宋 楠綜述，秦 川審校

0 引 言

阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是世界上最常見的一種老年癡呆癥，其基本的病理特征包括:細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的老年斑和細(xì)胞內(nèi)Tau 蛋白磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及營養(yǎng)不良的神經(jīng)突起。臨床上伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、人格和行為改變等［1-2］。雖然有部分患者是家族遺傳型AD，但是大部分患者是散發(fā)型的，老年發(fā)病且病因不明，可能是由于衰老、遺傳、環(huán)境和生活方式相互作用的結(jié)果［3］。目前，AD 無有效的預(yù)防和治療措施。

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome pro1iferator-activated receptor，PPARs)作為第一個(gè)被克隆的核受體，在哺乳動物復(fù)雜的代謝過程中調(diào)控關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄［4］。其中PPARγ 是該P(yáng)PARs 超家族成員之一，主要在脂肪組織中高表達(dá)，具有調(diào)控脂肪細(xì)胞分化、脂肪組織對脂肪酸的儲存，調(diào)節(jié)能量代謝和糖脂代謝，改善胰島素的敏感性，促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化，以及抑制炎性基因表達(dá)等生物學(xué)作用，是大腦中抗氧化反應(yīng)調(diào)節(jié)的重要轉(zhuǎn)錄因子之一［5-7］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)PPARγ 還分布于腦組織中，且顯著表達(dá)于海馬和內(nèi)嗅皮層。對AD 患者尸檢發(fā)現(xiàn)，患者大腦中PPARγ 表達(dá)水平改變，其額葉皮層免疫組化檢測結(jié)果顯示PPARγ 在星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中表達(dá)，尤其在核周表達(dá)顯著，而在老年斑中無表達(dá)。與對照組相比，AD 患者PPARγ 蛋白水平減少40%，與PPAR 應(yīng)答元件(peroxisome proliferator response element，PPREs)結(jié)合能力下降，提示PPARγ 與神經(jīng)細(xì)胞的分化、存亡、炎癥以及神經(jīng)退行性病變有關(guān)，PPARγ 的活化有可能作為治療包括AD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病、腦損傷等潛在的藥物治療靶點(diǎn)［8-9］。PPARγ 激動劑對包括AD 在內(nèi)的多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有神經(jīng)保護(hù)作用，從而證明PPARγ 有可能參與神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。

本文回顧了國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，就PPARγ 在AD 中發(fā)揮的作用、影響其活化的因素，以及天然花色苷單體——Cy3G 可能作為PPARγ 潛在的激動劑用于AD 治療的前景進(jìn)行了綜述。

1 PPARγ 對AD 病理過程的影響

關(guān)于PPARγ 途徑在AD 中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制，主要涉及抗炎、抗氧化、抗凋亡、促神經(jīng)再生以及代謝紊亂糾正等，以下從細(xì)胞水平、動物水平和臨床研究3 個(gè)方面加以論述。

