王　穎(綜述)，趙京霞，李　萍1,※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中醫(yī)研究所病理生理室，北京100010)

分子生物學(xué)

β趨化因子及其受體在銀屑病中的作用

王穎1,2△(綜述)，趙京霞2，李萍1,2※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院病理生理室，北京 100010； 2.北京市中醫(yī)研究所病理生理室，北京100010)

摘要：銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，發(fā)病機制復(fù)雜，病理表現(xiàn)為角質(zhì)細胞異常增生分化、淋巴細胞浸潤、微血管擴張等。趨化因子是一類由白細胞和某些基質(zhì)細胞分泌的具有趨化炎癥反應(yīng)細胞定向遷移的作用的細胞因子，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為4類，而β趨化因子作為其中一類已被發(fā)現(xiàn)通過與其特異受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)免疫細胞遷徙進入皮損，參與了銀屑病的多個發(fā)病環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵詞：銀屑病；β趨化因子；β趨化因子受體

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，皮損表現(xiàn)為邊界清楚的具有銀白色鱗屑的紅色斑塊，常遍布全身甚至累及關(guān)節(jié)[1-2]。銀屑病皮損處病理改變?yōu)榻琴|(zhì)細胞增殖異常，角化不全伴有炎癥淋巴細胞浸潤以及真皮層新生血管形成。在銀屑病的發(fā)病機制中，各科免疫細胞(巨噬細胞，單核細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞，自然殺傷細胞以及肥大細胞)從活化到遷移浸潤至皮損以及誘導(dǎo)釋放炎性因子等均有賴于趨化因子的誘導(dǎo)。此外，趨化因子在皮損處的炎癥反應(yīng)以及新生血管形成方面也發(fā)揮了作用?，F(xiàn)將通過β趨化因子與銀屑病各類免疫細胞的作用來闡述β趨化因子銀屑病中的發(fā)病機制。

1β趨化因子的概述

趨化因子是一組具有趨化作用的細胞因子，能吸引免疫細胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。它們多為<100個氨基酸的小分子多肽，根據(jù)結(jié)構(gòu)半胱氨酸的位置相對不同可主要分為4個趨化因子亞家族:α(CXC)、β(CC)、 γ(C)、 δ(CX3C)亞家族。趨化因子通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。而作為趨化因子家族中最大的一類CC趨化因子主要趨化單核細胞以及淋巴細胞的遷移，隨著對銀屑病的研究，已發(fā)現(xiàn)越來越多的β趨化因子在銀屑病炎癥-免疫發(fā)病機制中具有重要作用，參與銀屑病發(fā)病環(huán)節(jié)。

2各類β趨化因子及其受體對銀屑病的作用

2.1CCL2可由皮膚中的多種細胞分泌如角質(zhì)形成細胞，巨噬細胞以及成纖維細胞，在炎癥反應(yīng)中CCL2作為一類重要的趨化因子主要負責招募單核細胞以及T淋巴細胞[3]。研究表明，在銀屑病患者的皮損中CCL2高表達[4]并且在腫瘤壞死因子α(tumor necrsis factor α，TNF-α)刺激下表達增高。Lembo等[5]抽取了30例銀屑病患者和10名健康人測定血清中的單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清中MCP-1較對照組顯著升高，但是與皮損的銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)評分沒有相關(guān)性，隨后進一步給予抗TNF-α治療兩個月，結(jié)果顯示銀屑病患者臨床癥狀得到改善，并且血清中MCP-1顯著下降，提示在銀屑病患者血清中MCP-1與TNF-α水平呈正相關(guān)。CCL2還可由多種炎性細胞以及血管內(nèi)皮細胞分泌，在許多炎癥性疾病中作為一個重要的趨化因子，其趨化免疫細胞的遷移有賴于與特異受體CC趨化因子2(CC chemokine receptor 2，CCR2)的結(jié)合而發(fā)揮其在炎癥過程中的生物學(xué)作用[6]，早前已有研究證明銀屑病患者皮損中的角質(zhì)形成細胞分泌CCL2,受體CCR2主要表達于單核細胞和巨噬細胞，CCL2通過與CCR2的結(jié)合可以趨化單核細胞和巨噬細胞的浸潤[7]。Vestergaard等[8]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血中表達CCR2；而銀屑病皮損的CD163+的單核/巨噬細胞也表達CCR2。而體外培養(yǎng)的銀屑病表皮細胞經(jīng)TNF-α和干擾素C刺激后,CCL2表達顯著升高，并呈劑量正相關(guān)性。這些均提示CCL2/CCR2參與了銀屑病的發(fā)病。

