孫淑榮(綜述)，董　玲(審校)

(天津市婦女兒童保健中心婦保指導科,天津 300070)

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妊娠期高血壓疾病早期腎損害的監(jiān)測進展

孫淑榮※(綜述)，董玲(審校)

(天津市婦女兒童保健中心婦保指導科,天津 300070)

摘要：妊娠婦女隨著孕周的增加，其本身及胎兒代謝產(chǎn)物逐漸增多，加之循環(huán)血容量增加，使腎臟總體負荷加重，容易并發(fā)腎損害。妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，其病理生理變化為全身小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及局部缺血；腎臟最先受累。嚴重的腎損害會導致較高的母兒患病率和病死率,而腎臟損害存在無癥狀階段，通過篩查才能發(fā)現(xiàn)相對早期的腎損害。探索妊娠期高血壓疾病早期腎損害敏感性指標，可早發(fā)現(xiàn)、早干預，從而減少不良產(chǎn)科結(jié)局。

關(guān)鍵詞:妊娠期高血壓疾??；腎損害；監(jiān)測

妊娠過程中的腎臟問題越來越受到婦產(chǎn)科及腎臟病醫(yī)師關(guān)注。導致妊娠期腎損害的因素很多，研究表明妊娠期高血壓疾病是導致妊娠期腎損害的主要因素之一[1]，但較少發(fā)生急性腎損傷。而Hachim等[2]發(fā)現(xiàn)先兆子癇和子癇是導致妊娠期急性腎衰竭的最常見原因，可導致10%～20%的早產(chǎn)及圍生期死亡[3]，故重視妊娠期高血壓疾病孕婦，早期發(fā)現(xiàn)腎功能損害，規(guī)范治療，將明顯改善分娩結(jié)局?，F(xiàn)將近年來關(guān)于妊娠期高血壓疾病早期腎功能損害的監(jiān)測指標研究進展予以綜述。

1尿微量白蛋白

白蛋白是一種能通過腎小球濾過率膜的最小蛋白質(zhì),而且在體液蛋白質(zhì)中所占比例最多,經(jīng)腎小球濾過的白蛋白在近曲小管幾乎被完全重吸收。白蛋白是腎臟發(fā)生損傷后尿中最早出現(xiàn)的蛋白,在腎組織學或結(jié)構(gòu)改變之前即可檢出尿微量白蛋白(microalbumin,mALB)增加，因此尿mALB可以作為早期腎損害的監(jiān)測指標[4-5]。

妊娠期間循環(huán)血容量增加和血液稀釋，腎臟體積略增大，腎臟血流量及腎小球濾過率均增加，腎血管受增大的子宮壓迫等，導致妊娠期尿蛋白排泄量較孕前增加[6],腎小球輕度受損時尿mALB便可明顯上升。

研究證實，妊娠期高血壓疾病患者各組尿mALB陽性率顯著高于正常妊娠者，且隨病情加重而升高，妊娠期高血壓組尿mALB與正常妊娠組差異有統(tǒng)計學意義[7]。因此，尿mALB作為監(jiān)測腎小球、腎小管早期損害程度的指標，對于早期發(fā)現(xiàn)和及時治療妊娠期高血壓疾病有著重要的臨床價值。妊娠期高血壓疾病患者的尿常規(guī)蛋白定性陰性時查尿mALB卻可能陽性，早期干預能阻止甚至逆轉(zhuǎn)腎病的進程。

2胱抑素C

胱抑素C是在有核細胞中表達的半胱氨酸蛋白酶抑制劑[8]。其分子質(zhì)量較小，可以在穿過腎小球基膜后被腎小管重吸收，不會再進入血液循環(huán)。胱抑素C的生成比較穩(wěn)定,不受性別、年齡、免疫性和內(nèi)分泌等因素影響。腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C的唯一器官，胱抑素C能更敏感地反映腎小球濾過率的輕微變化[9]。近幾年已應用到臨床上，作為一個敏感指標用來評價腎功能[10]。

妊娠期婦女會有生理上的循環(huán)血量增加，進而腎小球的血液灌注和濾過率都有所增高。Strevens等[11]研究發(fā)現(xiàn)血清中胱抑素C值會在妊娠不同階段而發(fā)生變化：妊娠早、中期胱抑素C值可以正?；蜉p度降低，妊娠晚期血容量及代謝產(chǎn)物不斷增高，腎臟總體負荷增大，腎小球濾過功能下降，導致胱抑素C水平可有所升高。

