劉搏宇(綜述)，李宏宇(審校)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，南寧 530021)

骨性關節(jié)炎治療方法的研究進展

劉搏宇△(綜述)，李宏宇※(審校)

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院骨科，南寧 530021)

摘要：骨性關節(jié)炎(OA)是骨科臨床的常見病和多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高致殘率的特點，嚴重影響患者的生活質量，對患者的家庭及社會造成沉重的經濟負擔。目前臨床上針對OA的治療方法多種多樣，主要分為物理治療、藥物治療和手術治療。近年來，國內外學者作了大量的臨床及實驗研究，對各種治療方法作了一定的改進，并提出了軟骨移植、基因治療等新方法，為OA的治療提供了廣闊的前景。

關鍵詞：骨性關節(jié)炎；膝關節(jié)；治療方法

骨性關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一組以關節(jié)軟骨退行性病變和關節(jié)周圍骨質增生為主要病理改變的臨床綜合征，好發(fā)于負重大、活動多的關節(jié)，尤以膝關節(jié)為主。其臨床表現主要為關節(jié)疼痛、腫脹和活動受限，終末期可致患者關節(jié)畸形甚至喪失行走能力。調查結果顯示，60歲以上的人群中OA的患病率可達50%，75歲的人群則達80%，其中20%～30%有臨床癥狀，致殘率可高達53%[1]。美國每年用于OA治療的醫(yī)療費用達數十億美元，住院人次超過50萬[1]。OA的治療一直是臨床工作中的難題，現將OA治療方法及近年來的研究進展綜述如下。

1物理治療

物理治療包括熱療、水療、蠟療、超聲波、微波、經皮神經電刺激、牽引、針灸、按摩等，主要作用為增加局部血液循環(huán)、減輕炎癥反應、改善肌肉緊張度。急性關節(jié)痛多用冷敷、超聲波治療，亞急性關節(jié)痛多采用溫水浴、蠟療，慢性關節(jié)痛常用超短波、熱療、針灸、按摩等療法[1]。近年來人們發(fā)現體外沖擊波治療(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)有改善血液循環(huán)、減輕炎癥反應、鎮(zhèn)痛和保護軟骨的作用，用于治療OA取得了較好的效果。王樸等[2]、Lyon等[3]研究發(fā)現，ESWT具有促進軟骨愈合、改善軟骨下骨重建、防止軟骨下骨硬化的作用。Chen等[4]臨床研究表明，與傳統的超聲波治療相比，ESWT對OA具有更好的治療效果。趙喆等[5-6]的動物實驗證實，ESWT能抑制兔膝OA軟骨細胞凋亡，減輕關節(jié)軟骨的破壞，有效延緩OA退行性病變。目前，ESWT對OA的治療作用已得到肯定，但其作用機制尚未完全明確，且臨床研究仍相對較少，安全性有待進一步評估，最佳的能量參數亦無統一標準。

2藥物治療

2.1局部藥物治療2007年的骨關節(jié)炎診治指南建議[7]，對于手和膝關節(jié)的OA患者，在采用口服藥前，宜首先選擇局部藥物治療，可使用非甾體類消炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)。這些局部外用藥可以有效緩解關節(jié)輕中度疼痛，且不良反應輕微。

2.2口服藥物治療對于中重度疼痛的患者，可口服全身鎮(zhèn)痛藥物，一般首選對乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚治療效果不佳的患者可酌情使用NSAIDs。因其具有良好的鎮(zhèn)痛及抗炎效果，NSAIDs被廣泛應用于OA患者的治療，是目前治療OA最常用的藥物，但其不良反應也很明顯。傳統的NSAIDs對血小板聚集功能、胃腸道功能和腎功能有明顯的負面影響，老年人服用時需同時加用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑或米索前列醇等胃黏膜保護劑。而選擇性環(huán)加氧酶2抑制劑對消化道及凝血功能的不良反應較小，適用于胃腸道不良反應危險性較高的患者，但使用前仍需評估患者的腎功能及心血管疾病的風險，嚴格掌握適應證和禁忌證。對NSAIDs治療無效或不耐受的患者，可使用曲馬多、阿片類鎮(zhèn)痛劑，或對乙酰氨基酚與阿片類的復方制劑。由于阿片類藥物具有成癮性和呼吸抑制作用，因此對于需要長期用藥的患者和老年患者需慎用。另外，尚有能改善病情、調節(jié)結構類藥物及軟骨保護劑，包括雙醋瑞因[8-9]、氨基葡萄糖、鱷梨大豆未皂化物、軟骨素及多西環(huán)素等，此類藥物在一定程度上可延緩病程、改善患者癥狀，但起效慢、療程長，且作用機制尚不明確，其療效及安全性有待進一步研究。

