鄭小蘭 ,蔡梅香，黃荔美

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院九五臨床部,福建 莆田 351100)

甲氨蝶呤聯(lián)合參苓白術(shù)丸治療難治性克羅恩病療效觀察

鄭小蘭 ,蔡梅香，黃荔美

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院九五臨床部,福建 莆田 351100)

目的觀察甲氨蝶呤聯(lián)合參苓白術(shù)丸治療難治性克羅恩病的臨床療效及安全性。方法將80例難治性克羅恩病患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40例，對(duì)照組給予甲氨蝶呤治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參苓白術(shù)丸治療，療程8周，比較2組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療組綜合療效及中醫(yī)證候療效均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療8周后CDAI、ESR及CRP水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)；不良反應(yīng)主要為消化道及口腔癥狀，較輕微且短暫，未給予改變或中斷治療。結(jié)論甲氨蝶呤聯(lián)合參苓白術(shù)丸治療難治性克羅恩病效果更佳，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，值得推廣應(yīng)用。

甲氨蝶呤；參苓白術(shù)丸；難治性克羅恩病

克羅恩病(Crohn，sdisease，CD)為一種原因不明的慢性非特異性胃腸道肉芽腫性炎癥，是現(xiàn)代臨床消化科疑難病之一。本病在西方國(guó)家甚為常見(jiàn)，近年來(lái)隨著我國(guó)生活水平的不斷提高，克羅恩病發(fā)病率逐漸增高[1]。盡管近10余年來(lái)在克羅恩病的病因和發(fā)病機(jī)制方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但臨床治療該病仍十分棘手。對(duì)于該病治療至今仍主要依賴(lài)于水楊酸類(lèi)制劑、類(lèi)固醇激素、免疫抑制劑等，且長(zhǎng)期療效不能令人滿(mǎn)意。中醫(yī)對(duì)克羅恩病的治療注重整體性，尤其在難治性克羅恩病方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究觀察了甲氨蝶呤聯(lián)合參苓白術(shù)丸治療難治性克羅恩病的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2009年3月—2013年10月收治的80例難治性克羅恩病患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年全國(guó)炎癥性腸病學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的克羅恩病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；應(yīng)用常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療滿(mǎn)6個(gè)月，適量英夫利昔單抗(IFX)治療2次，疾病仍處于活動(dòng)期[3]；簡(jiǎn)化克羅恩疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)[3]評(píng)分為5～8分；年齡18～70歲；受試者同意本研究治療方案，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理研究會(huì)通過(guò)。排除克羅恩病初診或未經(jīng)常規(guī)藥物治療者，經(jīng)常規(guī)藥物治療病情可得到控制或緩解者，對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏或禁忌證者，免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，妊娠或哺乳期患者，近期4周內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)劑使用史者，嚴(yán)重心肝腎功能障礙者，合并惡性腫瘤、心肌梗死、腦梗死等疾病者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組40例，男23例，女17例；年齡21～63(37.8±6.5)歲；簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分(6.74±1.05)分；病程3～12(6.8±2.4)年；疾病類(lèi)型為廣泛受累型8例，小腸型12例，結(jié)腸型13例，回結(jié)腸型7例。對(duì)照組40例，男21例，女19例；年齡19～65(36.8±5.7)歲；簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分(6.67±1.12)分；病程2～11(6.7±2.2)年；疾病類(lèi)型為廣泛受累型5例，小腸型13例，結(jié)腸型16例，回結(jié)腸型6例。2組年齡、性別、病程、CDAI評(píng)分及病變范圍比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予甲氨蝶呤5～10mg肌肉注射，2次/周；2～6h后開(kāi)始應(yīng)用甲酰四氫葉酸鈣，劑量為6～12mg/次，肌肉注射或口服，每6h1次。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同期口服中藥參苓白術(shù)丸(天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂(lè)仁堂制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z12020352)6g/次，2次/d。2組患者均連續(xù)治療8周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1綜合療效 參照2000年全國(guó)炎癥性腸病學(xué)術(shù)會(huì)議《炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》[4]制定評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床主要癥狀體征完全消失，結(jié)腸鏡檢查顯示腸壁黏膜基本正常；有效：臨床主要癥狀體征明顯改善，結(jié)腸鏡檢查顯示腸壁黏膜輕度炎癥或伴有假息肉形成；無(wú)效：臨床主要癥狀、體征、結(jié)腸鏡及病理檢查結(jié)果均無(wú)明顯改善。