1.1 細(xì)胞水平研究 研究證實(shí)，Aβ 沉積導(dǎo)致的炎癥損傷、神經(jīng)元凋亡及氧化應(yīng)激均是AD 致病風(fēng)險(xiǎn)因素［10］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PPARγ 作為治療神經(jīng)退行性疾病潛在的藥物治療靶點(diǎn)，主要是其介導(dǎo)抗炎、抗Aβ、抗凋亡及抗氧化作用［11-12］。在抗炎方面，PPARγ 在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，激活后抑制單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞生成炎性遞質(zhì)白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)，IL-6，腫瘤壞死因子α，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶［13］。PPARγ 通過拮抗NF-κB、AP-1、STAT1 等轉(zhuǎn)錄因子的活性，從而在轉(zhuǎn)錄水平上抑制促炎基因的表達(dá)，其激動劑(如吡格列酮)可有效地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥分子的產(chǎn)生。在清除Aβ 方面，PPARγ激活或者受體過表達(dá)均可導(dǎo)致神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞Aβ 清除率顯著增加，從而改善Aβ 聚集導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。反之，抑制PPARγ 表達(dá)，則Aβ 水平增加。其中Aβ 可影響突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂和死亡，還可激活膠質(zhì)細(xì)胞使之釋放IL-1、IL-6 等，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎性反應(yīng)，最終誘發(fā)神經(jīng)元凋亡［14］。例如，在海馬神經(jīng)元中，曲格列酮或羅格列酮通過活化PPARγ，抵抗Aβ 引起的JNK 和p38MAP 激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變，從而對Aβ 引起的海馬神經(jīng)元損傷起到保護(hù)作用。在抗凋亡及抗氧化方面，PPARγ 的神經(jīng)保護(hù)作用與Wnt 信號通路有關(guān)，并使其下游抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)水平升高，包括抑制該信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物糖原合成激酶3β 和升高β-連環(huán)蛋白水平，前者抑制了AD 中異常的Tau 蛋白高度磷酸化，后者通過合適的Wnt 配體激活Wnt 通路從而起到神經(jīng)保護(hù)作用［15-17］。其中，神經(jīng)細(xì)胞中Bcl-2 表達(dá)水平的升高，還可降低氧化還原狀態(tài)，減少活性氧(reactive oxygen species，ROS)，抵抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體損傷和細(xì)胞死亡。此外，活化的PPARγ 在保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ 和H2O2損傷中，還可使過氧化物酶體數(shù)目增加并伴隨著過氧化氫酶的活性升高，進(jìn)而緩解神經(jīng)元線粒體功能障礙［15］。

在神經(jīng)干細(xì)胞分化中PPARγ 的活化對AD 也具有重要意義。例如，在生理?xiàng)l件下，PPARγ 表達(dá)于胚胎期的小鼠大腦中以及神經(jīng)干細(xì)胞中，而在成年小鼠大腦中只有極低水平的PPARγ 表達(dá)。其中PPARγ 激動劑可以通過調(diào)控分化基因的表達(dá)(如神經(jīng)源性分化因子Neurod1)促進(jìn)小鼠神經(jīng)干細(xì)胞中少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，因此對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育具有重要意義［9］。

在神經(jīng)元的分化中PPARγ 的活化同樣對AD具有重要作用，特別是對神經(jīng)元軸突生長和神經(jīng)元極性發(fā)育方面［18］。在AD 等病理情況下，PPARγ 被啟動、活化，可促進(jìn)神經(jīng)元的分化和軸突極性的發(fā)生，抑制神經(jīng)元的死亡［19］。例如:在大鼠海馬神經(jīng)元中，曲格列酮活化PPARγ 后，可以通過激活C-Jun氨基端激酶(JNK)途徑促進(jìn)海馬神經(jīng)元軸突的長度增加、神經(jīng)突起的生長，抑制由Aβ 誘導(dǎo)的軸突變性，神經(jīng)突觸丟失并伴隨著PPARγ 表達(dá)水平的升高，且該過程可被PPARγ 拮抗劑——GW9662 完全逆轉(zhuǎn)［19-21］;Brodbeck 等［22］通過使用羅格列酮活化PPARγ，使得培養(yǎng)的AD 小鼠腦中皮質(zhì)神經(jīng)元樹突棘密度顯著升高，并呈劑量依賴關(guān)系，該過程也可被PPARγ 拮抗劑——GW9662 完全抑制。

