房　媛(綜述)，李用國(guó)(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，哈爾濱 150001)

抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的影響

房媛△(綜述)，李用國(guó)※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，哈爾濱 150001)

摘要：抗病毒治療可間接緩解乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥，部分患者甚至可獲得逆轉(zhuǎn)。對(duì)于抗病毒治療緩解門靜脈高壓癥的療效需要考慮多種因素，如抗病毒治療時(shí)間、體質(zhì)指數(shù)、初始用藥時(shí)肝臟的炎癥程度以及纖維化程度等。該文就門靜脈高壓癥與乙型肝炎病毒的關(guān)系，抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化、門靜脈壓力及門靜脈高壓癥的影響進(jìn)行總結(jié)和分析。

關(guān)鍵詞：門靜脈高壓癥；抗病毒治療；乙型肝炎；肝硬化

門靜脈高壓癥是指門靜脈系統(tǒng)血運(yùn)受阻、血流淤滯以及壓力增高的一種病理狀態(tài)。當(dāng)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)超過(guò)10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，即為門靜脈高壓。當(dāng)HVPG>12 mmHg時(shí)，患者可出現(xiàn)門靜脈高壓癥，如脾臟腫大、腹水、食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血[1]，而門靜脈壓力與患者的生存率及預(yù)后密切相關(guān)[2-3]，因此，降低門靜脈壓力可緩解患者的病情并改善預(yù)后?，F(xiàn)今對(duì)于乙型肝炎相關(guān)的門靜脈高壓癥的治療主要是對(duì)癥治療，而非病因治療。現(xiàn)對(duì)抗病毒治療對(duì)乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥的影響進(jìn)行介紹。

1乙型肝炎肝硬化和門靜脈高壓的關(guān)系

85%～95%的門靜脈高壓是由肝硬化是引起的，在我國(guó)肝硬化較主要的病因是乙型肝炎病毒感染[4]。關(guān)于門靜脈高壓的發(fā)生機(jī)制，目前有3種學(xué)說(shuō)[5]。

1.1“后向血流學(xué)說(shuō)”Benoit等[5]早先發(fā)現(xiàn)脾腫大和門靜脈血流動(dòng)力學(xué)增加與脾動(dòng)脈血流量增加有關(guān)，但隨著肝臟病理學(xué)方面的研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化和假小葉的形成壓迫了肝內(nèi)小靜脈和肝竇，門靜脈回流受阻，因而“后向血流學(xué)說(shuō)”認(rèn)為門靜脈系統(tǒng)阻力增加是門靜脈高壓的主要原因。

1.2“前向血流學(xué)說(shuō)”該學(xué)說(shuō)認(rèn)為肝硬化形成后，全身擴(kuò)血管物質(zhì)代償性增加，內(nèi)臟及外周血管廣泛舒張，門靜脈血流量增加，門靜脈主動(dòng)性淤血，從而維持和加重門靜脈高壓。

1.3“液遞物質(zhì)學(xué)說(shuō)”該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，肝損害使肝臟對(duì)血管活性物質(zhì)如一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素的滅活減少，側(cè)支循環(huán)的形成又幫助血管活性物質(zhì)避免被滅活，從而使機(jī)體內(nèi)液遞物質(zhì)的濃度出現(xiàn)異常，繼而全身血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致門靜脈高壓。

綜上3種學(xué)說(shuō)，考慮乙型肝炎肝硬化所致的門靜脈高壓是由于乙型肝炎病毒長(zhǎng)期、反復(fù)作用于肝臟后，肝細(xì)胞廣泛變性、壞死，肝臟纖維組織增生形成纖維間隔，包繞再生結(jié)節(jié)，將肝小葉重新分割，形成假小葉，即形成肝硬化；又由于此時(shí)肝細(xì)胞排列紊亂，壓迫小葉下靜脈、中央靜脈及肝靜脈竇，導(dǎo)致門靜脈回流受阻，肝動(dòng)脈與門靜脈之間形成異常吻合支，使動(dòng)脈血進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，從而引起門靜脈壓力增高；肝硬化時(shí)肝臟對(duì)血管活性物質(zhì)的滅活能力下降，致使全身血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，進(jìn)而影響了門靜脈壓力。此外，肝硬化合并腫瘤壓迫、門靜脈血栓或癌栓阻塞、門靜脈海綿狀變性等[6]也會(huì)使門靜脈壓力進(jìn)一步增加。

