羅麗芳，劉立民

(江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

1例腎移植術(shù)后腹瀉患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

羅麗芳，劉立民

(江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

目的 為臨床藥師參與腎移植術(shù)后腹瀉的治療，開展藥學(xué)服務(wù)提供經(jīng)驗(yàn)。方法 臨床藥師結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和藥學(xué)專業(yè)相關(guān)知識(shí)，在患者兩次腹瀉時(shí)提供的合理用藥建議。結(jié)果 通過(guò)對(duì)患者實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者腹瀉得到有效控制。結(jié)論 藥師參與腎移植術(shù)后腹瀉治療方案的制定，有利于提高臨床治療水平，促進(jìn)合理用藥。

嗎替麥考酚酯；他克莫司；藥學(xué)監(jiān)護(hù)；臨床藥師；移植，腎；腹瀉；

腹瀉為腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥。與非移植腹瀉患者相比，腎移植患者本身存在多種慢性疾病，且需長(zhǎng)期使用免疫抑制藥，故其病情復(fù)雜，治療有特殊性[1]。筆者對(duì)1例腎移植術(shù)后腹瀉患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，參與制定和調(diào)整治療方案，探討臨床藥師在實(shí)際工作中如何對(duì)此類患者進(jìn)行個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例概況

患者，男，58歲。因腎移植術(shù)后8年，腹瀉1個(gè)月余住院。8年前因尿毒癥行同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后一直口服環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松抗排斥治療，1個(gè)多月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予頭孢曲松和左氧氟沙星抗感染治療，癥狀反復(fù)，為求診治來(lái)我院。體溫36.0 ℃，呼吸 20次·min-1，脈搏72 次·min-1，血壓88/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹平坦，右下腹見一約15 cm長(zhǎng)的斜行手術(shù)瘢痕，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，右下腹可觸及移植腎，無(wú)壓痛、叩擊痛，腸鳴音稍亢進(jìn)。血肌酐185 μmol·L-1。入院診斷：腹瀉；腎移植狀態(tài)。

2 主要治療經(jīng)過(guò)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后予環(huán)孢素軟膠囊 100 mg，po，q12h，嗎替麥考酚酯 0.5 g，po，q12h，潑尼松 10 mg，po，qd抗排斥，羥苯磺酸鈣 0.5 g，po，q12h改善微循環(huán)，補(bǔ)液等。第2天腹瀉未見好轉(zhuǎn)，血常規(guī)、大小便常規(guī)及電解質(zhì)檢測(cè)結(jié)果均未見明顯異常。臨床藥師詳細(xì)了解病史、檢查結(jié)果和用藥情況。考慮腹瀉與免疫抑制藥嗎替麥考酚酯有關(guān)，與臨床醫(yī)師討論后，達(dá)成一致意見，將嗎替麥考酚酯改為咪唑立賓。嗣后2 d無(wú)腹瀉。第5天醫(yī)師考慮到近段時(shí)間肌酐一直偏高，而他克莫司在移植患者的短期生存率和肌酐的控制上均優(yōu)于環(huán)孢素，將環(huán)孢素改為他克莫司(1.0 mg，po，q12h)，隨后3 d無(wú)腹瀉。第9天腹瀉再發(fā)，此時(shí)檢測(cè)他克莫司血藥濃度為11.9 μg·L-1。臨床藥師認(rèn)為是他克莫司濃度過(guò)高所致，與醫(yī)師討論后，他克莫司減量：0.5 mg，po，q12h，隨后腹瀉漸緩解至消失。3 d后復(fù)查他克莫司濃度為6.7 μg·L-1，出院。

2.1 初始腹瀉的分析與干預(yù) 腎移植術(shù)后腹瀉常見原因如下：真菌、細(xì)菌或病毒的機(jī)會(huì)性感染，移植物抗宿主病，淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，抗生素相關(guān)性腹瀉，免疫抑制藥物相關(guān)性腹瀉，結(jié)腸癌，炎性腸病等?；颊呷朐簳r(shí)的疾病特點(diǎn)為：腹瀉1個(gè)月余，無(wú)發(fā)熱，無(wú)腹痛；予頭孢曲松和左氧氟沙星抗感染治療無(wú)效；血常規(guī)、大便常規(guī)無(wú)明顯異常。根據(jù)其疾病特點(diǎn)，暫排除了真菌、細(xì)菌或病毒的感染可能、移植物抗宿主病、淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和抗生素相關(guān)性腹瀉。而結(jié)腸癌、炎性腸病的發(fā)生概率較低，因其不愿接受腸鏡檢查，故暫不考慮這兩種疾病。入院時(shí)所使用的環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯均有引起腹瀉的可能，且嗎替麥考酚酯與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)用后會(huì)使腹瀉概率大大提高，嗎替麥考酚是引起腹瀉的重要原因[2]。因此藥師考慮入院時(shí)的腹瀉由嗎替麥考酚酯所致。腎移植術(shù)后免疫抑制藥相關(guān)性腹瀉的治療包括對(duì)癥治療和對(duì)因治療。對(duì)癥治療包括飲食處理(輕、重型腹瀉予清淡流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，重型伴嘔吐者可暫禁食)，糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂和營(yíng)養(yǎng)失衡，必要時(shí)給予蒙脫石等止瀉藥和微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群?；颊呷朐汉笠呀o予對(duì)癥治療，現(xiàn)主要圍繞對(duì)因治療展開，即調(diào)整免疫抑制藥。因考慮是嗎替麥考酚酯引起的腹瀉，且嗎替麥考酚酯致腹瀉不存在劑量依賴關(guān)系，可能是局部機(jī)制[2-4]。藥師建議停止使用嗎替麥考酚酯，改用咪唑立賓繼續(xù)抗排斥治療。該患者在入院第2天改嗎替麥考酚酯為咪唑立賓后腹瀉明顯好轉(zhuǎn)。

