徐海濤(綜述)，盛加根(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科，上海 200233)

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激素性股骨頭壞死中骨代謝改變的研究進(jìn)展

徐海濤△(綜述)，盛加根※(審校)

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨科，上海 200233)

摘要：臨床上激素的應(yīng)用是引起非創(chuàng)傷性股骨頭壞死(ONFH)的重要高危因素。長期外源性激素的使用干擾了骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化以及成骨與破骨的平衡，從而影響正常的骨代謝，引起ONFH。激素抑制了骨重塑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松并增加股骨頭塌陷的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上應(yīng)用激素治療時(shí)應(yīng)注意預(yù)防激素性O(shè)NFH，恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熌芷鸬筋A(yù)防ONFH發(fā)生的作用。對激素性O(shè)NFH中骨代謝改變的研究可為臨床治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：股骨頭壞死；糖皮質(zhì)激素；代謝；骨質(zhì)疏松

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)是一種因各種因素破壞股骨頭的血供，致使局部骨細(xì)胞變性、壞死，最終導(dǎo)致股骨頭微骨折及關(guān)節(jié)軟骨塌陷的病理過程[1]。維持性大劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)應(yīng)用的患者會出現(xiàn)ONFH的相關(guān)癥狀[2]。骨代謝是一系列與骨基質(zhì)合成與吸收有關(guān)的復(fù)雜生物學(xué)過程，骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨量減少及骨小梁塌陷，最終導(dǎo)致骨壞死。Cushing[3]在1932年首次提出GC會干擾正常骨代謝過程的觀點(diǎn)。研究表明，長期應(yīng)用激素可導(dǎo)致成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞的凋亡，GC影響了正常的骨代謝是激素性O(shè)NFH的重要發(fā)病機(jī)制之一[4-5]?，F(xiàn)就激素在ONFH發(fā)生中對正常骨代謝的影響作一綜述。

1GC影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖與分化

1.1GC抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cell，BMSC)的增殖BMSC存在于成人骨髓內(nèi)。Matsumoto等[6]成功分離并提取了BMSC，確認(rèn)其為多能干細(xì)胞。GC受體(glucocorticoid receptors，GR)是GC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的重要媒介。GR廣泛存在于BMSC、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞中，通過與GC結(jié)合造成細(xì)胞內(nèi)構(gòu)象改變，引起核移位與轉(zhuǎn)錄因子的抑制[7]。GC通過GR介導(dǎo)作用于BMSC，抑制了BMSC的增殖過程。Carcamo-Orive等[8]在成人BMSC中加入地塞米松，培養(yǎng)10 d后BMSC的細(xì)胞增殖活動明顯受到抑制，且受抑制程度與激素的使用劑量呈正相關(guān)。BMSC能夠增殖并分化為骨生成細(xì)胞系，在骨的合成與代謝中起非常重要的作用。GC對BMSC增殖的抑制將使其分化的成骨細(xì)胞系細(xì)胞下降，減少骨生成。這個過程是可逆的，當(dāng)GR的活性受到抑制時(shí)，BMSC的增殖活動可恢復(fù)至原先的水平。

1.2GC干擾BMSC的分化平衡BMSC能分化成多種中胚層細(xì)胞系，如成骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞。BMSC廣泛分布于人體松質(zhì)骨中。正常的骨代謝條件下，BMSC向成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的分化是受精確調(diào)控的，而外源性GC的應(yīng)用打破了這個平衡，引起脂肪生成基因(主要是過氧化物酶體增殖劑激活受體γ)表達(dá)的上調(diào)及骨生成基因(主要是Runx2/Cbfa1)表達(dá)的下調(diào)。Liu等[9]發(fā)現(xiàn)，向BMSC中加入10-7mol/L地塞米松，BMSCs中與脂肪生成相關(guān)的AP2基因的信使RNA表達(dá)增加，骨生成基因Ⅰ型膠原的信使RNA表達(dá)下降。Wei等[10]通過切除卵巢制作血漿內(nèi)激素含量上升的去卵巢大鼠模型，在成骨培養(yǎng)基中，去卵巢大鼠BMSC的成骨標(biāo)志物(包括堿性磷酸酶、骨鈣素)含量與對照組相比明顯降低，Cbfa-1的信使RNA表達(dá)下降；向其中加入GR拮抗劑RU486可維持成骨標(biāo)志物的正常含量。在成脂分化誘導(dǎo)培養(yǎng)基中，去卵巢大鼠BMSC中的脂肪細(xì)胞數(shù)量以及成脂標(biāo)志物(包括脂蛋白脂酶、過氧化物酶體增殖劑激活受體)的信使RNA表達(dá)增加，在其中加入RU486可使成脂標(biāo)志物含量下降到正常水平。從中可以看出，GC能通過誘導(dǎo)BMSC分化為脂肪細(xì)胞，并抑制其向骨生成細(xì)胞系轉(zhuǎn)化，引起骨代謝的紊亂，使ONFH發(fā)生的概率大大增加。