2.2CCL5早先有研究表明，CCL5在體外可趨化嗜酸粒細胞、記憶性T細胞以及單核細胞[9]。在干擾素γ、TNF-α刺激下可誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞分泌CCL5和白細胞介素(interleukin，IL)18。Fukuoka等[9]通過對銀屑病患者皮損處進行檢測發(fā)現(xiàn)CCL5在角質(zhì)形成細胞間表達。早前有研究表明，自然殺傷細胞參與了銀屑病的發(fā)病過程，Ottaviani等[10]通過流式檢測銀屑病患者的皮損發(fā)現(xiàn)CD56+CD16-自然殺傷細胞的浸潤，對銀屑病患者非皮損區(qū)角質(zhì)形成細胞與T細胞、自然殺傷細胞在干擾素γ、TNF-α刺激下進行遷移實驗，發(fā)現(xiàn)銀屑病角質(zhì)形成細胞可以誘導(dǎo)自然殺傷細胞和T細胞的遷移、浸潤，在此基礎(chǔ)上給予抗CCR5干預(yù)，發(fā)現(xiàn)CD56+CD16-自然殺傷細胞的遷移顯著降低，與之前研究表明提出CD56+CD16-自然殺傷細胞遷移至銀屑病皮損處有賴于CCL5/CCR5軸的趨化作用吻合。de Groot等[11]報道銀屑病患者皮損處的真皮和表皮均表達CCR5，進而對銀屑病患者皮損處和非皮損處進行檢測發(fā)現(xiàn)前者CCL5及CCR5的mRNA表達顯著高于后者。研究表明，在銀屑病皮損處的NK細胞CCR5+，并且其向銀屑病皮損處的遷移、浸潤過程有賴于CCL5/CCR5的趨化作用[12]，這些研究均提示CCL5/CCR5參與了銀屑病發(fā)病過程。

2.3CCL18主要由單核細胞及樹突狀細胞分泌，吸引淋巴細胞及樹突狀細胞參與免疫應(yīng)答。Kim等[13]發(fā)現(xiàn)在過敏性皮炎患者和銀屑病患者的皮損處和血清中CCL18的表達均顯著高于正常人和過敏性皮炎患者的非皮損處，有相關(guān)報道過敏性皮炎患者皮損處真皮層樹突狀細胞大量表達CCL18[13]，對于銀屑病患者皮損處是否表達CCL18卻少有報道，提示在銀屑病患者的皮損處和血清中也大量表達CCL18。

2.4CCL19CCL19可以誘導(dǎo)樹突狀細胞成熟并誘導(dǎo)淋巴細胞的聚集，CCR7作為CCL19的配體，CCL19/CCR7軸在銀屑病的作用開始被越來越多的研究。研究表明，CCL19/CCR7軸通過促使淋巴細胞聚集從而參與疾病的病理過程[14]。Bosè等[14]研究發(fā)現(xiàn)，給予臨床銀屑病患者TNF-α抑制劑可以顯著降低銀屑病患者皮損處真皮層CCR7+CD+樹突狀細胞和CCR7+CD+T細胞的數(shù)量以及淋巴細胞的聚集而使銀屑病患者的癥狀得到有效緩解，給予抗TNF-α的治療之后，在顯著減少CCR7+細胞數(shù)量的同時，CCL19的表達也顯著降低。T淋巴細胞和樹突狀細胞可以表達CCR7，CCL19可以通過結(jié)合CCR7趨化T淋巴細胞和樹突狀細胞向淋巴組織的遷移。實驗表明CCL17/CCR9與樹突狀細胞的成熟，血管內(nèi)皮生長因子的表達呈正相關(guān)，CCL17/CCR9的表達降低可以減少銀屑病真皮層淋巴細胞聚集，從而進一步說明CCL17/CCR9參與了銀屑病的發(fā)病過程。