2抗乙型肝炎病毒藥物的選擇

抗乙型肝炎病毒的藥物包括干擾素和核苷(酸)類似物。干擾素適用于病毒載量較低、谷丙轉(zhuǎn)氨酶較高、無(wú)皮膚病且年輕的女性患者[7]，治療期間需密切觀察骨髓抑制、血壓波動(dòng)等多種不良反應(yīng)。干擾素禁用于失代償期肝硬化患者，代償期肝硬化患者也應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。而核苷(酸)類似物是一類起效快、用藥方便、適用人群廣，但停藥困難的口服藥物，大部分肝硬化患者需要終生用藥[8]。在選擇抗病毒藥物時(shí)，除了要考慮患者的病毒定量、肝功能、病毒攜帶時(shí)間以及自身免疫性疾病等情況外，還需要考慮患者的經(jīng)濟(jì)及工作需求。中國(guó)大部分乙型肝炎患者經(jīng)濟(jì)條件較差，多需要體力勞動(dòng)而無(wú)法耐受干擾素的多種不良反應(yīng)，尤其是進(jìn)展至肝硬化的患者，多合并脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張，干擾素的使用可使血小板進(jìn)一步減少，加重出血傾向。因而核苷(酸)類似物是乙型肝炎肝硬化患者首選藥物。

3抗病毒治療的作用

3.1抗病毒治療可改善乙型肝炎肝纖維化研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)陰性的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療4～5年后，有63%的患者獲得肝臟組織學(xué)改善[9]。Chang等[10]對(duì)57例慢性乙型肝炎患者應(yīng)用恩替卡韋抗病毒治療3～7年，88%的患者其Ishak纖維化評(píng)分下降 1分，并且在該研究中初始治療時(shí)肝硬化Ishak纖維化評(píng)分為4分者有10例，其中有4例獲得了明顯改善。以上研究表明，一定程度的乙型肝炎肝纖維化患者進(jìn)行有效的抗病毒治療后，其肝臟組織學(xué)可獲得改善。

3.2抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)乙型肝炎肝硬化Marcellin等[11]對(duì)348例慢性乙型肝炎患者應(yīng)用替諾福韋酯抗病毒治療，5年后進(jìn)行肝組織活檢發(fā)現(xiàn)，304例患者獲得組織學(xué)改善(Knodell 炎癥評(píng)分降低≥2分，且未向纖維化方向進(jìn)展)，176例患者獲得肝纖維化逆轉(zhuǎn)(Ishak評(píng)分降低≥1分)，96例初始為肝硬化者(Ishak評(píng)分≥5分)，治療后71例Ishak評(píng)分降低≥1分。研究提示，肝硬化抗病毒治療后可逆轉(zhuǎn)至肝纖維化狀態(tài)。抗病毒治療不僅可以抑制病毒復(fù)制，而且在一定程度上可以改善肝臟炎癥程度，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化。

3.3肝硬化逆轉(zhuǎn)的條件對(duì)HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者應(yīng)用拉米夫定治療3年后發(fā)現(xiàn)，有65%患者出現(xiàn)病毒耐藥，并且這部分患者的肝臟組織學(xué)變化并不明顯[12]。提示肝臟組織學(xué)改善的前提是有效的抗病毒治療，即獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答才有可能改善乙型肝炎肝硬化。另外，Schiff等[13]對(duì)應(yīng)用恩替卡韋治療的慢性乙型肝炎患者在治療前、治療1年以及治療6年時(shí)進(jìn)行肝組織活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥6年后肝組織學(xué)的改善情況較用藥1年時(shí)更加明顯，提示肝硬化獲得好轉(zhuǎn)與應(yīng)用抗病毒藥物治療的時(shí)間有關(guān)，治療時(shí)間越長(zhǎng)，肝臟組織學(xué)改善越明顯。而Marcellin等[11]對(duì)252例治療前無(wú)肝硬化的乙型肝炎患者應(yīng)用抗病毒治療5年發(fā)現(xiàn)，135例患者無(wú)明顯組織學(xué)改善，其中12例纖維化評(píng)分增加，有3例進(jìn)展至肝硬化水平。對(duì)12例纖維化評(píng)分增加者進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，肝纖維化進(jìn)展與體質(zhì)指數(shù)及糖尿病相關(guān)。Berzigotti等[14]認(rèn)為，肥胖與肝硬化的進(jìn)展密切相關(guān)。因此，對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者，其肝臟組織能否在抗病毒治療后真正改善，還需要綜合多方面分析，包括患者選擇的藥物種類、是否有病毒學(xué)應(yīng)答、體質(zhì)指數(shù)、是否合并有糖尿病、肝臟炎癥程度和纖維化程度等。

