張金軍(綜述)，董麗娟(審校)

(壽光市中醫(yī)醫(yī)院眼科，山東 壽光 262700)

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青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療的研究進(jìn)展

張金軍(綜述)，董麗娟※(審校)

(壽光市中醫(yī)醫(yī)院眼科，山東 壽光 262700)

摘要：青光眼是以特征性視神經(jīng)損傷和視功能損害為特點(diǎn)的一類疾病，病理性高眼壓是主要危險(xiǎn)因素。在青光眼治療方面，既要降低眼壓，又要保護(hù)視神經(jīng)。視神經(jīng)損傷的機(jī)制是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，能阻止或延緩神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的方法稱為青光眼的視神經(jīng)保護(hù)治療。青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療是目前研究的熱點(diǎn)，主要包括抗青光眼藥物、熱激蛋白、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及基因治療和中醫(yī)藥等研究。

關(guān)鍵詞：青光眼；視神經(jīng)保護(hù)；治療

青光眼是臨床中除白內(nèi)障之外的第2位致盲性眼病，主要特點(diǎn)是視神經(jīng)損傷及視野缺損，主要危險(xiǎn)因素是病理性眼壓增高。通過(guò)藥物和手術(shù)來(lái)控制眼壓是目前治療的主要方法,但是僅靠降低眼壓并不能有效地防止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡引起的視神經(jīng)進(jìn)行性損害。視神經(jīng)保護(hù)治療是指通過(guò)藥物或其他方法預(yù)防、延緩或阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的一切治療方法[1]，主要包括抗青光眼藥物、熱激蛋白(heat shock protein,HSP)、神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及基因治療和中醫(yī)藥等方法。現(xiàn)就青光眼視神經(jīng)保護(hù)的研究進(jìn)展予以綜述。

1青光眼的視神經(jīng)損害機(jī)制

造成青光眼視神經(jīng)損害的主要因素是病理性高眼壓，傳統(tǒng)上有兩種理論，即機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)和血管缺血學(xué)說(shuō)。機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)視神經(jīng)纖維受壓迫、軸漿流轉(zhuǎn)運(yùn)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子獲取中斷；血管缺血學(xué)說(shuō)認(rèn)為視網(wǎng)膜視神經(jīng)血管調(diào)節(jié)障礙，對(duì)眼壓的耐受力明顯降低。目前的研究認(rèn)為，機(jī)械壓迫和血供障礙共同參與了青光眼視神經(jīng)損害，參與青光眼視神經(jīng)損害的因素有多種，除上述兩種機(jī)制外，還包括另外一些機(jī)制,如免疫、遺傳、應(yīng)激等[2-3]。研究表明，青光眼視神經(jīng)損害的主要原因是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的進(jìn)行性凋亡[4]。青光眼視神經(jīng)損害是由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突的凋亡等相關(guān)因素誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)凋亡酶的激活，引發(fā)細(xì)胞凋亡[5]。目前，青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要因素包括興奮毒素谷氨酸、內(nèi)皮素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子剝奪等。例如：正常條件下，興奮性氨基酸有對(duì)神經(jīng)元的強(qiáng)烈興奮和過(guò)量釋放引起的神經(jīng)毒性雙重作用[6]。研究認(rèn)為，由于高眼壓或低血流灌注壓導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及軸突損傷，可以引發(fā)周圍沒(méi)有受到直接損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，這可能在青光眼視神經(jīng)損傷的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[7]。

2青光眼視神經(jīng)保護(hù)的研究

青光眼視神經(jīng)損傷的最終結(jié)果是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的進(jìn)行性凋亡[8]。僅靠降低高眼壓不能阻止視神經(jīng)的進(jìn)行性損害，青光眼的視神經(jīng)保護(hù)治療成為目前研究的熱點(diǎn)。

2.1抗青光眼藥物某些降眼壓藥物也具有視神經(jīng)保護(hù)的作用。受體阻滯劑貝他洛爾能增加視神經(jīng)的血流量，減輕缺血對(duì)大鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損害，對(duì)谷氨酸、急性缺血、缺氧等因素導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷有直接的保護(hù)作用；其作用機(jī)制可能是提高了視網(wǎng)膜內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，松弛了視網(wǎng)膜的血管平滑肌[9]。