2.3關節(jié)腔內注射除局部用藥及口服藥物治療外，關節(jié)腔內藥物注射被認為是最有效的治療方法之一。用于關節(jié)內注射的藥物主要有糖皮質激素、透明質酸鈉、超氧化物歧化酶、臭氧、利多卡因等。糖皮質激素具有較強的抗炎作用，可有效緩解疼痛，但對關節(jié)的病變無改善作用，且可加劇關節(jié)軟骨的損害，從而加重癥狀。故目前主張僅對持續(xù)疼痛、炎癥明顯且其他藥物治療無效的OA患者使用，對于不得不選擇關節(jié)腔內激素注射療法時應采取小劑量、長間隔的注射原則，間隔時間≥3個月，每年注射次數≤3次，并積極監(jiān)測和處理激素治療的不良反應和可能惡化的原有合并癥等。目前，透明質酸鈉在臨床應用廣泛，是使用最多的關節(jié)腔內注射藥物，其療效及安全性已得到一致肯定。透明質酸鈉作用時間長，能有效地抑制免疫損害，并能起到潤滑關節(jié)、緩解關節(jié)疼痛、促進軟骨修復、改善關節(jié)功能的作用，且無明顯的不良反應[10-11]。廖春明等[12]、廖浩等[13]研究表明，玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射對膝關節(jié)OA(OA of knee，KOA)患者具有良好的療效，能顯著改善患者的癥狀體征，促進關節(jié)功能恢復，且安全、可靠。臭氧具有抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，臨床上常與玻璃酸鈉聯合注射用于OA的治療。宋玉光等[14]的動物實驗表明，臭氧治療能明顯降低KOA兔關節(jié)沖洗液中細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)1β、腫瘤壞死因子α和一氧化氮水平，從而起到保護關節(jié)軟骨、促進軟骨修復、延緩OA病情發(fā)展的作用。王兵等[15]將143例KOA患者隨機分為玻璃酸鈉治療組、臭氧治療組、玻璃酸鈉聯合臭氧治療組，治療后分別對各組療效進行評分，結果表明應用臭氧治療能有效減輕關節(jié)疼痛、改善關節(jié)功能，玻璃酸鈉與臭氧聯用起效快、效果好，且療效穩(wěn)定。近年來，國外學者發(fā)現富血小板血漿能釋放多種生長因子，刺激軟骨細胞合成，抑制軟骨細胞凋亡，對軟骨的修復具有重要的作用[16-17]。Kon等[18]、Fildardo等[19]、Laudy等[20]的臨床研究表明，對OA患者進行富血小板血漿關節(jié)腔內注射能有效減輕患者的關節(jié)疼痛癥狀，改善關節(jié)功能，并且比玻璃酸鈉有更好的療效。富血小板血漿具有很好的應用前景，但其作用機制尚不明確，且半衰期較短，應用于OA患者的時機及有效濃度缺乏統一標準，如何解決這些問題將是今后的主要研究方向。

3手術治療

手術治療的方法主要包括游離體摘除術、關節(jié)清理術、脛骨截骨術、關節(jié)融合術、人工關節(jié)置換術等。對于早期的OA患者，關節(jié)鏡下關節(jié)清理術是有效的治療方法。關節(jié)鏡下關節(jié)清理術是通過關節(jié)鏡行軟骨修整、半月板修整、滑膜刨削、游離體摘除、關節(jié)腔灌洗等。由于具有切口小、出血少、創(chuàng)傷輕、療效好、術后恢復快、可重復等優(yōu)點，在臨床開展已經非常普遍[21-25]。但關節(jié)鏡手術僅可短期內緩解癥狀，無法延緩病程、改變病理性質，對晚期患者效果不佳。脛骨截骨術適用于關節(jié)負重力線不正，負荷分布不均，一側負荷過重而另一側完好，或伴有膝內翻、膝外翻畸形患者[26]，此法尚存在很大爭議，目前臨床上很少應用。關節(jié)融合術曾是嚴重OA患者的主要治療方式。隨著骨科手術的發(fā)展，由于人工關節(jié)置換術療效肯定，關節(jié)融合術目前已不再是OA的常規(guī)治療手段，一般僅作為關節(jié)置換失敗患者的最終補救手段而使用。人工關節(jié)置換術是矯形外科領域在20世紀取得的最重要的進展之一，目前人工關節(jié)置換術已成為嚴重OA患者最常用、最有效的治療方法之一。但因其費用較高，根據當前中國國情，仍有相當一部分患者無法接受關節(jié)置換手術治療。

