呂會(huì)來(lái)，張 麗，溫士旺，李 勇，張?jiān)路?，田子?qiáng)

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

雷替曲塞腹腔灌注化療在進(jìn)展期賁門(mén)癌治療中的應(yīng)用研究

呂會(huì)來(lái)1，張 麗2，溫士旺1，李 勇1，張?jiān)路?，田子強(qiáng)1

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

目的探討雷替曲塞腹腔灌注化療在手術(shù)治療局部進(jìn)展期賁門(mén)癌中的應(yīng)用價(jià)值。方法根據(jù)治療方法不同將進(jìn)展期賁門(mén)癌患者60例分為2組，治療組30例行手術(shù)治療并在術(shù)中腹腔灌注雷替曲塞，對(duì)照組30例給予常規(guī)手術(shù)治療。觀察2組術(shù)前及術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、細(xì)胞免疫指標(biāo)變化，統(tǒng)計(jì)2組胸腔引流時(shí)間及胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間，比較2組圍術(shù)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪2組1，3，5年生存率。結(jié)果2組術(shù)前及術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能及各項(xiàng)細(xì)胞免疫指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；術(shù)后2組胸腔引流時(shí)間、胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間、并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療組1，3，5年生存率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療能夠提高局部進(jìn)展期賁門(mén)癌患者的長(zhǎng)期生存率，且安全性高，值得推廣應(yīng)用。

進(jìn)展期賁門(mén)癌；手術(shù)；雷替曲塞；腹腔灌注化療；安全性

賁門(mén)癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，雖然診斷和治療方法在不斷改進(jìn)，但其預(yù)后仍然很差。2000年WHO提出胃食管結(jié)合部腺癌概念代替賁門(mén)腺癌,本文仍沿用傳統(tǒng)賁門(mén)癌概念。到目前為止，外科手術(shù)仍是治療賁門(mén)癌及延長(zhǎng)患者生命最有效的方法，但術(shù)后長(zhǎng)期生存率仍難以滿意，其中術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高是患者術(shù)后死亡的主要原因[1]，而復(fù)發(fā)的主要原因多是由于術(shù)中未完全清除肉眼無(wú)法分辨的微小病灶。因此，為了提高局部進(jìn)展期賁門(mén)癌患者的生存率，臨床治療中也提出了不少的輔助治療手段。2009年1—12月，筆者觀察了術(shù)中腹腔灌注雷替曲塞對(duì)局部進(jìn)展期賁門(mén)癌治療效果的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科收治的局部進(jìn)展期賁門(mén)癌患者60例，均為初次治療且術(shù)前均經(jīng)胃鏡病理學(xué)證實(shí)為進(jìn)展期賁門(mén)癌(以浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鄰近臟器侵犯情況為準(zhǔn))，無(wú)肝臟、肺臟、腦、骨等器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，入院前均未接受過(guò)放化療及其他抗腫瘤治療，KPS評(píng)分≥80分，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病，均能耐受化療及手術(shù)治療。按治療方法不同將患者分為2組：治療組30例，男21例，女9例；年齡52～67(54±4.8)歲；TNM分期Ⅱ期8例，Ⅲa期12例，Ⅲb期10例；乳頭狀腺癌11例，管狀腺癌7例，低分化癌5例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌3例。對(duì)照組30例，男19例，女11例；年齡48～70(56±5.4)歲；TNM分期Ⅱ期6例，Ⅲa期14例，Ⅲb期10例；乳頭狀腺癌10例，管狀腺癌5例，低分化癌7例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌3例，未分化癌1例。2組年齡、性別、病理類(lèi)型及分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均常規(guī)經(jīng)左胸行賁門(mén)癌根治性切除、食管胃弓下吻合手術(shù)。治療組在手術(shù)結(jié)束前將經(jīng)30 mL生理鹽水稀釋后的雷替曲塞(商品名：賽維健，南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325)2.5 mg/m2灌注噴灑至病灶切除區(qū)域、賁門(mén)后壁所靠后腹壁、殘胃周?chē)?、胃左?dòng)脈殘端、食管裂孔周?chē)跫〉葏^(qū)域。2組術(shù)后4周開(kāi)始給予4～6個(gè)周期輔助化療，化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注第1天，左亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注第1—5天，5-氟尿嘧啶(5-Fu)500 mg/m2靜脈滴注第1—5天，每3周為1個(gè)周期。如有術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者輔以放射或介入等綜合治療。

1.3觀察指標(biāo) ①2組分別于手術(shù)前1 d和手術(shù)后7 d早晨空腹時(shí)靜脈采血，查肝腎功能、血常規(guī)、NK細(xì)胞活性及T細(xì)胞亞群水平。②統(tǒng)計(jì)2組胸腔引流時(shí)間及胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間。③比較2組圍術(shù)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況。④隨訪2組術(shù)后1，3，5年生存率，截止日期為2014年12月，隨訪時(shí)間8～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組手術(shù)前后肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能比較 術(shù)前1 d及術(shù)后7 d 2組肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組手術(shù)前后肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能比較