2.2HSPHSP是一種內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)因子，可以提高細(xì)胞對(duì)不良刺激的耐受性，清除細(xì)胞內(nèi)變性的蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞的自身穩(wěn)定。如HSP70可以抑制被激活的蛋白激酶及蛋白水解酶的生成,抑制凋亡基因p53的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞器，還能保護(hù)熱休克和氧化應(yīng)激等不利條件下的細(xì)胞[10]。HSP70可以通過(guò)減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡發(fā)揮青光眼視神經(jīng)保護(hù)作用，Biermann等[11]對(duì)制作的缺血/再灌注損傷的大鼠模型進(jìn)行缺血1 h前吸入適量一氧化碳預(yù)處理視網(wǎng)膜神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中HSP70的表達(dá)量明顯增加，減弱了胱天蛋白酶的活動(dòng)，并降低了腫瘤壞死因子α的表達(dá)，表明適量一氧化碳預(yù)處理可減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在缺血/再灌注損傷中的死亡。也有研究表明，HSP70表達(dá)的增加可以減少腫瘤壞死因子α的表達(dá)，HSP70可通過(guò)對(duì)腫瘤壞死因子α的抑制作用發(fā)揮視神經(jīng)保護(hù)作用[12]。

2.3神經(jīng)干細(xì)胞及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因治療神經(jīng)干細(xì)胞在視網(wǎng)膜損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的再生中發(fā)揮一定的作用[13]。研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞可以提高視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活，對(duì)損傷的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有保護(hù)作用[14]。項(xiàng)平等[15]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)玻璃體腔注射間充質(zhì)干細(xì)胞，可以促進(jìn)視神經(jīng)損傷的神經(jīng)節(jié)及軸突的再生。通過(guò)作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相應(yīng)的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可發(fā)揮對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的維持、生存和再生的作用[16]。目前與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要有腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種有促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和軸突再生雙重作用的營(yíng)養(yǎng)因子[17]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在離體條件下可以支持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活及軸突的生長(zhǎng)[18]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)突起生長(zhǎng)雙重作用的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能阻止易損傷的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生凋亡，但其不能通過(guò)血-視網(wǎng)膜屏障。如果通過(guò)眼內(nèi)注射給藥的方法增加眼內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，易造成眼內(nèi)炎等多種并發(fā)癥。如果能通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方法，使眼內(nèi)細(xì)胞自行分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，就可以無(wú)明顯不良反應(yīng)而起到青光眼的視神經(jīng)保護(hù)作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因表達(dá)營(yíng)養(yǎng)因子的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞起到明顯的保護(hù)作用[19]。