1.2 動物實(shí)驗(yàn)研究 動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，在不同AD 動物模型中使用PPARγ 的激動劑也可以緩解AD 神經(jīng)病理學(xué)及認(rèn)知行為學(xué)改變，即通過PPARγ 的活化，降低Aβ 沉積、增強(qiáng)海馬區(qū)認(rèn)知功能、逆轉(zhuǎn)記憶力下降［15，23］?？赡苌婕暗姆肿訖C(jī)制如下:①使促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平降低，從而降低炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)記憶功能的改善［20，24-25］。此外，PPARγ 激活物還可通過上調(diào)清道夫受體CD36 進(jìn)而促進(jìn)對Aβ 的吞噬作用［26］。②使突觸前蛋白表達(dá)水平升高，增強(qiáng)神經(jīng)元活性。而在AD 患者腦中該突觸前蛋白表達(dá)水平降低［21］。③作用于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)途徑，參與神經(jīng)發(fā)生［11］。而該途徑功能異常參與了AD 的病理過程中［27］。④PPARγ 輔助活化因子(PGC-1α)與其相結(jié)合，對與線粒體生物合成調(diào)節(jié)相關(guān)的蛋白表達(dá)起到調(diào)控作用，促進(jìn)與線粒體氧化磷酸化有關(guān)基因的表達(dá)和線粒體DNA 的復(fù)制，從而正性調(diào)節(jié)線粒體功能和代謝。在AD 患者腦內(nèi)PGC-1α 的表達(dá)顯著減少，而PPARγ 能夠促進(jìn)PGC-1α 表達(dá)，所以PPARγ可能通過其輔激活物(PGC-1α)引發(fā)這些改變［28］。

1.3 臨床試驗(yàn)研究 細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)的部分結(jié)果均證實(shí)了活化的PPARγ 或是PPARγ 激動劑可以抑制AD 相關(guān)的病理改變，在神經(jīng)形成、神經(jīng)發(fā)育及損傷后修復(fù)中可能起著重要作用。這給了我們將相關(guān)藥物用于臨床治療AD 的一個(gè)新契機(jī)。由于PPARγ在能量代謝中發(fā)揮重要作用，可直接影響線粒體功能和ATP 產(chǎn)生，其激動劑能夠改善線粒體的功能并提高葡萄糖利用，而該作用被認(rèn)為是改善AD 患者的記憶和認(rèn)知能力的基礎(chǔ)［29］。例如，將吡格列酮用于輕度AD 患者中，在治療6 個(gè)月后與未治療組患者相比，患病組在使用吡格列酮治療后其認(rèn)知功能和腦血流量明顯改善，未治療組患者中血漿Aβ40/Aβ42 比率升高而治療組無顯著變化［30］。同樣地，使用羅格列酮治療AD 患者后發(fā)現(xiàn)，與未治療組比較，在治療第4 和第6 個(gè)月后患者的記憶有所改善、第6 個(gè)月后患者的選擇性注意力有所增強(qiáng)，血漿Aβ水平無顯著變化［9］。

2 影響PPARγ 發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的因素

2.1 配體或拮抗劑的結(jié)合對PPARγ 活性的影響PPARγ 具有典型的核受體基本結(jié)構(gòu)，并首先結(jié)合在靶基因啟動子區(qū)特定的PPREs 上，也可與9-順勢-維甲酸X 受體(RXR)形成異二聚體結(jié)合在啟動子區(qū)，其次是配體激活轉(zhuǎn)錄，即任一受體的配體在具有轉(zhuǎn)錄激活因子活性的輔激活物(coactivator)的作用下與目標(biāo)基因啟動子區(qū)的PPREs 結(jié)合啟動轉(zhuǎn)錄過程、調(diào)控基因的表達(dá)，兩者的配體同時(shí)結(jié)合效果更明顯。其中PPARγ 的配體可分為內(nèi)源性和人工合成配體，前者包括長鏈脂肪酸、前列腺素(如15d-PGJ2)［7-8］等，后者主要是一些非甾體類抗炎藥物(如布洛芬等)，以及噻唑烷二酮類藥物(如曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮等)。此外，其新型激動劑主要有DSP-8658 和GFT1803［9，20，30-31］。

當(dāng)非配體及具有轉(zhuǎn)錄抑制因子活性的輔阻遏物與PPARγ 結(jié)合形成復(fù)合物時(shí)，便可抑制該轉(zhuǎn)錄過程的發(fā)生［9］。這些作為PRARγ 拮抗劑的非配體雖然不多，但其結(jié)構(gòu)多樣，與受體的結(jié)合方式也各不相同。有的是與受體形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致不可逆結(jié)合，阻止其它激動劑的進(jìn)入，如GW9662、T0070907;有的是影響PRARγ 功能區(qū)的構(gòu)象，使其與輔阻遏物結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)錄，如G3335［32-33］。