2.5CCL20主要由角質(zhì)形成細胞分泌，多項研究已經(jīng)證實，正常皮膚中，角質(zhì)形成細胞低水平表達CCL20，而在銀屑病皮損中，CCL20 在表皮基底層呈高度表達并與皮損嚴重程度相關(guān)[15]。當表皮角質(zhì)形成細胞損傷時，CCL20的表達明顯上調(diào)，在TNF-α和IL-1β或IL-17的誘導(dǎo)下，角質(zhì)形成細胞也可以以大量表達CCL20。目前已經(jīng)證實CCL20對樹突狀細胞和T細胞存在定向遷移作用[15]，研究證明，在銀屑病中，CCL20的作用也存在著一定影響，對于皮膚可能被侵襲的部位，CCL20有免疫監(jiān)視作用，其上調(diào)表達常常預(yù)示著過強的免疫監(jiān)視和皮膚屏障功能的減退[16]。R6是CCL20的唯一配體，主要表達在記憶性T細胞、樹突狀細胞、B細胞、中性粒細胞上，優(yōu)先表達于Th17上，而且CCR6的表達與IL-17的產(chǎn)生呈正相關(guān)[17]，CCR6也被認為是CD4+IL-17+Th17的表面標志[18-19]，也被認為是人和小鼠Th17細胞共同表達的一個標志[19]。CCL20與CCR6之間的相互作用，稱為CCL20/CCR6軸。研究表明，Th17細胞在腸炎部位遷移依賴CCR6的高表達，Th17細胞活化以及CCR6高表達有賴于轉(zhuǎn)化生長因子β1的誘導(dǎo)[20]，而作為CCR6唯一配體的CCL20，可以保證CCR6+細胞在CCL20趨化下準確進入炎癥部位[19]，這提示Th17細胞向皮損區(qū)的募集、遷移及定位主要由CCL20/CCR6軸介導(dǎo)[19]。銀屑病患者及動物模型病皮損中CCL20/CCR6的表達量均較正常皮膚明顯上升，銀屑病患者外周血及皮損部位CCR6+Th17細胞數(shù)量顯著增多[21]，CCL20+角質(zhì)形成細胞與CCR6+T細胞共定位于銀屑病皮損區(qū)。研究認為，銀屑病皮損區(qū)角質(zhì)形成細胞分泌的CCL20不僅受前炎性細胞因子TNF-α、IL-1β等的調(diào)控，微生物感染(如鏈球菌、金黃色葡萄球菌感染、病毒)及一些生理性損傷如摩擦、叮咬、注射等均可誘導(dǎo)角質(zhì)細胞過度分泌CCL20[22-23]。在這些因素作用下，CCL20表達明顯上調(diào)，CCL20借助CCR6促進Th17細胞向皮損部位遷移及趨化，并且誘導(dǎo)CCR6+Th17細胞分泌IL-17等炎性因子[24-25]。多項研究表明，CCL20/CCR6軸參與銀屑病的發(fā)病，已有研究表明他丁類藥物具有一定的抗炎作用，可以有效地抑制炎性細胞的遷移、浸潤，Kim等[26]通過體外培養(yǎng)HaTa細胞，在TNF-α、IL-17A的刺激下CCL20的表達顯著增高，而給予氟伐他汀、辛伐他汀后，CCL20的表達顯著下降，通過抑制CCL20/CCR6軸的作用從而下調(diào)了CD4+T細胞的遷移。研究發(fā)現(xiàn)，CCL20還可募集CCR6+CD11c+樹突狀細胞進入皮損區(qū)并分泌IL-23[27]，誘導(dǎo)Th17增殖和活化。隨之活化的Th17細胞大量分泌IL-17、IL-22、TNF-α等促炎因子，這些細胞因子不僅促進角質(zhì)細胞增殖、活化、分泌炎性因子，還促進角質(zhì)形成細胞、真皮微血管內(nèi)皮細胞分泌CCL20[22]，CCL20與Th17細胞CCR6受體結(jié)合趨化更多的Th17細胞進入炎癥部位。Th17細胞、角質(zhì)形成細胞之間通過CCL20/CCR6相互誘導(dǎo)、相互促進，如此形成惡性循環(huán)，維持銀屑病皮損區(qū)Th17細胞的存在并激活，使局部的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，介導(dǎo)免疫損傷，從而形成穩(wěn)定的銀屑病皮損，難以消退[22]，所以CCL20/CCR6軸異常表達有可能通過Th17細胞與角質(zhì)形成細胞間相互作用在銀屑病的發(fā)病過程中起著放大皮損區(qū)免疫紊亂狀態(tài)的作用。