2.4中醫(yī)中藥中醫(yī)藥中的某些滋補(bǔ)藥有青光眼視神經(jīng)保護(hù)作用。張宗端和段俊國(guó)[20]報(bào)道，以多味通瘀開(kāi)竅類中藥制成的優(yōu)視膠囊有保護(hù)和改善急性高血壓后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用。中醫(yī)治療青光眼的方法大致有3種：內(nèi)治法、中西醫(yī)結(jié)合療法和外治法。內(nèi)治法強(qiáng)調(diào)辨證論治,通過(guò)中藥治療減輕臨床癥狀；中西醫(yī)結(jié)合療法是以應(yīng)用西藥控制眼壓后，服用中藥復(fù)方制劑或口服單味藥等進(jìn)行治療，以取得改善青光眼視盤血供，減少房水生成或促進(jìn)視神經(jīng)細(xì)胞代謝等功效，達(dá)到協(xié)同治療作用，效果明顯優(yōu)于單用西藥；外治法則通過(guò)利用中藥滴眼液，縮瞳降壓，效果與毛果蕓香堿相似。中醫(yī)藥不同于西藥，西藥具有明確的靶目標(biāo)，而中醫(yī)藥的作用是多功能和非精確的，對(duì)多器官及系統(tǒng)起作用。中醫(yī)藥治療青光眼，目前主要以活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎、健脾、利濕等方法為主。研究表明，某些活血化瘀類中藥有擴(kuò)張視網(wǎng)膜血管、增加其血流量、改善視神經(jīng)供血、增強(qiáng)血管和視神經(jīng)的耐氧能力、改善軸漿流、減輕缺血/再灌注損傷等多方面的作用[21]。葛根具有活血、通絡(luò)作用，從葛根中提取的物質(zhì)——葛根素可以改善慢性高眼壓損傷眼篩板區(qū)的微循環(huán)狀況[22]。孫國(guó)高和喻國(guó)華[23]觀察發(fā)現(xiàn)，中藥血府逐瘀湯加減，通過(guò)行氣活血化瘀的方式，可以改善眼底微循環(huán)，對(duì)青光眼術(shù)后視神經(jīng)損害有明顯改善作用。李翔等[24]發(fā)現(xiàn)，中藥補(bǔ)腎活血法可以促進(jìn)慢性高眼壓模型大鼠視神經(jīng)損傷的修復(fù)。臨床研究表明，用養(yǎng)陰明目、滋補(bǔ)肝腎的中藥方劑可以提高患者的視功能[25]。青光眼視神經(jīng)保護(hù)的中醫(yī)藥應(yīng)用越來(lái)越受到學(xué)者的重視。

3小結(jié)

青光眼是一種復(fù)雜的眼科疾病，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，臨床治療主要靠藥物或手術(shù)降低眼壓。保護(hù)視神經(jīng)、提高患者的視功能是治療青光眼的目的。青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療能挽救損傷的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，因而越來(lái)越受到關(guān)注，但大多具有視神經(jīng)保護(hù)的藥物還處于體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段。相信在大量醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力下，理想的視神經(jīng)保護(hù)藥物會(huì)很快應(yīng)用于臨床，為青光眼患者解除痛苦。

參考文獻(xiàn)

[1]Osborne NN,Chidlow G，Wood J，etal.Some current ideas on the pathogenesis and the role of neuroprotection in glaucomatous optic neuropathy[J].Eur J Ophthalmol，2003，13 Suppl 3:S19-26.

[2]Morrison JC,Johnson EC,Cepurna W,etal.Understanding mechanisms of pressure induced optic nerve damage[J].Prog Retin Eye Res,2005,24(2):217-240.

[3]Wax MB,Tezel G,Kawase K，etal.Serum autoantibodies to heat shock proteins in glaucoma patients from Japan and the United States[J].Ophthalmology,2010,108 (2):296-302.

[4]Quigley HA.Ganglion cell death in glaucoma:pathology recapitulates ontogeny[J]．Aust N Z J Ophthalmol，1995，23(2)：85-91.

[5]葛堅(jiān).現(xiàn)代青光眼研究進(jìn)展[M].北京：科學(xué)出版社，2000：64.

[6]Dreyer EB,Zurakowski D,Schumer RA,etal.Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma[J].Arch Ophthalmol,1996,114(3):299-305.

[7]Quigley HA，Addicks EM，Green WR．Optic nerve damage in human glaucoma,Ⅲ.Quantitative correlation of nerve fiber loss and visual field defect in glaucoma，ischemic neuropathy，papilledema，and toxic neuropathy[J].Arch Ophthalmol，1982，100(1)：135-146．

[8]Weinreb RN,Levin LA.Is neuroprotection a viable therapy for glaucoma？[J].Arch Ophthalmol,1999,117(11):1540-1544.

[9]Cheon EW，Park CH，Kang SS，etal.Betaxolol attenuates retinal ischemia/reperfusion damage in the rat[J].Neuroreport，2009,14(15)：1913-1917.

[10]Hughes PE,Alexi T,Yoshida T,etal.Excitotoxic lesion of rat brain with quinolinic acid induces expression of p53 messenger RNA and protein and p53-inducible genes Bax and Gadd-45 in brain areas showing DNA fragmentation[J].Neuroscience,1996,74 (4):1143-1160.

