胡志強(qiáng)，韓軼超，彭 曄，張旭剛，姜瑞博，李炳茂

(1. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；2. 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

論 著

大黃人參方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌療效觀察

胡志強(qiáng)1，韓軼超2，彭 曄2，張旭剛2，姜瑞博2，李炳茂2

(1. 河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；2. 哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

目的觀察大黃人參方聯(lián)合FOLFOX4方案化療治療晚期結(jié)腸癌患者的臨床療效。方法將60例晚期結(jié)腸癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。2組均給予FOLFOX4方案化療，14 d為1個(gè)化療周期，所有患者至少接受3個(gè)周期化療。治療組于化療當(dāng)天給予大黃人參方口服(如嘔吐較重不能進(jìn)食者給予灌腸)每日1劑，水煎300 mL，分2次溫服，連服7 d。觀察2組臨床療效、生活質(zhì)量改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果2組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組臨床獲益率、KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、血小板減少、腹瀉、肝功能損害發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論大黃人參方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌療效確切，可明顯提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)少，患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

大黃人參方；FOLFOX4方案；晚期結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率和病死率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，臨床中50%～60%的結(jié)腸癌患者在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，給治療帶來(lái)極大的困難，即便早期能手術(shù)治療患者，大部分仍死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者常采用化療，但化療藥物常常引起消化道、免疫功能抑制等不良反應(yīng)而降低患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致化療不能順利進(jìn)行。2012年2月—2014年6月，筆者采用大黃人參方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌患者30例，旨在探討大黃人參方對(duì)治療效果及不良反應(yīng)的影響，為臨床尋找增效減毒的藥物提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的晚期結(jié)腸癌患者60例，均證實(shí)為晚期，有客觀療效觀察指標(biāo), 且符合以下標(biāo)準(zhǔn)：KPS評(píng)分均高于60分；無(wú)癌癥引起的梗阻性嘔吐；預(yù)計(jì)生存期> 3個(gè)月；距末次放、化療結(jié)束>4周；血常規(guī)、肝腎功能均在正常范圍；患者意識(shí)清醒，無(wú)精神類(lèi)疾病病史。本研究經(jīng)患者及其家屬同意。將患者隨機(jī)分為2組：治療組30例，男19例，女11例；年齡42～70(55.27±7.49)歲；病理分型為低分化腺癌16例，中分化腺癌9例，黏液腺癌5例；臨床分期ⅢB 期10例，Ⅳ期20例。對(duì)照組30例，男20例，女10例；年齡41～68(56.87±7.07)歲；病理分型為低分化腺癌17例，中分化腺癌8例，黏液腺癌5例；臨床分期ⅢB 期11例，Ⅳ期19例。2組年齡、性別、病理類(lèi)型、臨床分期、KPS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均采用FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑85 mg/m2靜滴2 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2靜注2 h，第1，2天；氟尿嘧啶400 mg/m2靜推，之后600 mg/m2微泵靜脈持續(xù)輸注22 h ，第1，2天。14 d 為1個(gè)周期，所有患者至少接受3個(gè)周期化療。治療組于化療當(dāng)天給予大黃人參方，方藥組成：大黃6 g、人參10 g、仙鶴草20 g、白芍20 g、薏苡仁20 g、雞內(nèi)金10 g、甘草10 g。并根據(jù)患者具體情況辨證加減，每天1劑，水煎300 mL，分2次溫服，如嘔吐較重不能進(jìn)食者給予灌腸，連服7 d。2組化療前均常規(guī)使用5-羥色胺拮抗劑預(yù)防嘔吐，并根據(jù)骨髓抑制情況決定是否使用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1客觀療效 2組治療3個(gè)周期后按世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體腫瘤化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。完全緩解(CR)：治療后腫瘤病變完全消失，維持時(shí)間≥4周；部分緩解(PR)：腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和減少≥50%，維持時(shí)間≥4周，且無(wú)新發(fā)病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和減少<50%或增大未達(dá)惡化，無(wú)新病灶出現(xiàn)；惡化(PD)：腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。本研究以CR+PR計(jì)為有效，以CR+PR+SD為臨床獲益。