2.2 泛素化修飾對PPARγ 活性的影響 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)除用來降解細(xì)胞內(nèi)PPARγ，進(jìn)而終止轉(zhuǎn)錄過程外，泛素化還有非蛋白水解功能，可調(diào)節(jié)核受體的穩(wěn)定性和功能，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄過程。如，USP 依賴受體PPARγ 水平，調(diào)控配體激活反應(yīng)的幅度與時(shí)間。此外，UPS 對轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的募集、裝配及活性有重要作用，其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子特異性的構(gòu)象變化，影響其定位、活性，并與其他翻譯后修飾作用(如磷酸化、乙?；?、SUMO 化修飾)競爭。說明UPS 可以從不同水平控制PPARs 的含量和活性。通過研究PPARs 家族與UPS 相互作用，可以更好的了解調(diào)控這些核受體水平和活性的多種機(jī)制，可以為其在人類疾病中的應(yīng)用提供線索，為開發(fā)更有效的針對受體的藥物提供可能性［34］。

2.3 表觀遺傳修飾對PPARγ 活性的影響 迄今為止，還沒有找到只與PPARγ 單獨(dú)作用的輔激活物和輔阻遏物［35］。研究發(fā)現(xiàn)，這些與PPARγ 相互作用的輔助因子部分具有表觀遺傳修飾活性，特別是組蛋白修飾，如組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)、組蛋白去乙?；?HDACs)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)及組蛋白去甲基化酶(HDMs)，從而影響特定的染色質(zhì)構(gòu)象和DNA 修飾，進(jìn)而調(diào)節(jié)PPARγ 信號通路的活化過程。以脂肪細(xì)胞為例，當(dāng)PPARγ 與具有HMTs 活性的輔阻遏物(如SETDB1)結(jié)合時(shí)，該輔阻遏物使靶基因核小體上組蛋白甲基化水平可升高(如:H3K9me2、H3K9me3、H3K27me2 和H3K27me3)，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄過程的發(fā)生;當(dāng)PPARγ 與具有HATs活性的輔激活物(如SRC-1)結(jié)合時(shí)，該輔激活物使靶基因的染色質(zhì)組蛋白乙?；缴?如:H3K9ac和H3K27ac)，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程的發(fā)生［5，36］。說明PPARγ 的轉(zhuǎn)錄活性是動態(tài)的，且是高度協(xié)調(diào)的過程。然而，其相互作用的分子組合形式則因細(xì)胞類型或基因位點(diǎn)的不同而不同。

現(xiàn)已證實(shí)，老年人群高發(fā)的神經(jīng)退行性疾病如AD 與表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)，其中組蛋白修飾是這類神經(jīng)系統(tǒng)疾病表觀遺傳學(xué)機(jī)制的一個(gè)重要組成部分［37］。且染色質(zhì)免疫共沉淀法對PPARγ 全基因組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PPARγ 結(jié)合區(qū)上的核小體組蛋白H3 第9 賴氨酸存在豐富的乙?；?H3K9ac)［38］。說明表觀遺傳修飾的變化可以通過影響PPARγ 通路的活性，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

