鄭　鐸，高　柏(綜述)，佡劍非(審校)

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內科，沈陽 110004)

MitoQ對神經(jīng)系統(tǒng)保護作用的研究進展

鄭鐸△，高柏(綜述)，佡劍非※(審校)

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內科，沈陽 110004)

摘要：線粒體靶向抗氧化劑MitoQ是泛癸利酮的一種合成類似物，能靶向聚集于線粒體中清除過度生成的氧自由基，也能抑制脂質過氧化反應，保護線粒體膜免受氧化應激損傷，從而改善線粒體功能。MitoQ在以線粒體功能障礙和氧化應激損傷為主要病理表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦缺血、阿爾茨海默病、帕金森病、弗里德賴希共濟失調、多發(fā)性硬化)中均具有一定的作用。

關鍵詞：MitoQ；泛癸利酮；線粒體靶向抗氧化劑；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

眾多證據(jù)表明，氧化應激引起的線粒體功能障礙在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。線粒體通過呼吸鏈電子漏路徑和鏈式反應生成大量活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，造成線粒體膜脂質過氧化、蛋白質結構異常，損傷線粒體DNA，導致線粒體功能紊亂，引起細胞凋亡[2-3]。新型線粒體靶向抗氧化劑——MitoQ(mitoquinone)是在泛癸利酮的基礎上結合親脂陽離子三苯基磷離子，使其能靶向聚集于線粒體中。近年來，許多動物實驗已經(jīng)證實MitoQ對抗氧化應激損傷的有效性，例如糖尿病腎病[4]、腎細胞和腎臟的冷藏[5]、心肌缺血[6]、內毒素引起的心功能不全[7]等，另外，也被證實可對抗β淀粉樣蛋白對海馬突觸可塑性的損傷[8]?，F(xiàn)就MitoQ的作用機制及其對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用進行綜述。

1MitoQ分子學結構

泛癸利酮是電子傳遞鏈(electron transfer chain，ETC)中的關鍵輔因子，也是一種重要的細胞膜抗氧化劑[9]。MitoQ是泛癸利酮的衍生物，分子式為C37H46O4PBr，分子質量為665.65[10]。在腺苷三磷酸合成過程中，會在線粒體內膜產(chǎn)生一個-150～-180 mV的電位，這個負電位梯度可促進親脂的陽離子進入線粒體，并在線粒體中聚集[11]。MitoQ的合成就是基于這個原理，它將三苯基磷離子與泛癸利酮相結合，使MitoQ順電壓梯度進入線粒體[12]。研究表明，MitoQ在線粒體內膜兩側分布的濃度是不均勻的，在180 mV的電勢下，MitoQ在線粒體內濃度是其在線粒體外濃度的1000倍[13]。MitoQ的這一特殊結構可提高其生物利用度，更好地發(fā)揮其生物活性。

2MitoQ的作用機制

泛癸利酮是人體內唯一的內源性脂溶性抗氧化劑，存在于血液及細胞膜中，在細胞代謝中起重要作用[14]。泛癸利酮作為重要的生物輔因子，接受來自復合體Ⅰ和復合體Ⅱ的電子，并將其傳遞給復合體Ⅲ；在此過程中，泛醌被還原為泛醇，泛醇可減少線粒體脂質內膜的氧化應激，也可作為一個重要的親脂抗氧化劑，通過激活解偶聯(lián)蛋白，減少自由基的生成，阻止自由基對蛋白質、脂質、DNA的氧化修飾[15]。作為泛癸利酮的結構類似物，MitoQ同樣具有清除ROS和保護生物膜的作用。Wani等[16]證實，MitoQ可通過減少ROS產(chǎn)物，增加錳-超氧化物歧化酶活性及谷胱甘肽水平來抑制氧化應激反應，MitoQ還可抑制脂質過氧化反應，減少蛋白和DNA的氧化；另外，MitoQ還可抑制DNA斷裂、細胞色素C釋放和胱天蛋白酶(caspase)3的活性；電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，MitoQ可有效改善線粒體膨脹和染色質凝聚狀態(tài)。以上試驗證明，MitoQ可靶向聚集于線粒體中，清除過度生成的氧自由基，抑制氧化應激反應，減少線粒體膜蛋白氧化損傷，維持線粒體功能，從而抑制細胞凋亡。