1.3.2中醫(yī)證候療效 觀察并記錄治療后中醫(yī)證候改善情況，按照病情程度計(jì)分分。腹痛：無(wú)痛0分,輕度痛1分,中度痛2分,重度痛3分；便質(zhì)：成形0分，不成形1分，水樣2分；膿血便：無(wú)0分，有1分；腹脹：無(wú)0分，輕度可忍受1分，重度無(wú)法忍受2分；舌脈：基本正常0分，輕度異常1分，明顯異常2分[5]。參照《慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[6]制定中醫(yī)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床緩解：中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥90%；顯效：中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥70%但<90%；有效：中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥30%但<70%；無(wú)效：中醫(yī)證候總積分較治療前降低<30%。

1.3.3疾病活動(dòng)指數(shù)及炎癥指標(biāo) 采用簡(jiǎn)化克羅恩疾病活動(dòng)指數(shù)(CDAI)對(duì)克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)測(cè)定治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.3.4不良反應(yīng) 觀察記錄2組相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1綜合療效比較 治療1個(gè)療程后，治療組綜合療效總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組綜合療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組中醫(yī)證候療效比較 治療1個(gè)療程后，治療組中醫(yī)證候療效總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組證候療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3疾病活動(dòng)指數(shù)及炎癥指標(biāo)比較 2組治療前CDAI、ESR及CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療8周后均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后疾病活動(dòng)指數(shù)及炎癥指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.4不良反應(yīng) 本研究所見(jiàn)不良反應(yīng)均為甲氨蝶呤引起，主要為消化道癥狀、口腔癥狀，癥狀較輕微且短暫，未給予改變或中斷治療。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

目前對(duì)于克羅恩病的病因和發(fā)病機(jī)制研究主要集中在環(huán)境因素、遺傳因素和免疫反應(yīng)異常等方面[7]。環(huán)境因素研究中，涉及最多的是感染問(wèn)題。本病呈現(xiàn)明顯種族差異和家族聚集性，證實(shí)了遺傳因素對(duì)該病發(fā)生起著重要影響。免疫反應(yīng)異常理論為當(dāng)前臨床治療克羅恩病的重要基礎(chǔ)，其對(duì)指導(dǎo)臨床用藥發(fā)揮著重要作用。已知胃腸道是人體最大的免疫器官，其黏膜免疫系統(tǒng)相關(guān)淋巴組織(MALT)在腸道免疫反應(yīng)中有重要作用。而黏膜T細(xì)胞亞群與循環(huán)T細(xì)胞的差異，對(duì)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(ILC)在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中的作用，以及腸上皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的相互作用等，促進(jìn)了人們對(duì)克羅恩病免疫發(fā)病機(jī)制的深入理解，同時(shí)也確定了免疫反應(yīng)異常在克羅恩病發(fā)病機(jī)制中仍然處于中心地位[8]。

傳統(tǒng)的克羅恩病治療著眼于控制炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)紊亂，以有效控制疾病發(fā)作和維持緩解。盡管常用的水楊酸類(lèi)、類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑的研究均有很大的發(fā)展，并仍為克羅恩病治療的主要藥物，但對(duì)克羅恩病的緩解率僅為70%左右，即使最佳的維持緩解方案也僅能使其復(fù)發(fā)率降低50%左右，克羅恩病病例最終約有2/3仍需要手術(shù)治療[9]。因此，患者的生活質(zhì)量仍然受到嚴(yán)重影響。目前對(duì)于難治性克羅恩病尚無(wú)統(tǒng)一定義，但有部分學(xué)者[10-11]將其定義為應(yīng)用足量類(lèi)固醇激素、硫唑嘌呤或6-羥基嘌呤治療超過(guò)3個(gè)月，而適量英夫利昔單抗(IFX)治療2次仍無(wú)反應(yīng)，且克羅恩病病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)者。本研究遵從了該項(xiàng)定義。