4中醫(yī)中藥治療

中醫(yī)是我國的國粹，其治療方法包括中藥治療、針灸、按摩、推拿等。大量的臨床研究表明，中醫(yī)中藥對OA患者具有肯定的療效，如李金洲等[27]采用獨活寄生湯加減聯合關節(jié)鏡下關節(jié)清理術治療KOA患者58例，有效率為96.5%，與單純鏡下清理術組相比療效顯著；丁方平等[28]用小針刀配合手法松解治療早中期KOA患者，發(fā)現其遠期療效明顯優(yōu)于口服雙氯芬酸鈉組。中醫(yī)中藥安全無不良反應且簡便廉價，在OA的臨床治療過程中普遍應用且深受國人的喜愛。然而，中醫(yī)對OA的診斷尚無統一的辨證分型標準，缺乏標準化的治療方案及科學客觀的療效評價體系，且對OA治療的機制尚不明確。

5軟骨或軟骨細胞移植

按照取材來源，軟骨移植可分為自體軟骨移植、異體軟骨移植和組織工程化軟骨移植，目前臨床上的軟骨移植多為自體軟骨移植。軟骨或軟骨細胞移植對伴有軟骨缺損的OA患者具有較好的療效。張洪美等[29]對72例伴局灶性軟骨缺損的KOA患者采用關節(jié)鏡下自體軟骨移植術治療，術后隨訪12～56個月，患者疼痛基本消失，膝關節(jié)活動良好，術后1年復查磁共振成像提示原軟骨缺損區(qū)的軟骨及軟骨下骨愈合良好。自體軟骨移植對于伴軟骨缺損的OA患者的療效已得到肯定，但軟骨來源有限，只適用于小面積、孤立的軟骨缺損。異體軟骨來源充足，但具有抗原性，易引起排斥反應。組織工程化軟骨有望解決以上問題，但該技術尚不成熟，仍停留在實驗室研究階段，其推廣應用有待進一步研究。

6基因治療

基因治療是指將目的基因導入靶細胞并通過適當的刺激誘導目的基因表達，從而調節(jié)靶細胞的蛋白分泌，達到治療目的。IL-1受體拮抗劑α(IL-1 receptor antagonist α，IL-1Rα)是當前研究最多的目的基因。研究證實，ILs在關節(jié)軟骨及滑膜炎癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，IL-1Rα可競爭性地與IL-1受體結合，從而阻斷IL-1的生物活性，防止炎癥的發(fā)生[30]。除此之外，轉化生長因子β、胰島素樣生長因子1、成纖維細胞生長因子3等因具有誘導軟骨細胞分化及促進細胞外基質合成的作用，也是目前常用的目的基因[31-33]。吳儀等[34]用單純皰疹病毒1型載體介導IL-1Rα行兔膝關節(jié)腔內注射，發(fā)現IL-1表達明顯受抑制，關節(jié)軟骨破壞及滑膜炎癥明顯減輕。張平等[35]將IL-1Rα和轉化生長因子β1轉染入兔軟骨細胞，證實IL-1Rα和轉化生長因子β1基因治療能明顯抑制兔關節(jié)軟骨的炎癥反應，且雙基因聯合治療的效果優(yōu)于單基因治療。參與OA形成的炎性因子眾多，因此靶向于多種炎性因子的治療更為有效，如何進行多基因聯合治療將是今后的研究熱點。

7結語

OA的治療方法雖多，但由于其病因及發(fā)病機制尚不明確，對本病的治療仍有很大的局限性，目前臨床上沒有任何一種方法能高質量修復關節(jié)軟骨損傷并達到理想的遠期療效。組織工程化軟骨的出現為OA的治療帶來了新的希望，但目前技術尚不成熟，要取得突破性的進展并應用于臨床仍有待進一步研究?；蛑委熡型∫?，從根本上阻止OA的發(fā)生，尋找更有效的目的基因并實現多基因聯合治療是未來的主要研究方向。

參考文獻

[1]邱貴興.骨科學高級教程[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：557.