3 新型PPARγ 激動劑的開發(fā)與研究

盡管相關(guān)研究均能證明現(xiàn)有的PPARγ 激動劑在預(yù)防和緩解AD 中發(fā)揮了一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但是也有很多研究得出了相反的結(jié)論。例如，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Smith 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 內(nèi)源性激動劑15d-PGJ2反而可誘導(dǎo)初級神經(jīng)元和SH-SY5Y 細(xì)胞軸突變性和核碎裂，且環(huán)格列酮(PPARγ 激動劑)和15d-PGJ2聯(lián)合作用于小腦顆粒神經(jīng)元后，不但具有神經(jīng)毒性而且該毒性損傷還存在劑量反應(yīng)關(guān)系。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用羅格列酮活化PPARγ 后，雖然使Tg2576 AD 模型小鼠腦中Aβ42 的水平有所降低，但對淀粉樣蛋白的沉積并無影響［40］。在III 期臨床試驗(yàn)中，PPARγ 激活物羅格列酮對AD 患者的認(rèn)知功能無改善作用，且攜帶載脂蛋白基因ε4(Apo-ε4)的AD 患者其接受羅格列酮治療后認(rèn)知能力卻顯著下降［41］。此外，這些PPARγ 的激活物在AD 的臨床治療中存在一定的副作用，如使用吡格列酮治療非糖尿病的AD 患者，其發(fā)生外周水腫的概率比安慰劑組患者高28.6%［42］。上述所列的研究結(jié)果相互矛盾之處可能是由于損傷的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展情況及靶細(xì)胞(神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞)不同，故選擇的激動劑及適宜劑量不同，由此說明在臨床實(shí)踐中迫切需要開發(fā)安全有效的PPARγ 激動劑來參與到AD 的防治中［30］。

作為非營養(yǎng)素的天然植物化學(xué)物——花色素(苷)由于其本身具有的抗氧化和清除自由基的作用，在防治AD 等神經(jīng)退行性疾病的過程中可能具有重要作用。同時(shí)，基于富含花色素(苷)的提取物的神經(jīng)保護(hù)作用，研究矢車菊素-3-O-葡萄糖苷(Cyanidin-3-O-glucoside，Cy3G)對AD 的預(yù)防或緩解作用具有現(xiàn)實(shí)意義［43］。因?yàn)镃y3G 是酚類化合物中矢車菊色素(Cyanidin，Cy)的糖苷形式的一種，屬于天然花色苷成分，且Cy3G 是植物中常見的且含量較為豐富的花色素糖苷單體。其除了具有清除自由基，抗氧化、抗炎，防止內(nèi)皮功能紊亂，調(diào)節(jié)膽固醇代謝，改善胰島素抵抗，預(yù)防癌癥、糖尿病和心血患疾病等作用外，還具有神經(jīng)保護(hù)作用［44-45］。但其是否可以通過PPARγ 途徑參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用中并改善腦功能，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道。

但是，前瞻性的研究結(jié)果證實(shí)，在脂肪組織和肝臟中Cy 可以作為天然的PPARs 的激動劑，誘導(dǎo)3種PPAR 亞型的轉(zhuǎn)錄活性，并可與PPAR 3 種亞型直接結(jié)合，其效果類似于降血脂藥物，可以作為PPARα/δ/γ 的激動劑［46］。同時(shí)，Shih 等［47］研究還證實(shí)，Cy 及曲格列酮分別或共同處理人類肝母細(xì)胞瘤HepG2 細(xì)胞后，一方面Cy 通過調(diào)控細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和JNK 信號通路，使抗氧化酶(如SOD、過氧化氫酶)表達(dá)水平上調(diào)，核因子2 相關(guān)因子(Nrf2)激活;另一方面，兩者可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，活化Nrf2-PPARγ 途徑，抑制由H2O2誘導(dǎo)的脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平下調(diào)、ROS 的生成和細(xì)胞的凋亡，緩解氧化應(yīng)激介導(dǎo)的肝毒性。此外，Masood等［48］研究發(fā)現(xiàn)，用Cy3G 分別處理人網(wǎng)模脂肪細(xì)胞和3T3-L1 前脂肪細(xì)胞后，脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取能力和葡萄糖運(yùn)載體4 膜轉(zhuǎn)位率增加，核PPARγ 的活性也顯著升高并直接誘導(dǎo)脂聯(lián)素和葡萄糖運(yùn)載體4 的表達(dá)上調(diào)。提示:Cy3G 在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的同時(shí)，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)中PPARγ 潛在的天然激動劑。