1.3骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞的增多與骨壞死激素治療可引起骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞增多、脂肪變性與壞死，這都是骨壞死的早期征象[11]。在Celebi等[12]研究的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組取31只大鼠一次性注射20 mg/kg的甲潑尼龍，對照組取25只大鼠注射0.9%氯化鈉注射液。通過測量注射前及注射2周后近端股骨的骨內(nèi)壓及血流量，發(fā)現(xiàn)骨壞死的動物存在更多增大的骨髓脂肪細(xì)胞，其骨髓造血細(xì)胞數(shù)量減少，且被增大的骨髓脂肪細(xì)胞代替。研究者推測骨髓脂肪細(xì)胞的增大以及骨內(nèi)壓的升高是激素性O(shè)NFH的重要病理生理學(xué)特征。Lin等[13]也報(bào)道，在激素作用下骨髓脂肪細(xì)胞的平均直徑增加>10 mm，且在大鼠股骨及肱骨區(qū)血管內(nèi)可見大量脂肪栓子。其他學(xué)者[14-15]也發(fā)現(xiàn)，GC可使骨髓內(nèi)生成的脂肪細(xì)胞增大、增多。Naves等[16]的體外實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在BALB/c小鼠(一種近交系小鼠，存在免疫缺陷)克隆的多能骨髓細(xì)胞株(D1)中，地塞米松誘導(dǎo)的脂肪生成伴隨著細(xì)胞中脂質(zhì)囊泡的聚集，同時(shí)伴有脂肪生成基因(AP2與過氧化物酶體增殖劑激活受體γ)表達(dá)的上調(diào)，以及Ⅰ型膠原、骨鈣素、Runx2/Cbfa1和其他骨生成基因表達(dá)的下調(diào)。脂肪細(xì)胞體積的增長有很重要的意義，因?yàn)樵诠晒穷^的閉合空間內(nèi)，這會增加組織壓，減少血流灌注。另外Wang等[17]發(fā)現(xiàn)，激素可誘導(dǎo)骨髓內(nèi)脂肪細(xì)胞分泌硬脂酸和棕櫚酸，這兩種具有脂毒性作用的飽和脂肪酸能促進(jìn)成骨細(xì)胞內(nèi)活性氧的聚集，減弱其成骨能力。

2GC影響骨細(xì)胞的代謝與凋亡

2.1對成骨細(xì)胞的影響成骨細(xì)胞通過分化為骨細(xì)胞促進(jìn)骨生長。另外，成骨細(xì)胞還有維持成骨與溶骨平衡的功能。成骨細(xì)胞能夠分泌核因子κB受體活化因子(receptor activator for nuclear factor-κB，RANK)配體激活破骨細(xì)胞，同時(shí)還可以通過分泌骨保護(hù)素抑制RANK配體的活性。GC對成骨細(xì)胞的影響體現(xiàn)在抑制其向骨細(xì)胞的分化，以及降低細(xì)胞的合成代謝引起細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減少新骨的生成。受GC的影響，成骨細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子α、RANK配體與骨保護(hù)素增多[18]，胰島素樣生長因子的分泌量減少，使骨的合成代謝及增殖活動減弱[19]。體外研究表明，GC可通過激活胱天蛋白酶3促進(jìn)成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞的凋亡[20]。Plotkin等[21]將潑尼松龍用于5個月大的小鼠，27 d后檢測發(fā)現(xiàn)小鼠的骨密度及血鈣下降，松質(zhì)骨區(qū)域及骨小梁狹窄，同時(shí)還伴有成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞生成的減少。另外，因GC誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松也是引起股骨頭骨折塌陷的原因之一。