[2]王樸，劉遄，陽筱甜，等.體外沖擊波對兔膝骨關節(jié)炎軟骨保護和軟骨下骨重塑的作用與機制研究[J].四川大學學報：醫(yī)學版，2014，45(1):120-125.

[3]Lyon R,Liu XC,Kubin M,etal.Does extracorporeal shock wave therapy enhance healing of osteochondritis dissecans of the rabbit knee:a pilot study[J].Clin Orthop Relat Res,2013,471(4):1159-1165.

[4]Chen TW,Lin CW,Lee CL,etal.The efficacy of shock wave therapy in patients with knee osteoarthritis and popliteal cyamella[J].Kaohsiung J Med Sci,2014,30(7):362-370.

[5]趙喆，王振宇，姜川,等.體外沖擊波對兔膝骨性關節(jié)炎軟骨細胞凋亡的影響[J].實用醫(yī)學雜志，2012，28(20):3348-3350.

[6]趙喆，安佰京，李志國，等.體外沖擊波延緩兔膝骨性關節(jié)炎退變的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2012，20(21):1972-1975.

[7]中華醫(yī)學會骨科學分會.骨關節(jié)炎診治指南(2007年版)[J].中國醫(yī)刊，2007，42(12):30-32.

[8]王曉東，王庚啟.雙醋瑞因對骨關節(jié)炎患者血清白介素1、腫瘤壞死因子α的影響和臨床療效[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10(21):683-684.

[9]王長勇.玻璃酸鈉聯合雙醋瑞因治療膝骨性關節(jié)炎的療效觀察[J].慢性病學雜志，2014，15(7):569-570.

[10]Bostan B,Sen U,Güne? T,etal.Comparison of intra-articular hyaluronic acid injections and mud-pack therapy in the treatment of knee osteoarthritis[J].Acta Orthop Traumatol Turc,2010,44(1):42-47.

[11]Park JY,Duong CT,Sharma AR,etal.Effects of hyaluronic acid and γ-globulin concentrations on the frictional response of human osteoarthritic articular cartilage[J].PLoS One,2014,9(11):e112684.

[12]廖春明，江毓玲，廖偉.玻璃酸鈉關節(jié)腔內注射治療48例膝骨性關節(jié)炎療效觀察[J].現代醫(yī)藥衛(wèi)生雜志，2014，30(16):2498-2450.

[13]廖浩，呂晨，胡懿郃.玻璃酸鈉治療膝骨性關節(jié)炎的療效觀察及分析[J].中國現代醫(yī)學雜志，2014，24(27):34-37.

[14]宋玉光，葉蜀新，林海.臭氧對兔膝骨性關節(jié)炎關節(jié)沖洗液中細胞因子含量的影響[J].中國老年學雜志，2014，34(3):704-706.

[15]王兵，董桂芝，鞠衍馨，等.臭氧與玻璃酸鈉治療膝骨性關節(jié)炎療效的比較[J].中國骨與關節(jié)損傷雜志，2014，29(8):782-784.

[16]Blaney Davidson EN,van der Kraan PM,van den Berg WB.TGF-beta and osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage,2007,15(6):597-604.

[17]Montaseri A,Busch F,Mobasheri A,etal.IGF-1 and PDGF-bb suppress IL-1β-induced cartilage degradation through down-regulation of NF-κB signaling:involvement of Src/PI-3K/AKT pathway[J].PLoS One,2011,6(12):e28663.

[18]Kon E,Buda R,Filardo G,etal.Platelet-rich plasma:intra-articular knee injections produced favorable results on degenerative cartilage lesions[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc,2010,18(4):472-479.

[19]Filardo G,Kon E,Di Martino A,etal.Platelet-rich plasma vs hyaluronic acid to treat knee degenerative pathology:study design and preliminary results of a randomized controlled trial[J].BMC Musculoskelet Disord,2012,13:229.