4 結(jié) 語

大量證據(jù)清楚地表明PPARγ 對AD 這類神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病具有重要作用，其發(fā)揮作用的機(jī)制是激活PPARγ 依賴的基因轉(zhuǎn)錄過程和下游次級反應(yīng)，即選擇性激活或抑制一系列基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮著不同或者相反的作用。但是，如果能針對PPARγ 的組織特異性進(jìn)行選擇性激活，這就能大大提高AD這類神經(jīng)退行性疾病的治療效果。雖然已有部分藥物應(yīng)用于激活PPARγ，但是諸如TZDs 類藥物只在一定條件下具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，針對PPARγ這一靶標(biāo)，迫切需要開發(fā)安全有效的PPARγ 激動劑，將副作用降到最低;其中，天然植物化學(xué)物花色苷單體——Cy3G 可以作為潛在的PPARγ 天然激動劑，但是其通過活化PPARγ 途徑，進(jìn)而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制尚需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

［1］ Chen Z，Zhong C.Decoding Alzheimer's disease from perturbed cerebral glucose metabolism:implications for diagnostic and therapeutic strategies［J］.Prog Neurobiol，2013，108:21-43.

［2］ 王曉妮，唐 毅.阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2015，28(2):195-198.

［3］ Krishnan KJ，Ratnaike TE，De Gruyter HL，et al.Mitochondrial DNA deletions cause the biochemical defect observed in Alzheimer's disease［J］.Neurobiol Aging，2012，33(9):2210-2214.

［4］ Kersten S，Desvergne B，Wahli W.Roles of PPARs in health and disease［J］.Nature，2000，405(6785):421-424.

［5］ Sugii S，Evans RM.Epigenetic codes of PPARγ in metabolic disease［J］.FEBS Lett，2011，585(13):2121-2128.

［6］ 蔡 輝.過氧化物酶體增殖激活物受體γ 與動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2011，24(10):1099-1102.

［7］ Benedusi V，Martorana F，Brambilla L，et al.The peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ)controls natural protective mechanisms against lipid peroxidation in amyotrophic lateral sclerosis［J］.J Biol Chem，2012，287(43):35899-35911.

［8］ Sastre M，Dewachter I，Rossner S，et al.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs repress beta-secretase gene promoter activity by the activation of PPARgamma［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103(2):443-448.

［9］ Quintanilla RA，Utreras E，Cabezas-Opazo FA.Role of PPAR γ in the differentiation and function of neurons［J］.PPAR Res，2014，768594.

［10］ Alzheimer's Association.2014 Alzheimer's disease facts and figures［J］.Alzheimers Dement，2014，10(2):e47-92.

［11］ Mandrekar-Colucci S，Karlo JC，Landreth GE.Mechanisms underlying the rapid peroxisome proliferator-activated receptor-γmediated amyloid clearance and reversal of cognitive deficits in a murine model of Alzheimer's disease［J］.J Neurosci，2012，32(30):10117-10128.

［12］ Ahmadian M，Suh JM，Hah N，et al.PPARγ signaling and metabolism:the good，the bad and the future［J］.Nat Med，2013，19(5):557-566.

［13］ Bensinger SJ，Tontonoz P.Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors［J］.Nature，2008，454:470-477.

［14］ Du J，Sun B，Chen K，et al.Antagonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma induces cerebellar amyloid-beta levels and motor dysfunction in APP/PS1 transgenic mice［J］.Biochem Biophys Res Commun，2009，384(3):357-361.

［15］ Fuenzalida K，Quintanilla R，Ramos P，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma up-regulates the Bcl-2 anti-apoptotic protein in neurons and induces mitochondrial stabilization and protection against oxidative stress and apoptosis［J］.J Biol Chem，2007，282(51):37006-37015.