3MitoQ的臨床應用

3.1阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)AD是以記憶和認知功能進行性減退、行為和性格改變?yōu)橹饕攸c的遲發(fā)性進展性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍椎纳杉俺练e形成老年斑、神經(jīng)元纖維纏結、突觸損傷及神經(jīng)元缺失等。β淀粉樣蛋白是AD患者腦內老年斑的主要成分，具有神經(jīng)細胞毒性，可能通過以下機制增加神經(jīng)細胞氧化應激反應：①直接導致ROS過度生成及清除障礙；②通過提高還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，促進ROS生成；③抑制ETC復合體Ⅳ(細胞色素C氧化酶)，降低跨線粒體膜電化學勢能差，間接導致ROS過度聚集；④引起線粒體ETC電子滲漏，導致超氧陰離子自由基生成增加[17-20]。在AD患者的尸檢腦組織標本及血細胞(血小板及淋巴細胞)中發(fā)現(xiàn)，線粒體ETC復合體Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ的活性降低[21]。另外，在AD患者的尸檢腦組織標本及成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)3種三羧酸循環(huán)關鍵酶(丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶)復合體活性障礙[22]。ETC鏈及三羧酸循環(huán)功能障礙均可導致超氧陰離子過度生成及清除障礙，致使線粒體氧化應激和細胞凋亡。由此可見，線粒體介導的氧化應激可能參與了AD的發(fā)病機制[23]。McManus等[24]研究表明，小劑量(1～100 nmol/L)MitoQ可減少β淀粉樣蛋白在腦內聚集，抑制氧化應激反應，減少突觸損傷，從而阻止caspase-3/7激活的細胞凋亡，改善認知功能。另有學者通過研究MitoQ對β淀粉樣蛋白轉基因秀麗隱桿線蟲的作用，發(fā)現(xiàn)MitoQ可保護ETC復合體Ⅰ和Ⅳ，減少線粒體脂質雙磷脂酰甘油的消耗，減少β淀粉樣蛋白所致的麻痹；該研究同時發(fā)現(xiàn)，MitoQ并不減少線粒體DNA的氧化損傷，進而猜測MitoQ的保護作用可能僅針對線粒體膜[25]。

3.2帕金森病(Parkinson disease，PD)病理學及遺傳學認為，氧化應激和線粒體功能障礙在PD患者黑質多巴胺能神經(jīng)元變性死亡中起著重要作用[26]。尸檢結果顯示，散發(fā)型PD患者的黑質致密部存在較高水平的脂質、蛋白和核酸的氧化[27]。除了線粒體，ROS在多巴胺能神經(jīng)元細胞質基質中聚集可導致多巴胺自體氧化，生成超氧化物、過氧化氫和活性多巴胺醌，PD患者多巴胺能神經(jīng)元選擇性損傷可能正是通過這個多巴胺依賴的氧化應激反應實現(xiàn)的[28]。自從1-甲基-4苯基1，2，3，6-四氫吡啶被發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)典型的PD后，其他選擇性抑制ETC復合體Ⅰ的化學物質(魚藤酮、三氯乙烯等)也被證實可導致黑質多巴胺能神經(jīng)元丟失及PD的臨床表現(xiàn)[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，部分PD患者黑質、血小板、骨骼肌的線粒體中存在ETC復合體Ⅰ的損傷[31-32]。ETC復合體Ⅰ活性被抑制，直接導致腺苷三磷酸生成減少，并促進自由基產(chǎn)生和氧化應激反應，導致多巴胺能神經(jīng)元變性丟失。Ghosh等[33]發(fā)現(xiàn)，MitoQ可逆轉1-甲基-4-苯基吡啶或1-甲基-4苯基1，2，3，6-四氫吡啶導致的caspase-3凋亡的增加和多巴胺神經(jīng)元的丟失，同時增強MitoQ治療組鼠的行為活動能力；電子順磁共振波譜分析顯示，MitoQ還可抑制1-甲基-4苯基1，2，3，6-四氫吡啶導致的線粒體順烏頭酸酶失活，維持正常的三羧酸循環(huán)，減少線粒體氧化應激發(fā)生。以上離體實驗和動物模型實驗均證實，MitoQ可抑制氧化應激的發(fā)生，緩解甚至逆轉PD的病理生理學改變。但MitoQ治療在現(xiàn)有的臨床試驗并未表現(xiàn)出其優(yōu)勢。在一項多中心雙盲安慰劑對照試驗中，將128例未經(jīng)診治的PD患者分為安慰劑組、40 mg MitoQ組和80 mg MitoQ組，對所有PD患者治療1、2、3、6、9、12個月和治療結束后28 d的各項指標進行PD綜合評分量表評估，結果顯示，MitoQ治療并沒有延緩PD的進展；分析認為，陰性結果的出現(xiàn)是因為當PD診斷時，已經(jīng)有大約50%的多巴胺能神經(jīng)元和80%的紋狀體多巴胺丟失，此時應用藥物MitoQ可能已經(jīng)無法緩解其臨床癥狀[34]。MitoQ對PD的臨床價值尚需更多的多中心隨機對照試驗考證。