[20]Laudy AB,Bakker EW,Rekers M,etal.Efficacy of platelet-rich plasma injections in osteoarthritis of the knee:a systematic review and meta-analysis[J].Br J Sports Med，2015，49(10):657-672.

[21]Felson DT.Arthroscopy as a treatment for knee osteoarthritis[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2010,24(1):47-50.

[22]金先躍，李宏宇，梁斌，等.等離子關節(jié)鏡手術系統治療老年性膝骨性關節(jié)炎[J].中國內鏡雜志,2007,13(5):496-499.

[23]楊光，嚴世貴，馮建鉅，等.膝骨性關節(jié)炎的影像學表現與關節(jié)鏡術后療效的相關性研究[J].中國骨傷，2010，23(12):899-902.

[24]Cacchio A,Giordano L,Colafarina O,etal.Extracorporeal shock-wave therapy compared with surgery for hypertrophic long-bone nonunions[J].J Bone Joint Surg Am,2009,91(11):2589-2597.

[25]高立，伊力哈木·玉山，孫世航.膝關節(jié)鏡術治療老年膝骨性關節(jié)炎的臨床價值探討[J].中國現代藥物應用，2014，8(16):41-42.

[26]肖尚領，任宗凱.脛骨高位截骨治療伴膝內翻的膝骨性關節(jié)炎[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11(19):587-588．

[27]李金洲，王海霞，王言孟，等.鏡下清理術聯合中藥治療膝骨性關節(jié)炎[J].中國矯形外科雜志，2014，22(8):763-764.

[28]丁方平，王人彥，張玉柱，等.小針刀配合手法松解治療膝骨性關節(jié)炎的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(4):1275-1277.

[29]張洪美，何名江，荊琳.關節(jié)鏡下自體骨軟骨移植治療伴局灶性軟骨缺損的膝骨性關節(jié)炎[J].中國骨與關節(jié)損傷雜志，2013，28(5):23-24.

[30]Jotanovic Z,Mihelic R,Sestan B,etal.Role of interleukin-1 inhibitors in osteoarthritis:an evidence-based review[J].Drugs Aging,2012,29(5):343-358.

[31]Verdier MP,Seité S,Guntzer K,etal.Immunohistochemical analysis of transforming growth factor beta isoforms and their receptors in human cartilage from normal and osteoarthritic femoral heads[J].Rheumatol Int,2005,25(2):118-124.

[32]Nixon AJ,Haupt JL,Frisbie DD,etal.Gene-mediated restoration of cartilage matrix by combination insulin-like growth factor-I/interleukin-1 receptor antagonist therapy[J].Gene Ther,2005,12(2):177-186.

[33]Hoffmann A,Czichos S,Kaps C,etal.The T-box transcription factor Brachyury mediates cartilage development in mesenchymal stem cell line C3H10T1/2[J].J Cell Sci,2002,115(Pt 4):769-781.

[34]吳儀，李建明，孔瑛，等.HSV-1型載體介導IL-1Rα關節(jié)腔內注射治療兔膝關節(jié)炎[J].中南大學學報：醫(yī)學版，2013，38(6):590-596.

[35]張平，蔡道章，劉斌，等.轉IL-1Rα和TGF-β1基因治療兔骨性關節(jié)炎的體外實驗研究[J/CD].中華關節(jié)外科雜志:電子版，2011，5(3):335-342.

Research Progress in the Treatment of Tendon OsteoarthritisLIUBo-yu,LIHong-yu.(DepartmentofOrthopedics,thePeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China)

Abstract：Osteoarthritis(OA) is a clinically commonly and frequently encountered disease of orthopedics,with high incidence and high disability rate,seriously affecting the quality of the life of patients,and causings heavy economic burden to the family and soceity.Current clinical treatments of OA mainly include physical therapy,drug treatment and surgical treatment.In recent years,domestic and foreign scholars have made lots of clinical and experimental research has and have made some improvement on the various treatments,and have proposed some new treatments such as cartilage transplantation and gene therapy,which provides a wide prospect for the treatment of OA.

Key words：Osteoarthritis; Knee; Treatment methods

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-04-23編輯：相丹峰

基金項目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術研究與開發(fā)項目(S201313-05)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.028

中圖分類號：R274

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4499-03