血清胱抑素C值在患有妊娠期高血壓疾病的孕婦中升高非常顯著，因為該病會致部分腎小球發(fā)生腫脹，腎臟缺血重者發(fā)生腎小球硬化，其濾過率明顯降低。妊娠期高血壓疾病腎損害的病理變化為腎小動脈痙攣，腎小球內(nèi)皮細胞腫脹，細胞質(zhì)內(nèi)可見纖維蛋白類物質(zhì)沉積。研究顯示，妊娠高血壓病患者的血清胱抑素C值與腎小球濾過率顯著相關(guān)[12-15]，特別在腎功能損害的早期。但應在做出早期腎損害判斷時,注意與妊娠晚期胱抑素C的生理性增高相區(qū)別。

3α1微球蛋白

α1微球蛋白(α1-microglobulin,α1-MG)是一種主要產(chǎn)生于肝細胞及淋巴細胞的大分子量糖蛋白，在血液中存在游離型和結(jié)合型兩種形式。游離型α1-MG能自由通過腎小球濾過膜，幾乎全部被近曲小管重吸收；結(jié)合型α1-MG由于分子質(zhì)量較大且攜帶較多負電荷而不易由腎小球濾過。因此，僅有極微量的結(jié)合型α1-MG可從正常人的尿液中檢出，腎小球濾過膜功能容易影響血α1-MG水平。

戴宏和熊桂英[16]、劉麗麗等[17]比較輕、中、重度妊娠期高血壓疾病各組與正常妊娠組的孕婦血α1-MG水平差異，結(jié)果顯示血α1-MG水平與妊娠期高血壓疾病發(fā)生有關(guān)，并隨病情加重而升高。血液中α1-MG的產(chǎn)生及釋放非常恒定，不隨晝夜產(chǎn)生波動，僅通過腎臟排泄。加之不受性別、年齡、體質(zhì)量、假肌酐及長期饑餓等外界因素影響，血中性質(zhì)和水平穩(wěn)定；因此對妊娠期高血壓疾病患者來說，檢測血α1-MG水平可對腎小球濾過功能損害做出早期診斷。戴宏和熊桂英[16]研究還發(fā)現(xiàn)，尿α1-MG水平也能反映出腎小管功能發(fā)生損害，可能由于腎小管重吸收α1-MG障礙，從而導致尿α1-MG在輕、中、重度妊娠期高血壓疾病組顯著升高?？梢姕y定血液、尿液中α1-MG水平可用于判斷妊娠期高血壓疾病早期腎臟損害程度。

4β2微球蛋白

β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)源于人類主要組織相容性復合體,是人類白細胞抗原Ⅰ類抗原中的β2輕鏈，游離于細胞外，其功能與穩(wěn)定Ⅰ類抗原的表達有關(guān)。β2-MG是由100個氨基酸組成的非糖基化單鏈多肽，主要在肝臟合成。廣泛分布于血清、腦脊液及尿液中，易被腎小球濾過，濾過后幾乎全部由腎近曲小管重吸收并降解為氨基酸，所以濾過的β2-MG并不回到血循環(huán)中。正常人血中β2-MG水平很低，且合成和分泌非常穩(wěn)定。血中β2-MG反映腎臟的濾過功能，被國內(nèi)外學者公認為判斷腎臟早期受損敏感而特異的指標之一[18-19]。也有學者認為，在妊娠期高血壓疾病早期，發(fā)生腎功能損害時血中β2-MG水平變化并不明顯，但疾病進展時可出現(xiàn)漸進性升高，血β2-MG水平可作為監(jiān)測指標用來判斷中、重度妊娠期高血壓疾病的腎臟損害程度[15]。

5尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶

尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase,NAG)是富含于腎近曲小管上皮細胞中的溶酶體水解酶，特別是近曲小管上皮細胞內(nèi)溶酶體和細胞管腔游離面的刷狀緣，這種酶對細胞內(nèi)外環(huán)境的變化極為敏感。當腎臟早期損傷時，腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和前列腺素的改變，伴隨血管對血管緊張素Ⅱ的敏感性增加及血管緊張素酶的滅活活力下降，體內(nèi)血管緊張素Ⅱ的濃度增高，作用于全身末梢血管，發(fā)生小動脈痙攣，腎臟血管尤為敏感，同時子宮胎盤缺血后絨毛滋養(yǎng)葉細胞變性釋放凝血類物質(zhì)使腎小球腎小管受損，尿中NAG活性升高，病情恢復期酶活性降低，它的改變早于尿蛋白及腎功能異常的出現(xiàn)。