2.22組胸腔引流時(shí)間及胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間比較 治療組胸腔引流時(shí)間(6.0±1.2)d, 胃腸道功能平均恢復(fù)時(shí)間4.6 d；對(duì)照組胸腔引流時(shí)間(5.8±0.8)d，胃腸道功能平均恢復(fù)時(shí)間4.2 d。2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.32組圍手術(shù)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組均未發(fā)生腹腔感染，均無(wú)死亡病例；2組圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

2.42組術(shù)后1，3，5年生存率比較 治療組1，3，5年生存率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

賁門(mén)癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，雖然早期診斷率有所上升，但進(jìn)展期病變?nèi)哉冀?0%[2]。近年來(lái)雖然手術(shù)技術(shù)水平明顯提高，但患者術(shù)后無(wú)病生存期仍然難以顯著延長(zhǎng)[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)治療失敗的病例中約53%的患者僅有局部復(fù)發(fā)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]，局部復(fù)發(fā)多因手術(shù)未能完全清除肉眼無(wú)法見(jiàn)到的微小轉(zhuǎn)移灶和殘留灶所致。所以，要達(dá)到改善賁門(mén)癌患者預(yù)后的目的，臨床治療中除了要通過(guò)規(guī)范化的根治性手術(shù)和系統(tǒng)清掃區(qū)域淋巴結(jié)外，殺滅手術(shù)前已經(jīng)存在或手術(shù)中脫落的腫瘤細(xì)胞是目前外科治療和防治腫瘤復(fù)發(fā)的主要途徑。資料顯示，手術(shù)后殘留癌灶24 h內(nèi)進(jìn)入增殖狀態(tài)，增殖比率高，幾乎所有細(xì)胞均可進(jìn)入G1、S期，此時(shí)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物異常敏感，也是消滅殘留灶、降低復(fù)發(fā)率的最佳機(jī)會(huì)[6]，因此術(shù)中植入化療藥物，抓住了殘留癌灶對(duì)化療高度敏感的時(shí)間窗。同時(shí)術(shù)中腹腔灌注化療藥物在組織中分布呈明顯階梯性，對(duì)癌組織、大網(wǎng)膜及淋巴系統(tǒng)具有較高的選擇性[7]，可增加局部及淋巴中藥物濃度，降低局部復(fù)發(fā)及淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；藥物經(jīng)腹膜吸收入體循環(huán)，隨血液再次到達(dá)腫瘤組織，對(duì)腫瘤產(chǎn)生“雙路治療”作用；藥物經(jīng)門(mén)靜脈吸收，對(duì)術(shù)前術(shù)中未發(fā)現(xiàn)的微小肝轉(zhuǎn)移更為適宜。

表3 2組術(shù)后1，3，5年生存率比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

腹腔灌注化療藥物應(yīng)選擇敏感性高、分子量大、脂溶性差、對(duì)組織滲透力強(qiáng)、腹腔清除率低、不良反應(yīng)小的藥物。當(dāng)前5-Fu仍是賁門(mén)癌化療的一線藥物，但腹腔灌注5-Fu水溶制劑作用時(shí)間短、吸收快，使癌細(xì)胞更容易產(chǎn)生5-Fu分解酶-DPD酶，可以將5-Fu分解為無(wú)活性代謝產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中DPD酶增多后，5-Fu的分解加快，容易產(chǎn)生心臟毒性以及耐藥[8]。其替代品緩釋氟尿嘧啶植入劑也因其化學(xué)刺激易造成腹腔出血、加大腸粘連概率、部分患者不能耐受高分子材料植入劑、術(shù)后部分患者不良反應(yīng)大等缺點(diǎn)而限制廣泛使用。

雷替曲塞作為水溶性胸苷酸合成酶(TS)的特異性抑制劑，能通過(guò)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝取，在細(xì)胞內(nèi)代謝成多種聚合谷氨酸類(lèi)化合物，該化合物通過(guò)抑制胸苷酸合成酶活性，從而抑制細(xì)胞DNA的合成而發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，并且該藥在細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)留，可以長(zhǎng)時(shí)間(半衰期198 h)發(fā)揮作用。此前雷替曲塞作為5-Fu替代物與奧沙利鉑聯(lián)合用于大腸癌、胃癌、乳腺癌的術(shù)后化療[9-10]，近年來(lái)雷替曲塞用于直腸癌根治術(shù)中經(jīng)直腸上動(dòng)脈灌注化療以及腹腔給藥的安全性已得到初步證實(shí)[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、各項(xiàng)細(xì)胞免疫指標(biāo)及胸腔引流時(shí)間、胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均無(wú)死亡者；治療組1，3，5年生存率均明顯高于對(duì)照組。表明雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療對(duì)患者骨髓、肝腎功能及機(jī)體免疫功能均無(wú)明顯影響，且未延長(zhǎng)拔除胸腔閉式引流管的時(shí)間，亦未增加吻合口瘺等圍手術(shù)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)，還可明顯提高生存率，說(shuō)明賁門(mén)癌術(shù)中腹腔灌注推薦劑量的雷替曲塞安全可靠，能夠改善局部進(jìn)展期賁門(mén)癌患者的預(yù)后，與Westphal等[13]的觀點(diǎn)一致。