4抗病毒治療對(duì)門靜脈高壓癥的影響

4.1抗病毒治療可降低HVPG我國(guó)正常人的門靜脈壓力為13～24 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，門靜脈壓力測(cè)量包括直接測(cè)量法(術(shù)中插管至門靜脈主干進(jìn)行測(cè)壓)和間接測(cè)量法(插管至肝靜脈測(cè)量HVPG)[15]。當(dāng)HVPG>10 mmHg時(shí)即為門靜脈高壓。Manolakopoulos等[16]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用拉米夫定治療HBeAg陰性的乙型肝炎肝硬化患者12個(gè)月后，19例患者中有18例HVPG降低，13例初始HVPG>12 mmHg者，抗病毒治療后10例降低到12 mmHg以下。此外，在丙型肝炎抗病毒治療中也發(fā)現(xiàn)，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和組織學(xué)應(yīng)答的患者HVPG也出現(xiàn)降低[17]。這可能是由于有效的抗病毒治療后，肝臟組織學(xué)得到改善，門靜脈系統(tǒng)的阻力降低，HVPG降低[18]，提示抗病毒治療對(duì)門靜脈壓力有間接降低的作用。

4.2抗病毒治療對(duì)脾臟的影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠肝硬化模型中脾臟紅髓面積增大，白髓面積縮小，脾臟纖維組織增生[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者行肝移植保脾手術(shù)后，門靜脈壓力可獲得顯著降低，并且脾臟的組織形態(tài)學(xué)可獲得改善[20]。此外，肝移植保脾術(shù)后，患者脾大、脾功能亢進(jìn)可得到緩解，脾臟上下徑、厚度以及脾靜脈直徑明顯縮小，白細(xì)胞、血小板值得到恢復(fù)[21]，這可能與肝移植后門靜脈高壓降低，脾臟淤血減輕，血小板停留在脾臟的時(shí)間縮短并減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血小板的破壞有關(guān)[22]。由此推論，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后肝臟組織學(xué)得到改善，其門靜脈系統(tǒng)的阻力降低，與肝移植術(shù)后的效果相似，從而可緩解脾大和脾功能亢進(jìn)。這種現(xiàn)象已在臨床中得到證實(shí)。綜上所述，抗病毒治療可在一定程度上緩解乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥患者的脾腫大和脾功能亢進(jìn)。

4.3抗病毒治療對(duì)食管胃底靜脈曲張的影響食管胃底靜脈曲張是門靜脈高壓癥常見的癥狀之一，30%的代償期肝硬化患者可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血，80%的失代償期肝硬化患者可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血，病死率高達(dá)20%[23]。對(duì)食管胃底靜脈曲張患者行肝移植術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，86.1%的患者術(shù)后3個(gè)月食管胃底靜脈曲張消失[24]，提示門靜脈高壓解除后，食管胃底靜脈曲張可獲得逆轉(zhuǎn)。那么對(duì)于乙型肝炎患者，抑制病毒復(fù)制后是否也能達(dá)到肝移植后相似的效果呢？研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療可降低乙型肝炎肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血的發(fā)生率和再出血率，并減輕食管胃底靜脈曲張的程度[25]。此外，《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(shí)》指南中提出了病因治療[26]，即對(duì)乙型肝炎肝硬化所致的門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張需要進(jìn)行抗病毒、抗纖維化治療，以降低門靜脈壓力，預(yù)防食管胃底靜脈曲張和消化道出血。因此，抗病毒治療不但可緩解肝臟的組織學(xué)表現(xiàn)，還可以緩解食管胃底靜脈曲張，改善肝硬化門靜脈高壓癥的癥狀。

5小結(jié)

抗病毒治療可在一定程度上改善乙型肝炎肝硬化及門靜脈高壓癥，縮小脾臟，緩解脾功能亢進(jìn)和食管胃底靜脈曲張。但改善門靜脈高壓癥的條件還有待進(jìn)一步研究，其可能與患者的體質(zhì)指數(shù)、是否合并糖尿病、肝硬化的程度以及抗病毒治療后是否獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、組織學(xué)應(yīng)答等有關(guān)。無(wú)論如何，抗病毒治療對(duì)于乙型肝炎肝硬化門靜脈高壓癥患者是重要而不可忽視的。

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Influence of Antiviral Therapy on HBV-related Cirrhotic Portal HypertensionFANGYuan,LIYong-guo.(DepartmentofInfectiousDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Antiviral therapy may indirectly relieve the portal hypertension and even reversion in some patients.However,many factors should be considered for the therapeutic outcome of antiviral treatment,such as the durating of antiviral therapy,body mass index,the degree of the inflammation and fibrosis of the liver at the initiation of the treatment and so on.Here is to summarize and analyze the relationship between hepatitis B virus and portal hypertension,the effect of antiviral therapy on hepatitis B cirrhosis and portal hypertension.

Key words:Portal hypertension; Antiviral therapy; Hepatitis B; Liver cirrhosis

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.031

中圖分類號(hào):R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4507-03