成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷能抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞的增殖作用。

2芍藥苷對心肺細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制

2.1芍藥苷的抗氧化作用氧化應(yīng)激與多種疾病密切相關(guān)，其中心肺系統(tǒng)疾病更與體內(nèi)外各種氧化應(yīng)激損傷密不可分，如氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的形成；氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的損傷，心肌成纖維細(xì)胞的異常增殖，從而介導(dǎo)心肌缺血性損傷。研究表明，芍藥苷是一種天然的抗氧化劑，具有很強(qiáng)的抗氧化作用，能保護(hù)細(xì)胞或機(jī)體使其免受于各種氧化應(yīng)激損傷[9,16,19-20]。

研究表明，芍藥苷呈劑量依賴性地減少過氧化氫誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞乳酸脫氫酶的釋放，丙二醛的形成以及胱天蛋白酶3的蛋白水解，并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化，從而拮抗內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[20]。Yu等[9]發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以通過降低細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，增加抗氧化物谷胱甘肽及超氧化物歧化酶的產(chǎn)生，并激活抗氧化通路核因子E2相關(guān)因子2/血紅素氧合酶1，誘導(dǎo)血紅素氧合酶1基因的表達(dá)來保護(hù)γ射線誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷。在阿霉素誘導(dǎo)H9C2細(xì)胞的模型中，有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶2及還原型輔酶Ⅱ氧化酶4的表達(dá)，抑制還原型輔酶Ⅱ氧化酶的活性，來減少細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，從而減輕阿霉素引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而降低其誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[16]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞異常增殖，其機(jī)制是通過降低細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，進(jìn)而減少心肌營養(yǎng)素1蛋白的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的[19]。

2.2芍藥苷的抗炎作用炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵抗外來刺激的一種保護(hù)機(jī)制，但當(dāng)炎性介質(zhì)產(chǎn)生過多時(shí)，對機(jī)體及其細(xì)胞會產(chǎn)生極大損害，而血管反應(yīng)則是炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了心肺系統(tǒng)許多難治性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化等，故抗炎也是治療心肺系統(tǒng)疾病的一大策略。研究表明，芍藥苷具有較強(qiáng)的抗炎作用，能減輕機(jī)體及其細(xì)胞炎癥反應(yīng)性損傷[4-5,7,14,21-23]。

有研究發(fā)現(xiàn)[7]，芍藥苷能抑制溶血磷脂酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與抑制遲發(fā)型炎性介質(zhì)高遷徙率族蛋白1的表達(dá)和釋放，減少細(xì)胞的主動(dòng)與被動(dòng)分泌，同時(shí)下調(diào)晚期糖基化終產(chǎn)物受體、Toll樣受體2、Toll樣受體4的表達(dá)，減少核因子κB的活性，進(jìn)而抑制核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活有關(guān)。在脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞模型中，Xu等[21]發(fā)現(xiàn)芍藥苷可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B,蛋白激酶C和肌動(dòng)蛋白素的磷酸化，以及F肌動(dòng)蛋白的重組，從而部分阻滯脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，并呈劑量依賴性地抑制葡聚糖以及白細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞的滲出和遷移；此外，亦有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷能抑制脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮高遷徙率族蛋白1的釋放，下調(diào)ICAM-1的表達(dá)[4]，其機(jī)制也可能與芍藥苷能抑制核因子κB信號通路的激活相關(guān)[22]。在輻射誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的研究中，芍藥苷可能通過抑制c-Jun氨基末端激酶通路，抑制與ICAM-1結(jié)合的轉(zhuǎn)錄激活因子1，進(jìn)而抑制ICAM-1的表達(dá)，從而抑制炎癥的形成，減輕輻射引起的內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[5]。在缺氧及氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞模型中，有研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷呈劑量依賴性地促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，增加抗炎介質(zhì)一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕缺氧及氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用[23]。在人支氣管上皮細(xì)胞的體外模型中，芍藥苷可能通過激活p38、絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶以及核因子κB等信號通路，上調(diào)人β防御素2的基因表達(dá)，進(jìn)而抵抗細(xì)菌等感染性物質(zhì)介導(dǎo)的炎癥發(fā)生[14]。

2.3其他相關(guān)機(jī)制除上述兩種主要機(jī)制外，尚有研究發(fā)現(xiàn)多離子通道阻滯以及腺苷酸受體激活等機(jī)制。心臟的正常功能依賴于心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的產(chǎn)生和擴(kuò)布，細(xì)胞膜離子通道的表達(dá)或功能異常是多種心律失常形成的病理生理基礎(chǔ)，Wang等[24]利用大鼠心室肌細(xì)胞及人胚腎293細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以阻滯L型鈣電流、電壓門控鈉電流、內(nèi)向整流鉀電流等離子通道電流，而不影響瞬時(shí)外向鉀電流、慢激活延遲整流鉀電流及快激活延遲整流鉀電流等通道電流，從而發(fā)揮抗心律失常的作用，且無致藥物性心律失常的不良反應(yīng)。腺苷通過細(xì)胞表面不同的受體發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，其中分布在心肺系統(tǒng)的腺苷受體主要為A2B型腺苷酸受體，錢國清[25]和Qian等[26]體外培養(yǎng)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以通過促進(jìn)低氧情況下A2B型腺苷酸受體的表達(dá)，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期，減少抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的凋亡，抑制平滑肌細(xì)胞的增生。

3結(jié)語

上文敘述了芍藥苷對心肺細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)目前該方面研究尚不夠深入和全面，許多問題仍需進(jìn)一步解決：①目前用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞作為細(xì)胞模型的研究較多，但用該細(xì)胞進(jìn)行的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)研究國際上尚未認(rèn)可，需要增加更多的原代培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞研究。②國內(nèi)目前眾多研究均采用芍藥苷預(yù)處理的實(shí)驗(yàn)方案，應(yīng)增加更多關(guān)于芍藥苷對受損細(xì)胞的保護(hù)作用及修復(fù)方面的研究，從而更全面地揭示芍藥苷的作用及其有效作用方式、時(shí)間。③目前損害心肺系統(tǒng)的有害因素較多，應(yīng)增加干預(yù)物的種類，進(jìn)一步拓寬研究范圍，從而進(jìn)一步深入地探索芍藥苷發(fā)揮作用的靶點(diǎn)。

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Research Progress in Mechanisms and Protective Effects of Paeoniflorin on Cardiopulmonary System CellsWUXiao-fang,HANJing,YIJian-hua.(SchoolofPublicHealth,HealthScienceCenter,Xi′anJiaotongUniversity,Xi′an710061,China)

Abstract:Because of the high incidence,morbidity and mortality,cardiopulmonary system diseases have become a great problem us.Paeoniflorin,a new kind of monoterpene glycosides,is one of active ingredients extracted from the root of Chinese herbaceous peony.Recently,paeoniflorin has been widely applied in the treatment of cardiopulmonary diseases for its broad-spectrum efficacy.According to the current related researches,it is found that paeoniflorin plays an important role in protecting a variety of cardiopulmonary cells caused by various reasons such as hypoxia,hydrogen peroxide,lipopolysaccharide and so on,the mechanisms of which may be related to its antioxidant and anti-inflammatory effects.

Key words:Paeoniflorin; Cardiopulmonary system cells; Protective effects; Mechanisms

收稿日期：2015-03-19修回日期：2015-05-21編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.040

中圖分類號：R285

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4531-03