綜上所述，雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療并沒(méi)有明顯增加患者圍手術(shù)期并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率，且能夠明顯提高患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率，值得推廣應(yīng)用。

[1] Buskens J，Ten Kate FJ，Obertop H，et al． Analysis of micrometastatic disease in histologically negative lymph nodes of patients with adenocarcinoma of the distal esophagus orgastric cardia[J]． Dis Esophagus，2008，21(6)：488-495

[2] 朱正綱． 進(jìn)展期胃癌外科綜合治療的發(fā)展趨勢(shì)[J]. 中華胃腸外科雜志，2012，15(2)：99-102

[3] Chen XZ，Yang K，Liu J，et al． Neoadjuvant plus adjuvant chemotherapy benefits overall survival of locally advanced gastric cancer[J]． World J Gastroenterol，2011，17(40)：4542-4544

[4] 黃帥，袁興華． 胃癌新輔助化療研究進(jìn)展[J]． 實(shí)用腫瘤雜志，2011，26(3)：211-214

[5] 王競(jìng)，王金萬(wàn). 胃癌治療進(jìn)展[J]. 癌癥進(jìn)展，2004,2(2):88-93

[6] Sethna KS，Sugarbaker PH． New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy[J]． Cancer Therapy，2004，2(A)：79-84

[7] 李寶重，陳新，吳笑，等. 進(jìn)展期賁門(mén)癌術(shù)前腹腔灌注紫杉醇脂質(zhì)體化療效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2013,53(22):30-32

[8] 姜福全，王強(qiáng)，蔡清萍，等. 5-氟尿嘧啶腹腔內(nèi)緩釋化療對(duì)H22腹水瘤小鼠的抑瘤療效觀察[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27(11)：1207-1209

[9] 王佳蕾，李進(jìn)，秦叔逵，等. 雷替曲塞或氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)[J]． 臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(1)：6-11

[10] Shen J,Wang H,Wei J,et al. Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J]. Int J Cancer,2012,131(6):938-945

[11] Del Freo A,Fiorentini G,Sanguinetti F,et al. Hepatic arterial chemotherapy with oxaliplatin, folinic acid and 5-fIuorouracil in pre-treated patients with liver metastases from colorectal cancer[J]. In Vivo，2006，20(6A):743-746

[12] Nguyen D，Emond C，Leclerc Y,et al. Pharmacokinetics studies and toxicity profile of raltitrexed used by intrapertioneal route in normothermia in pig model[J]. Med Sci Monit，2003，9(1):37-42

[13] Westphal M,Hilt DC,Bortry E,et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable(BCNU wafers(Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma[J]. Neuro Oncol,2003,5(2):79-88

Study on the application of raltitrexed intraperitoneal infusion chemotherapy in the treatment of advanced gastric cardial cancer

LYU Huilai1, ZHANG Li2, WEN Shiwang1, LI Yong1, ZHANG Yuefeng1, TIAN Ziqiang1

Objective It is to investigate the application value of raltitrexed intraperitoneal perfusion chemotherapy during operation of advanced gastric cardial carcinoma. Methods 60 patients with local advanced gastric cardial carcinoma were divided into two groups according to the treatment method, 30 cases in treatment group were treated with raltitrexed intraperitoneal perfusion chemotherapy during the radical operation, whereas the remaining 30 cases in control group underwent surgical treatment only. The liver and kidney functions, WBC, immunity index which measured on the 1 day of pre-operation and the 7th day of post-operation respectively were compared. The time of abdominal drainage and gastrointestinal function recovery in the two groups were observed. The other aspects such as the operative complication, the toxicity of chemotherapy, and the mortality and survival rate between these two groups were compared.Results There were no significant differences in liver and kidney functions, WBC and immunity index between the two groups in pre-operation and post-operation (allP>0.05); and there were no significant differences in the operative complication incidence, the toxicity of chemotherapy between the two groups (allP>0.05). The survival rate of 1-, 3-, 5- year in the treatment group were markedly higher than those in the control group (allP<0.05). Conclusion Raltitrexed intrapertioneal perfusion chemotherapy during operation can improve the long-term survival rate of patients with local gastric cardial cancer, it is safe, and is worthy of popularization and application.

advanced gastric cardial carcinoma; operation; raltitrexed; intrapertioneal perfusion chemotherapy; safety

呂會(huì)來(lái)，男，主治醫(yī)師，博士，主要從事胸部腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究。

田子強(qiáng)，E-mail:tizq12@vip.163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.33.007

R735.2

A

1008-8849(2015)33-3668-03

2015-06-01

(1. The 4th Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050091, Hebei, China; 2. The 3rd Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, Hebei, China)