成骨細(xì)胞內(nèi)的Wnt信號通路是介導(dǎo)骨生成過程的重要調(diào)節(jié)因子，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中移除大鼠的Dickkopf-1(DKK-1，Wnt信號的拮抗劑)等位基因可使其骨量增加。GC能夠增加DKK-1的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)卷曲相關(guān)蛋白1的分泌，兩者共同作用并抑制人成骨細(xì)胞內(nèi)的Wnt/β聯(lián)蛋白信號，引起軟骨細(xì)胞凋亡以及骨密度的降低[22]。這提示激素性O(shè)NFH可能與GC干擾了成骨細(xì)胞內(nèi)Wnt/β聯(lián)蛋白信號有關(guān)。其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

2.2對破骨細(xì)胞的影響破骨細(xì)胞是巨噬細(xì)胞家族的重要成員，并最終分化為多核巨細(xì)胞。破骨細(xì)胞可以黏附于骨表面，通過制造一個酸性的環(huán)境來融解骨基質(zhì)，造成骨質(zhì)吸收與缺失。破骨細(xì)胞的存活、分化受基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的因子調(diào)控。通常情況下，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞共存并共同維持骨代謝的穩(wěn)態(tài)。研究指出，GC可直接作用于破骨細(xì)胞，引起破骨細(xì)胞生命周期的延長[23]。GC還可增加破骨細(xì)胞激動劑DKK-1的表達(dá)，提高破骨細(xì)胞的活躍度。

RANK配體屬于腫瘤壞死因子家族，RANK配體與巨噬細(xì)胞集落刺激因子在缺少BMSC時(shí)對破骨細(xì)胞的分化起非常重要的作用。同時(shí)，RANK配體也延長了分化的破骨細(xì)胞的存活時(shí)間。RANK受體激活劑是其重要的調(diào)控因子。在激素誘導(dǎo)下，成骨細(xì)胞分泌的RANK配體增多，同時(shí)也繼發(fā)RANK受體的激活[24]。Soe和Delaisse[25]發(fā)現(xiàn)，在GC的影響下，破骨細(xì)胞對骨內(nèi)礦物質(zhì)的作用模式從間斷性吸收轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)性吸收，這加快了骨質(zhì)缺失的速度。據(jù)此推測這可能是接受GC治療的患者早期出現(xiàn)骨質(zhì)脆弱的主要原因。

3激素性骨質(zhì)疏松促進(jìn)ONFH的發(fā)展

骨質(zhì)疏松是激素治療的常見并發(fā)癥[26]。Goldstein等[27]報(bào)道，對哮喘患者使用激素治療，高劑量組中80%的患者出現(xiàn)骨密度下降，而低劑量組只有33%的患者出現(xiàn)骨密度下降，其主要原因在于GC促進(jìn)了骨細(xì)胞的凋亡，并最終降低了骨細(xì)胞的生長率。該研究還指出，吸入激素治療相對于口服激素治療，激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率更低。Weinstein[28]認(rèn)為GC誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡干擾了骨細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的功能，由于骨細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)控制著骨內(nèi)的修復(fù)過程，故將不可避免地導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。同時(shí)，過多骨細(xì)胞的凋亡最終將導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生，而股骨頭軟骨下區(qū)是GC引起的骨壞死最常見的部位。

對于接受長期激素治療的患者，一旦發(fā)生激素性骨質(zhì)疏松，則其發(fā)生ONFH的風(fēng)險(xiǎn)也將隨之增加[29]。激素破壞了骨小梁結(jié)構(gòu)并抑制骨重塑，從而降低骨量，導(dǎo)致激素性骨質(zhì)疏松，并進(jìn)展為ONFH[30]。對已發(fā)生ONFH的患者，激素性骨質(zhì)疏松會引起股骨頭微骨折及關(guān)節(jié)軟骨的塌陷，使ONFH進(jìn)一步發(fā)展。