1.3.2生活質(zhì)量改善情況 據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)。好轉(zhuǎn)：KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定: KPS評(píng)分無(wú)明顯變化；惡化：KPS評(píng)分減少≥10分。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 按 WHO規(guī)定的毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分0～Ⅳ度，觀察2組治療后腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、肝功能異常等發(fā)生率。

1.3.4無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS) 指從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，按月計(jì)算。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 2組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組臨床獲益率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=4.32，P<0.05。

2.22組生活質(zhì)量比較 治療組KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05) 。見(jiàn)表2。

表2 2組生活質(zhì)量比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=10.33，P<0.05。

2.32組不良反應(yīng)比較 治療組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉、肝功能損害發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)，而2組貧血、腎功能損害、周?chē)窠?jīng)毒性及口腔炎發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

2.42組PFS比較 治療組PFS為6.53個(gè)月(5～9個(gè)月)，對(duì)照組為 5.2個(gè)月(3～8個(gè)月)，治療組較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(t=3.56,P<0.05)。

3 討 論

FOLFOX4方案是治療結(jié)腸癌的一線化療方案，其中奧沙利鉑是第三代鉑類(lèi)抗癌藥，其藥理特性為以DNA為靶點(diǎn)與DNA形成鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，從而阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，體外及體內(nèi)的研究表明，其對(duì)大腸癌細(xì)胞及對(duì)順鉑耐藥的多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用[4-5]。氟尿嘧啶的抗癌機(jī)制為抑制RNA與DNA的合成，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡，奧沙利鉑與氟尿嘧啶發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。研究證實(shí)該方案有效率較高，但仍存在較高的不良反應(yīng)，患者治療依從性差，影響患者生活質(zhì)量與治療效果[6]。這是因?yàn)榻Y(jié)腸癌晚期患者腸道消化、吸收功能受損，長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)食狀況不佳，體質(zhì)差，腫瘤消耗以及手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激等因素導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，影響患者病情的恢復(fù)及后續(xù)治療。而化療藥物屬毒熱之品，易耗氣傷津，損傷人體氣血及臟腑功能，尤其是脾胃功能，加上患者本身腸道消化吸收功能已受損，導(dǎo)致化療依從性差，患者體質(zhì)明顯下降，甚至嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

組別n腹瀉Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝功能損害Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)腎功能損害Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)周?chē)窠?jīng)毒性Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)口腔炎Ⅰ～Ⅱ級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)治療組301(3)①0(0)1(3)①0(0)3(10)0(0)0(0)0(0)6(20)0(0)對(duì)照組306(20)2(7)6(20)2(7)8(27)2(7)1(3)0(0)13(43)1(3)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