［16］ Toledo EM，Inestrosa NC.Activation of Wnt signaling by lithium and rosiglitazone reduced spatial memory impairment and neurodegeneration in brains of an APPswe/PSEN1DeltaE9 mouse model of Alzheimer's disease［J］.Mol Psychiatry，2010，15(3):272-285.

［17］ Inestrosa NC，Montecinos-Oliva C，F(xiàn)uenzalida M.Wnt signaling:role in Alzheimer disease and schizophrenia［J］.J Neuroimmune Pharmacol，2012，7(4):788-807.

［18］ Ghoochani A，Shabani K，Peymani M，et al.The influence of peroxisome proliferator-activated receptor γ(1)during differentiation of mouse embryonic stem cells to neural cells［J］.Differentiation，2012，83(1):60-67.

［19］ Scuderi C，Steardo L，Esposito G.Cannabidiol promotes amyloid precursor protein ubiquitination and reduction of beta amyloid expression in SHSY5YAPP+cells through PPARγ involvement［J］.Phytother Res，2014，28(7):1007-1013.

［20］ Quintanilla RA，Godoy JA，Alfaro I，Cabezas D，et al.Thiazolidinediones promote axonal growth through the activation of the JNK pathway［J］.PLoS One，2013，8(5):e65140.

［21］ Nenov MN，Laezza F，Haidacher SJ，et al.Cognitive enhancing treatment with a PPARγ agonist normalizes dentate granule cell presynaptic function in Tg2576 APP mice［J］.J Neurosci，2014，34(3):1028-1036.

［22］ Brodbeck J，Balestra ME，Saunders AM，et al.Rosiglitazone increases dendritic spine density and rescues spine loss caused by apolipoprotein E4 in primary cortical neurons［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(4):1343-1346.

［23］ Denner LA，Rodriguez-Rivera J，Haidacher SJ，et al.Cognitive enhancement with rosiglitazone links the hippocampal PPARγ and ERK MAPK signaling pathways［J］.J Neurosci，2012，32(47):16725-16735.

［24］ Takahashi S，Ohshima T，Hirasawa M，et al.Conditional deletion of neuronal cyclin-dependent kinase 5 in developing forebrain results in microglial activation and neurodegeneration［J］.Am J Pathol，2010，176(1):320-329.

［25］ Villapol S，Yaszemski AK，Logan TT，et al.Candesartan，an angiotensin II AT1-receptor blocker and PPAR-γ agonist，reduces lesion volume and improves motor and memory function after traumatic brain injury in mice［J］.Neuropsychopharmacology，2012，37(13):2817-2829.

［26］ Yamanaka M，Ishikawa T，Griep A，et al.PPARγ/RXRα-induced and CD36-mediated microglial amyloid-β phagocytosis results in cognitive improvement in amyloid precursor protein/presenilin 1 mice［J］.J Neurosci，2012，32(48):17321-17331.

［27］ Utreras E，Hamada R，Prochazkova M，et al.Suppression of neuroinflammation in forebrain-specific Cdk5 conditional knockout mice by PPARγ agonist improves neuronal loss and early lethality［J］.J Neuroinflammation，2014，11:28.

［28］ Dumont M，Stack C，Elipenahli C，et al.PGC-1α overexpression exacerbates β-amyloid and tau deposition in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease［J］.FASEB J，2014，28(4):1745-1755.

［29］ Roses AD，Saunders AM，Huang Y，et al.Complex disease-associated pharmacogenetics:drug efficacy，drug safety，and confirmation of a pathogenetic hypothesis(Alzheimer's disease)［J］.Pharmacogenomics J，2007，7(1):10-28.

［30］ Mandrekar-Colucci S，Sauerbeck A，Popovich PG，et al.PPAR agonists as therapeutics for CNS trauma and neurological diseases［J］.ASN Neuro，2013，5(5):e00129.

［31］ Yamanaka M，Ishikawa T，Griep A，et al.PPARγ/RXRα-induced and CD36-mediated microglial amyloid-β phagocytosis results in cognitive improvement in amyloid precursor protein/presenilin 1 mice［J］.J Neurosci，2012，32(48):17321-17331.