3.3弗里德賴希共濟失調(friedreich ataxia，F(xiàn)A)FA是一種常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調。研究表明，F(xiàn)A致病突變?yōu)楣矟鞍谆蚴讉€內含子中GAA三核苷酸重復序列擴增，造成基因產(chǎn)物線粒體蛋白質共濟蛋白濃度降低[35]。共濟蛋白缺乏會降低ETC復合體和鐵硫簇包含酶活性降低，從而導致鐵離子在線粒體中聚集以及自由基產(chǎn)生增加，引起氧化應激[36]。因此，組織細胞氧化應激損傷和線粒體功能障礙可能是FA的發(fā)病機制之一。泛癸利酮的非線粒體靶向類似物艾地苯醌已被證實可部分延緩FA發(fā)生，減慢FA進展[37]。然而，口服艾地苯醌僅有一小部分聚集在線粒體中，限制其作用效果?？紤]到艾地苯醌這一缺陷，研究人員猜測MitoQ可能會彌補這一不足。為了證實這一假設，Jauslin等[38]利用谷胱甘肽合成酶抑制劑丁硫氨酸-亞砜亞胺處理的FA患者的纖維母細胞，對比MitoQ和艾地苯醌抑制細胞凋亡的能力，結果表明，艾地苯醌和MitoQ均可保護FA細胞，但MitoQ的作用效果是艾地苯醌的800倍[MitoQ EC50：(0.51±0.50) nmol/L；艾地苯醌 EC50：(426±102) nmol/L]；該研究者還用解偶聯(lián)劑碳酰氰-4-三氟甲氧基苯腙破壞線粒體膜電位，發(fā)現(xiàn)MitoQ的作用效果與癸基苯醌(一種非靶向抗氧化劑)相似，證實線粒體膜電位促進MitoQ成百倍的聚集在線粒體中，這一特性使低濃度的MitoQ也能發(fā)揮抗氧化應激作用。MitoQ對FA患者細胞氧化應激的抑制作用尚需要更多動物實驗及臨床試驗證實。

3.4多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)MS是常見的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性白質脫髓鞘為主要特點的自身免疫性疾病，以髓鞘脫失、軸索損傷、神經(jīng)膠質細胞增生和進行性神經(jīng)功能缺損為主要病變特征[39]。MS發(fā)病的確切機制尚不明確。研究表明，MS存在著細胞質基質和線粒體鈣離子超載、病理性ROS堆積、脂質和DNA過氧化反應以及線粒體功能障礙，這些均可導致髓鞘脫失、軸索變性[40]?？紤]到線粒體功能障礙和氧化應激可能參與MS的發(fā)病過程，Mao等[41]利用實驗性自身免疫性腦脊髓炎鼠研究MitoQ在MS的發(fā)生、發(fā)展中的作用以及潛在機制，研究表明，MitoQ可減弱自身免疫性腦脊髓炎鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應；對抗腦白質神經(jīng)變性；減弱脂多糖活化的小膠質細胞損傷；改善其神經(jīng)功能缺損癥狀。這些保護作用可能涉及到多種機制。在不久的將來，MitoQ也許作為一種新型藥物應用于MS的治療中。

3.5肌萎縮側索硬化研究者發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙和氧化應激導致運動神經(jīng)元退化是肌萎縮側索硬化的主要致病過程[42]。Miquel等[43]將MitoQ經(jīng)口給予SOD1G93A轉基因小鼠，發(fā)現(xiàn)其能減慢小鼠脊髓和肌肉細胞中線粒體功能下降的速度；減少小鼠脊髓運動神經(jīng)元丟失和星形膠質細胞聚集；減少小鼠神經(jīng)肌接頭軸索變性；改善小鼠的臨床癥狀，延長壽命。

4小結

除對神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病發(fā)揮神經(jīng)保護作用外，MitoQ對缺血/再灌注損傷[44]、出血后炎癥反應[45]、代謝綜合征[46]等疾病的治療也具有一定的效果。MitoQ作為一種新型線粒體靶向抗氧化劑，其具體作用機制還需更廣泛而深入的研究。此外，目前對MitoQ治療AD、PD、肌萎縮側索硬化等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的有效藥物濃度、不良反應等尚無明確的定論，有必要對其進行一系列動物實驗及大規(guī)模臨床試驗研究。

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Research Progress in Neuroprotection of MitoQZHENGDuo,GAOBai,NAOJian-fei.(DepartmentofNeurology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Abstract:MitoQ is a synthetic analogue of coenzyme Q10.As a mitochondrial targeted antioxidant,MitoQ could directionally accumulate in mitochondrial to remove excessive oxygen free radicals.Simultaneously,it also can inhibit lipid peroxidation,protect mitochondria and cell membranes from oxidative stress damage,and improve the mitochondrial function.Rencently,many studies have shown that MitoQ has certain effects in treating nervous system diseases with mitochondrial dysfunction and oxidative stress damage as main pathological manifestations,such as cerebral ischemia,Alzheimer disease,Parkinson disease,Friedreich ataxia,and multiple sclerosis.

Key words:MitoQ； Coenzyme Q10； Mitochondrial targeted antioxidant； Nervous system disease

收稿日期：2015-03-06修回日期：2015-05-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.014

中圖分類號：R741

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4457-04