結(jié)腸癌屬于中醫(yī)“積聚”“鎖肛痔”“下痢”等范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，“ 積之成也，正氣不足，而后邪氣距之”。張景岳亦云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！庇纱颂崾?，本病病機(jī)內(nèi)由機(jī)體正氣不足、脾胃虛弱、臟腑功能失調(diào)，外由憂思郁怒、飲食不節(jié)、久痢久瀉等導(dǎo)致脾失健運(yùn)，氣機(jī)不暢，大腸傳導(dǎo)功能失調(diào)，邪毒積聚于腸道所致。晚期結(jié)腸癌患者往往本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，既有脾腎氣虛、陰血不足，又有血瘀痰濕阻滯，治療需以補(bǔ)氣健脾養(yǎng)陰、清熱解毒化瘀等為主。大黃人參方中主以大黃降氣通瘀，健胃消導(dǎo)；人參益氣扶正，大補(bǔ)元?dú)猓话咨逐B(yǎng)血斂陰，緩急止痛；薏苡仁健脾利濕解毒；仙鶴草止血、止瀉、補(bǔ)虛；雞內(nèi)金消積滯，健脾胃，止??；甘草補(bǔ)中益氣，配伍白芍緩急止痛，又酸甘化陰，減少化療對(duì)氣陰的損傷。全方攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，扶正而不留邪，祛邪而不傷正，共同起到益氣健脾養(yǎng)胃、袪瘀解毒通降之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，大黃中蘆薈大黃素能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；大黃素能調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)生化指標(biāo)；大黃酸通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA模板,干擾DNA模板功能,從而使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到明顯抑制[7]。人參多糖具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫、抗衰老等作用[8]，而人參皂甙Rg3作用于結(jié)腸癌干細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞增殖有明顯抑制作用[9]。張曉文等[10]研究發(fā)現(xiàn)人參莖葉皂甙與化療藥物聯(lián)用后對(duì)動(dòng)物移植腫瘤有明顯抑制作用，可以增強(qiáng)化療藥物的效果。仙鶴草具有抗腫瘤、抗炎、止瀉、促進(jìn)化療后血小板恢復(fù)的作用[11]。白芍總苷具有止痛、抗炎、保肝及抑制自身免疫反應(yīng)等作用[12]。雞內(nèi)金含有多種氨基酸、蛋白質(zhì)、胃蛋白酶和淀粉酶，能促進(jìn)胃的蠕動(dòng)和消化能力[13]。甘草可通過(guò)多種成分發(fā)揮抗腫瘤作用，如甘草中甘草粗提物及黃酮類(lèi)能夠特異性地分裂抗凋亡蛋白Bcl-2和上調(diào)前凋亡蛋白Bax引起癌細(xì)胞凋亡，甘草提取物可顯著抑制小鼠接種結(jié)腸癌CT-26細(xì)胞后的腫瘤生長(zhǎng)，甘草查耳酮A可抑制人結(jié)腸癌HCT-15細(xì)胞的增殖[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床獲益率及KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、血小板減少、腹瀉、肝功能損害發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。說(shuō)明大黃人參方可以有效減輕化療藥物的不良反應(yīng)，改善患者機(jī)體狀況，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Efficacy observation of rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen in the treatment of advanced colon cancer

HU Zhiqiang1, HAN Yichao2, PENG Ye2, ZHANG Xugang2, JIANG Ruibo2, LI Bingmao2

Objective It is to observe the clinical effect of rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen in the treatment of advanced colon cancer. Methods 60 patients with advanced colon cancer were randomly divided into two groups with 30 patients in each group. All the patients in the two groups were received FOLFOX4 regimen chemotherapy for at least three periods with 14 days for one period. And the patients in the treatment group were given orally rhubarb ginseng prescription ( the patients of severe vomiting were given enemas) on the first day of chemotherapy, One agent per day, decoction of 300 mL, twice for oral, treatment for seven days. The effective rate, quality of life, adverse reactions, progression-free survival time were analyzed and compared between the two groups. Results There was no significant difference in the effective rates between the both groups (P>0.05). The clinical benefit rate and the KPS score improvement rate in the treatment group were significantly better than those in the control group (allP<0.05). The occurring rate of leukopenia, nausea, vomiting, thrombocytopenia, diarrhea, liver function damage in the treatment group were significantly lower than those in the control group (allP<0.05). The median progression free survival time (mPFS) in the treatment group was significantly longer than that in the control group (P<0.05). Conclusion Rhubarb ginseng prescription combined with FOLFOX4 regimen is effective in treating advanced colon cancer. It can significantly improve the quality of life of the patients, prolong the progression-free survival time, and with fewer adverse reactions, patients are well tolerated. It is worthy of clinical popularization and application.

rhubarb ginseng prescription; FOLFOX4 regimen chemotherapy; advanced colon cancer

胡志強(qiáng)，男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橛跋駥W(xué)診斷。

彭曄，E-mail: pengye666@sina.com

河北省中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目(2012066)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.33.001

R0735.35

A

1008-8849(2015)33-3649-04

2015-05-20

(1.HanDan Central Hospital, Handan 056000, Hebei, China; 2.Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, Hebei, China)