[11]Biermann J,Lagreze WA,Dimitriu C,etal.Preconditioning with inhalative carbon monoxide protects rat retinal ganglion cells from ischemia/reperfusion injury[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2010,51(7):3784-3791.

[12]Vasudevan SK,Gupta V,Crowston JG.Neuroprotection in glau-coma[J].Indian J Ophthalmol,2011,59 Suppl:S102-113.

[13]Sherpa T,Fimbel SM,Mallory DE,etal.Ganglion cell regeneration following whole-retina destruction in zebrafish[J].Dev Neurobiol，2008，68(2):166-181.

[14]柳浩然,楊長(zhǎng)虹,高俊瑋，等.神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)大鼠視神經(jīng)損傷后節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志,2006,11(5):221-224.

[15]項(xiàng)平,黃錦桃,李海標(biāo)，等.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)成年大鼠視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞再生的影響[J].解剖學(xué)雜志,2005,28(3):252-254.

[16]Coroneos E,Martinez M,McKenna S,etal.Differential regulation of sphingomyelinase and ceramidase activities by growth factors and cytokines.Implications for cellular proliferation and differentia-tion[J].J Biol Chem,1995,270(40):23305-23309.

[17]Hu Y，Leaver SG，Plant GW,etal．Lentiviral-mediated transfer of CNTF to schwann cells within reconstructed peripheral nerve grafts enhances adult retinal ganglion cell survival and axonal regeneration[J]．Mol Ther，2005，11(6)：906-915．

[18]Thanos S，Bahr M，Barde YA，etal.Survival and Axonal Elongation of Edult Retinal Ganglion Cells[J].Eur J Neurosci，1989，1(1)：19-26.

[19]曾明兵,王寧利.基因治療在青光眼防治中的應(yīng)用展望[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)：眼科學(xué)分冊(cè),2000,24(3)：139-145.

[20]張宗端,段俊國(guó).優(yōu)視膠囊對(duì)急性高眼壓家兔眼壓及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的影響[J].眼視光學(xué)雜志,2001,3(2):99-102.

[21]王幼生,趙穎.活血化瘀中藥對(duì)原發(fā)性青光眼患者視力的影響[J].眼科研究,2005,23(4)：377-379.

[22]徐新榮,蔡豐英.葛根素對(duì)慢性高眼壓兔視神經(jīng)軸漿流影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,18(4)：304-306.

[23]孫國(guó)高，喻國(guó)華.血府逐瘀湯加減改善青光眼術(shù)后視神經(jīng)損害的臨床觀察[J].四川中醫(yī),2009,27(6)：111-114.

[24]李翔,馬世勇,李娟，等.補(bǔ)腎活血中藥對(duì)大鼠慢性高眼壓模型視神經(jīng)病理改變的影響[J].眼科新進(jìn)展,2013,33(2):122-125.

[25]魏為,彭清華.青光眼的藥物治療進(jìn)展[J].湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,24(1):57-59.

Research Progress of the Treatment for Glaucoma Optic NeuroprotectionZHANGJin-jun，DONGLi-juan.(DepartmentofOphthalmology，ShouguangTraditionalChineseMedicineHospital,Shouguang262700，China)

Abstract：Glaucoma is a category of diseases with the damage of the optic nerve and the damage of the visual function as the main feature,and the primary dangerous factor is pathological ocular hypertension.As for the treatment of glaucoma，both reducing the intraocular pressure and protecting optic nerve should be done.The mechanism of the damage of the optic nerve is the apoptosis of retinal ganglion cell.The method of preventing or postponing the apoptosis of retinal ganglion cell is called the treatment for glaucoma optic neuroprotection,which is a hotspot in the research field，mainly including the research in anti-glaucoma drug,heat shock protein,neural stem cell,neurotrophic factor,gene therapy,and the traditional Chinese medicine.

Key words：Glaucoma; Optic neuroprotection; Treatment

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-02-06編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.039

中圖分類號(hào)：R775

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2405-02