4激素性O(shè)NFH骨代謝紊亂的相關(guān)治療

對于長期接受GC治療的患者，恰當(dāng)?shù)闹委煼绞接欣陬A(yù)防或減少骨缺失與ONFH的發(fā)生。二磷酸鹽類藥已被證明能有效增加骨密度并降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。Chen等[31]在隨機(jī)對照研究中，將ONFH患者(SteinbergⅡ期或Ⅲ期，且X線片顯示股骨頭至少有30%的壞死區(qū))分成兩組，接受阿侖膦酸鈉治療24個月后，試驗(yàn)組29例壞死的股骨頭只有2例發(fā)生塌陷，而對照組25例壞死的股骨頭有19例發(fā)生塌陷。另外，在接受阿侖膦酸鈉治療幾個月后，患者的髖部疼痛得到明顯緩解。Agarwala等[32]對Ficat分期Ⅰ期和Ⅱ期的ONFH患者使用阿侖膦酸鈉治療并做長達(dá)10年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)接受阿侖膦酸鈉治療的患者對鎮(zhèn)痛藥的依賴減少，髖關(guān)節(jié)功能和行走能力明顯增加，且治療后能有效推遲ONFH患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間。

特立帕肽是一種重組的人甲狀旁腺激素，能促進(jìn)前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而刺激新骨生成，增加骨量[33]。另外，特立帕肽還有減少成骨細(xì)胞凋亡的作用。臨床常用的其他藥物還有鈣劑、維生素D、降鈣素和激素替代物等。研究表明，患者在服用阿侖膦酸鈉治療前和治療中同時(shí)服用鈣劑和維生素D，可有效降低ONFH發(fā)生的可能性[34]。降鈣素在治療激素性骨缺失中也有不錯的效果。

5結(jié)語

ONFH的病因是多因素的，GC是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性O(shè)NFH最常見的原因，具體的發(fā)病機(jī)制仍不清楚?？紤]到個體對激素敏感程度的差異以及未知的其他機(jī)制，很難預(yù)測維持一定激素治療量的患者是否會發(fā)展為ONFH，故早期的診斷和治療顯得尤為重要。預(yù)防ONFH進(jìn)展的一個方案是減少其潛在的危險(xiǎn)因素，如盡量避免長期接受激素治療，或在激素治療過程中予以間斷給藥。GC對骨代謝影響的理論是激素性O(shè)NFH機(jī)制研究的重要方面，對其機(jī)制的深入研究可以指導(dǎo)臨床上激素性O(shè)NFH的藥物治療。有實(shí)驗(yàn)表明，在ONFH的動物模型中應(yīng)用降脂藥可見一定的效果[35]。在臨床上聯(lián)合應(yīng)用降脂藥與抗凋亡藥物也對ONFH患者的治療有不錯的療效。GC影響骨代謝過程的作用通路仍在繼續(xù)探索中，對GC的新作用通路的深入研究有助于未來ONFH的藥物及外科治療的進(jìn)一步發(fā)展。

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Progress in Alteration of Bone Metabolism in Corticosteroid-Induced Osteonecrosis of Femoral HeadXUHai-tao,SHENGJia-gen.(DepartmentofOrthopedics,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople′sHospital,Shanghai200233,China)

Abstract：The clinical treatment of glucocorticoid is a significant risk factor of non-trauma osteonecrosis of femoral head(ONFH).Long-term exogenous glucocorticoids(GC) exposure can affect the proliferation and differentiation of bone marrow stromal cells and the balance between osteoblasts and osteoclasts,which impacts the bone metabolisms and leads to ONFH.GC can inhibit the remodeling of bone and cause osteoporosis,which increases the risk of collapse of femoral head.It is important to prevent ONFH when treating patients with GC. ONFH may be prevented by appropriate drug therapy. The study of the alteration of bone metabolism in GC-induced ONFH may provide reference for the clinical treatment.

Key words：Osteonecrosis of femoral head; Glucocorticoid; Metabolism; Osteoporosis

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-07-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.014

中圖分類號：R681.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0230-03