當腎細胞變性、壞死時，將溶酶體內(nèi)的酶釋放至尿中；蛋白質(zhì)自腎小球濾過增多時，在近曲小管重吸收，激活溶酶體酶致尿中NAG排泄增多，可能導致尿NAG活性升高。當腎近曲小管細胞受損或濾過壓增高時，尿NAG水平明顯升高，遠遠高于血肌酐和尿素氮，因此尿NAG可用來評價腎臟病進展早期的近曲小管上皮細胞的損害。有學者發(fā)現(xiàn)，可疑早期腎損害疾病組與健康對照組尿NAG檢測結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計學意義，證實尿液NAG能夠作為反映腎小管損害敏感特異的指標[20]。有研究[21]通過監(jiān)測妊娠期高血壓疾病患者及正常孕婦尿NAG酶活性發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓疾病組NAG酶顯著高于正常妊娠組，且隨病情加重而升高，提示尿液NAG酶活性的升高是腎實質(zhì)損傷早期發(fā)現(xiàn)的一項靈敏指標。并且趙潔等[22]證實尿液NAG活性與腎臟疾病臨床分型及疾病嚴重程度相關(guān)。

6尿甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶

尿甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(glycylproline dipeptidyl aminopeptidase,GPDA)是1966年被首次發(fā)現(xiàn)的一種水解酶，存在于人體肝、腎組織中，在腎組織中含量豐富，主要分布在腎近曲小管，GPDA是大分子蛋白，不易通過腎小球基膜，尿中排泄與腎小管損傷有密切關(guān)系。由于腎臟特別是腎小管中含有較豐富的GPDA,當腎小管受損時，GPDA可排入尿液中，尿液中GPDA活性升高。研究證明，GPDA對早期腎損害的診斷具有重要的臨床應用價值[23]。

許會彬等[24]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓患者中尿液GPDA排泄明顯高于正常妊娠孕婦，在妊娠期高血壓患者肌酐、尿素尚未增高時，已有41.2%(21/51)患者尿液GPDA水平明顯增高，表明尿液GPDA是妊娠期高血壓早期腎損害的一項敏感的監(jiān)測指標。近年來此項指標在多學科監(jiān)測早期腎損害的臨床應用研究越來越廣泛，也期待有更多關(guān)于妊娠期高血壓患者的研究，深入探討尿液GPDA對早期腎損害的診斷價值。

7視黃醇結(jié)合蛋白

視黃醇結(jié)合蛋白(retinal-binding protein,RBP)在肝臟合成，是一種低分子質(zhì)量蛋白，作為視黃醇(維生素A)的轉(zhuǎn)運蛋白，廣泛分布在人體血清、腦脊液、尿液中。體內(nèi)90%RBP與視黃醇、前白蛋白形成復合形式，把視黃醇轉(zhuǎn)運至機體組織；10%為游離視黃醇結(jié)合蛋白，可自由從腎小球濾過而進入原尿，在近端腎小管被全部重吸收而分解。RBP復合形式分子較大，不被腎小球濾過，當腎臟濾過功能受損害時，血清RBP水平會顯著增高。因此，血清RBP水平顯著增高提示腎小球濾過功能受損，可用于腎功能早期損傷的檢測[25]。當腎小管重吸收功能受損時，影響RBP的重吸收及降解，尿液中RBP升高，RBP尿液排量增加可作為早期近端腎小管損傷的敏感指標[26]。

8小結(jié)

妊娠期高血壓疾病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，而且不同的妊娠時期的病理生理變化不一樣。監(jiān)測妊娠期高血壓疾病孕婦甚至正常妊娠孕婦的腎功能早期損害指標，可以做到早期發(fā)現(xiàn)功能異常并早期干預，對阻止疾病進展、降低圍生期母兒病死率并實現(xiàn)母兒健康的目標意義重大。目前關(guān)于早期腎損害的分子生物學研究越來越受到關(guān)注，探索特異性及可靠的監(jiān)測指標對妊娠期保健及治療是相關(guān)學科今后努力的方向。

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Progress on the Monitoring of Early Renal Injury Induced by Hypertensive Disorder Complicating PregnancySUNShu-rong,DONGLing. (DepartmentofWomenHealthConsulting,TianjinWomenandChildrenHealthCareCenter,Tianjin300070,China)

Abstract:With the increase of gestational weeks,the metabolic products of pregnant women and their fetuses increase gradually,besides,the circulation blood volume also increases,as a result,it could make the overall load of kidney heavier which can cause the renal damage easily.Hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) is a kind of peculiar disease during pregnancy.Its pathophysiologic changes include systemic vasospasm,endothelial injury and inadequate blood flow.The Kidney is involved firstly.Serious renal damage could lead to high morbidity and mortality of mothers and fetuses.Because kidney damage has the asymptomatic stage,relatively early renal damage could only be detected by screening.Through exploring more sensitivity indexes in gestational hypertension can discover and intervene early renal damage as early as possible in order to reduce adverse obstetric outcomes.

Key words:Hypertensive disorders complicating pregnancy; Renal injury; Monitoring

收稿日期：2013-02-28修回日期：2014-07-05編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.024

中圖分類號：R714.246

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0257-03