［32］ Lee G，Elwood F，McNally J，et al.T0070907，a selective ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma，functions as an antagonist of biochemical and cellular activities［J］.J Biol Chem，2002，277(22):19649-19657.

［33］ Ye F，Zhang ZS，Luo HB，et al.The dipeptide H-Trp-Glu-OH shows highly antagonistic activity against PPARgamma:bioassay with molecular modeling simulation［J］.Chembiochem，2006，7(1):74-82.

［34］ Genini D，Catapano CV.Control of peroxisome proliferator-activated receptor fate by the ubiquitinproteasome system［J］.J Recept Signal Transduct Res，2006，26(5-6):679-692.

［35］ Koppen A，Kalkhoven E.Brown vs white adipocytes:the PPARgamma coregulator story［J］.FEBS Lett，2010，584(15):3250-3259.

［36］ Musri MM，Gomis R，Párrizas M.A chromatin perspective of adipogenesis［J］.Organogenesis，2010，6(1):15-23.

［37］ Green KN，Steffan JS，Martinez-Coria H，et al.Nicotinamide restores cognition in Alzheimer's disease transgenic mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective reduction of Thr231-phosphotau［J］.J Neurosci，2008，28(45):11500-11510.

［38］ Lefterova MI，Zhang Y，Steger DJ，et al.PPARgamma and C/EBP factors orchestrate adipocyte biology via adjacent binding on a genome-wide scale［J］.Genes Dev，2008，22(21):2941-2952.

［39］ Smith SA，Monteith GR，Holman NA，et al.Effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands ciglitazone and 15-deoxy-delta 12，14-prostaglandin J2 on rat cultured cerebellar granule neuronal viability［J］.J Neurosci Res，2003，72(6):747-755.

［40］ Pedersen WA，McMillan PJ，Kulstad JJ，et al.Rosiglitazone attenuates learning and memory deficits in Tg2576 Alzheimer mice［J］.Exp Neurol，2006，199(2):265-273.

［41］ Gold M，Alderton C，Zvartau-Hind M，et al.Rosiglitazone monotherapy in mild-to-moderate Alzheimer's disease:results from a randomized，double-blind，placebo-controlled phase III study［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2010，30(2):131-146.

［42］ Geldmacher DS，F(xiàn)ritsch T，McClendon MJ，et al.A randomized pilot clinical trial of the safety of pioglitazone in treatment of patients with Alzheimer disease［J］.Arch Neurol，2011，68(1):45-50.

［43］ Song N，Yang H，Pang W，et al.Mulberry extracts alleviate Aβ25-35-induced injury and change the gene expression profile in PC12 cells［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2014:150617.

［44］ Scazzocchio B，Varì R，F(xiàn)ilesi C，et al.Cyanidin-3-O-β-glucoside and protocatechuic acid exert insulin-like effects by upregulating PPAR g activity in human omental adipocytes［J］.Diabetes，2011，60(9):2234-2244.

［45］ Tarozzi A，Morroni F，Merlicco A，et al.Neuroprotective effects of cyanidin 3-O-glucopyranoside on amyloid beta(25–35)oligomer-induced toxicity［J］.Neurosci Lett，2010，473(2):72-76.

［46］ Jia Y，Kim JY，Jun HJ，et al.Cyanidin is an agonistic ligand for peroxisome proliferator-activated receptor-alpha reducing hepatic lipid［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1831(4):698-708.

［47］ Shih PH，Hwang SL，Yeh CT，et al.Synergistic effect of cyanidin and PPAR agonist against nonalcoholic steatohepatitis-mediated oxidative stress-induced cytotoxicity through MAPK and Nrf2 transduction pathways［J］.J Agric Food Chem，2012，60(11):2924-2933.

［48］ Masood SB，Akmal NM，Tauseef S，et al.Morus alba L nature's functional tonic［J］.Trends Food Sci Technol，2008，19:505-512.