2.2 再發(fā)腹瀉的分析與干預(yù) 入院后第9天再發(fā)腹瀉，此時(shí)患者由環(huán)孢素改用他克莫司已有4 d，結(jié)合藥物的半衰期考慮，血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)，藥師建議監(jiān)測(cè)其血藥濃度，查他克莫司濃度為11.9 μg·L-1。腎移植術(shù)后8年他克莫司的正常濃度范圍為5～8 μg·L-1，此次監(jiān)測(cè)結(jié)果高于正常范圍[5-6]。由于他克莫司引起腹瀉發(fā)生的概率較高，且他克莫司致腹瀉存在劑量依賴性[7-8]?；颊咴谖从盟四局案篂a已明顯好轉(zhuǎn)，使用他克莫司初期血藥濃度較低尚未達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)亦未出現(xiàn)腹瀉，故藥師認(rèn)為腹瀉可能與他克莫司濃度過(guò)高有關(guān)，建議將他克莫司劑量減半。隨后患者腹瀉逐漸緩解至消失，3 d后復(fù)查他克莫司濃度為6.7 μg·L-1，達(dá)目標(biāo)濃度。

3 討論

由于大劑量使用免疫抑制藥和預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物，大多數(shù)患者在移植后不同時(shí)期出現(xiàn)不同程度的以腹瀉為主的腸道癥狀。腎移植術(shù)后腹瀉的原因眾多，而免疫抑制藥相關(guān)性腹瀉是其重要原因之一。研究報(bào)告，在移植患者的治療過(guò)程中使用的免疫抑制藥物導(dǎo)致腹瀉發(fā)生率如下：環(huán)孢素為10.3%，他克莫司為21.8%，嗎替麥考酚酯+環(huán)孢素為17.8%，嗎替麥考酚酯+他克莫司為53.1%[2]。顯然環(huán)孢素和他克莫司均能引起腹瀉，且兩藥與嗎替麥考酚酯聯(lián)用后腹瀉的概率顯著提高，因此腎移植術(shù)后出現(xiàn)免疫抑制藥相關(guān)性腹瀉時(shí)，臨床藥師首先應(yīng)當(dāng)考慮腹瀉是否由嗎替麥考酚酯所致。

各種免疫抑制藥不僅引發(fā)腹瀉的概率不同，作用機(jī)制亦有所不同。早期研究認(rèn)為環(huán)孢素可能通過(guò)減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收致腹瀉，后來(lái)研究表明環(huán)孢素并不影響葡萄糖的吸收，其機(jī)制需進(jìn)一步研究[9-10]。他克莫司常見的消化道毒性為腹瀉，研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可能通過(guò)降低腸道上皮的活力，減少葡萄糖的吸收，導(dǎo)致腹瀉[10]。關(guān)于嗎替麥考酚酯引起腹瀉的機(jī)制亦未明確，研究顯示其可以導(dǎo)致小腸絨毛萎縮和結(jié)腸腐蝕性改變，此病理變化可能是導(dǎo)致腹瀉的重要原因[11-12]。曾推測(cè)嗎替麥考酚酯致腹瀉有劑量依賴性[13]，后來(lái)研究顯示，嗎替麥考酚酯及其代謝物的濃度與腹瀉無(wú)直接關(guān)聯(lián)，其引起腹瀉的機(jī)制可能是局部機(jī)制，涉及到嗎替麥考酚酯的代謝物霉酚酸的葡萄苷酸化[2-4]。由于各種免疫抑制劑引發(fā)腹瀉的作用機(jī)制不同，臨床藥師所實(shí)施的藥學(xué)干預(yù)也應(yīng)有所不同。當(dāng)考慮是嗎替麥考酚酯致腹瀉時(shí)，因其不存在劑量依賴性，應(yīng)建議直接停藥；當(dāng)考慮是他克莫司致腹瀉時(shí)，因其具有劑量依賴性，應(yīng)建議及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整他克莫司的劑量。

器官移植術(shù)后患者腹瀉發(fā)生率較高，其中有很大一部分與免疫抑制藥的使用有關(guān)，而嗎替麥考酚酯和他克莫司是常引起腹瀉的兩個(gè)免疫抑制藥，臨床藥師在實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中應(yīng)建議臨床用藥時(shí)注意病因分析，加大血藥濃度監(jiān)測(cè)頻率，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

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DOI 10.3870/yydb.2015.08.034

2014-06-03

2014-08-13

羅麗芳(1981-)，女，湖南永州人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0791-86895763，E-mail：luolif8108@163.com。

R969.3；R617

B

1004-0781(2015)08-1112-02