2.6CCL22作為CC趨化因子家族的一員，CCL22可以趨化樹突狀細胞，巨噬細胞以及自然殺傷細胞的遷移。對比正常皮膚，銀屑病患者皮損處CCL22陽性的樹突狀細胞顯著增加[28]。通過抑制TNF-α可顯著降低CCL22陽性樹突細胞的數(shù)量[29]。趨化因子CCL22也可以通過與CCR4的結(jié)合介導(dǎo)免疫細胞遷移、浸潤，已發(fā)現(xiàn)在銀屑病關(guān)節(jié)炎細胞中已經(jīng)檢測到CCL22和CCR4的表達[30]。這些研究均表明，CCL22以及其趨化因子受體CCR4參與了銀屑病的病理過程。

2.7CCL27CCL27主要表達于表皮角質(zhì)細胞并選擇性趨化CCR10+的記憶性T細胞，其特定配體是CCR10[31]。CLA+皮膚歸巢記憶性T細胞特定唯一表達CCR10。有研究證實體外實驗中，炎性因子如TNF-α、IL-1β可誘導(dǎo)CCL27的表達增加[31]，通過選取正常人皮膚以及銀屑病患者皮膚作對比，發(fā)現(xiàn)在正常皮膚中，CCL27和CCR10均有表達，具有免疫監(jiān)視作用。銀屑病中CCL27和CCR10的表達均增加導(dǎo)致T淋巴細胞的皮膚歸巢作用增強。CCL27在銀屑病皮損中廣泛表達，應(yīng)用CCL27抗體后可以減少T淋巴細胞的浸潤，從而減輕炎癥反應(yīng)，CCR10主要在真皮層淋巴細胞上表達，相關(guān)研究通過收集銀屑病患者皮損檢測CCL27和CCR10的表達，不僅發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比兩者均顯著增高，且發(fā)現(xiàn)CCL27和CCR10的表達程度與皮損程度、銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)評分呈正相關(guān)。研究表明，TNF-α 誘導(dǎo)表皮角質(zhì)細胞中CCL27的表達增加，依那西普為腫瘤壞死因子拮抗劑，Campanati等[32]給予銀屑病患者依那西普治療，在12周以及第24周發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀顯著改善，銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)評分下降，相比較12周，24周的治療癥狀改善更加顯著，同時檢測皮損表皮角質(zhì)細胞中的CCL27/CCR10的表達發(fā)現(xiàn)伴隨著癥狀的減輕，CCL27/CCR10在角質(zhì)細胞中的表達也顯著降低，并與治療時間呈正相關(guān)，24周后的表達較12周下降更為明顯且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。從而進一步提示由于角質(zhì)形成細胞分泌的CCL27高表達，通過與其受體結(jié)合在銀屑病發(fā)病過程中通過吸引更多的CLA+T細胞浸潤角質(zhì)細胞伴隨著炎性因子的升高形成惡性循環(huán)而加重銀屑病炎癥過程。

3小結(jié)

銀屑病發(fā)病機制錯綜復(fù)雜，β趨化因子在銀屑病發(fā)病機制中起著重要作用，通過參與組成多種細胞因子網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)炎性細胞遷移、浸潤至特定皮損靶部位，從而在銀屑病發(fā)病過程中相互作用參與銀屑病的多個發(fā)病環(huán)節(jié)，成為其免疫發(fā)病機制的基礎(chǔ)。綜合銀屑病發(fā)病的復(fù)雜機制，單純針對一種β趨化因子的拮抗很難達到治療改善銀屑病皮損的效果，隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的深入，必將研究更多趨化因子通過與其特異受體結(jié)合來參與銀屑病發(fā)病機制環(huán)節(jié)，找到藥物作用的靶點，從而為指導(dǎo)臨床治療提供新思路。

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The Role of β Chemokines and Their Receptors in PsoriasisWANGYing1，2,ZHAOJing-xia2,LIPing2. (1.PathophysiologyDepartment,BeijingChineseMedicineHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，Beijing100010,China; 2.BeijingInstituteofTraditionalChineseMedicine，Beijing100010，China)

Abstract:Psoriasis is a common chronic relapsing inflammatory skin disease,with complex pathogenesis,and pathological manifestations of abnormal proliferation of keratinocyte differentiation,infiltration of lymphocytes,microvascular expansion etc.Chemokines are a class of white blood cells and cytokines secreted by some stromal cells with cell migration directing function,and can be divided into four categories according to the structure,while the β chemokine as one class has been discovered to be binding to its specific receptors,thereby inducing the migration of immune cells into the skin lesions,and participate in several processes of the pathogenesis of psoriasis.

Key words:Psoriasis; β chemokine; β chemokine receptor

收稿日期：2015-02-27修回日期：2015-04-23編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金(81302985)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.001

中圖分類號：R691

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4417-03