甲氨蝶呤為抗葉酸類(lèi)腫瘤藥，其主要通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而發(fā)揮作用。近年來(lái)，甲氨蝶呤逐漸被應(yīng)用于治療炎癥性腸病，如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。有研究顯示，甲氨蝶呤可明顯促進(jìn)難治性克羅恩病臨床緩解，其誘導(dǎo)緩解率為35%～55%，臨床總有效率為50%～70%[12]，這與本研究結(jié)果基本一致。盡管目前對(duì)于甲氨蝶呤治療克羅恩病的具體機(jī)制尚不清楚，但不少學(xué)者認(rèn)為可能與其影響脫氧胸腺甘酸，降低細(xì)胞因子和花生四烯酸類(lèi)物質(zhì)合成表達(dá)有關(guān)[13]。甲氨蝶呤作為臨床二線免疫調(diào)節(jié)劑，常用來(lái)治療一線治療藥物治療無(wú)效或控制不佳的難治性克羅恩病病例。既往研究中甲氨蝶呤的治療劑量多為10～25 mg/周，可經(jīng)口服、皮下和肌肉注射等途徑給藥，通過(guò)對(duì)療效及安全性的綜合評(píng)價(jià)，其中以肌肉注射治療效果最佳，且安全性最高[14]。本研究即采用該給藥途徑，可以有效減少口服給藥所引發(fā)的消化道反應(yīng)，從而提高用藥安全性。

克羅恩病屬于中醫(yī)“伏梁”的范疇，認(rèn)為本病是由于感受外邪、飲食勞倦、情志內(nèi)傷、素體虛弱等，導(dǎo)致脾胃受損、運(yùn)化失司、濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣滯血瘀而成，久之則脾胃虛弱，或脾腎兩虛。臨床多以脾氣虛損為本，腸道濕熱為標(biāo)，多虛實(shí)相間、寒熱錯(cuò)雜。難治性克羅恩病治療頗為棘手，與其復(fù)雜病機(jī)有莫大關(guān)系。參苓白術(shù)丸主要成分為黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、山藥、扁豆、薏苡仁、桔梗、砂仁等，具有補(bǔ)氣健脾、滲濕止瀉的作用，這恰與中醫(yī)學(xué)認(rèn)為克羅恩病“脾氣虛損為本，腸道濕熱為標(biāo)”的病機(jī)相符合，因此在改善臨床癥狀體征方面具有相當(dāng)療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，參苓白術(shù)丸復(fù)方具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)作用，可解除腎上腺素對(duì)腸管的部分抑制，從而起到興奮腸管作用；同時(shí)還可增強(qiáng)腸管對(duì)水合氯離子的吸收，拮抗毛果蕓香堿和氯化鋇引起的腸管收縮，從而抑制腸管運(yùn)動(dòng)[15]。本方對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，可能與其組成藥物有關(guān)，其中茯苓、甘草、白術(shù)和陳皮對(duì)腸道主要有抑制作用；砂仁、薏苡仁和白扁豆等小量有興奮作用，大量則呈抑制作用[16]，總體來(lái)看其抑制作用占優(yōu)勢(shì)，故本方是以抑制為主，興奮為輔的胃腸活動(dòng)調(diào)節(jié)劑。這與克羅恩病患者脾虛濕盛證(如納呆不食、嘔吐泄瀉、腹?jié)M脹痛等證)頗為吻合。

本研究結(jié)果顯示，治療組綜合療效及中醫(yī)證候療效均明顯高于對(duì)照組；2組治療8周后CDAI、ESR及CRP水平均較治療前明顯改善，且治療組改善較對(duì)照組明顯；不良反應(yīng)主要為消化道及口腔癥狀，較輕微且短暫，未給予改變或中斷治療。提示參苓白術(shù)丸與甲氨蝶呤協(xié)同作用可更有效地減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)。盡管中藥降低ESR、CRP水平的具體機(jī)制尚不清楚，但筆者認(rèn)為可能與其改善克羅恩病患者血液流變性，減緩紅細(xì)胞聚集，促使ESR下降有關(guān)，同時(shí)也可減輕腸道黏膜細(xì)胞氧自由基合成。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合參苓白術(shù)丸可有效改善難治性克羅恩病患者腹痛腹瀉、膿血便、舌苔脈象等中醫(yī)證候，同時(shí)可改善ESR、CRP等反映病情活動(dòng)度的指標(biāo)，對(duì)穩(wěn)定患者病情有明顯作用，且用藥安全性較高，值得推廣應(yīng)用。

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