楊冰靜

(陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710003)

三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性

楊冰靜

(陜西省西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710003)

目的探討三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的近遠(yuǎn)期療效以及安全性。方法將80例非小細(xì)胞肺癌患者按照隨機(jī)平行分組法分為2組，對照組40例給予三維適形放療治療，觀察組40例給予三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療，比較2組近期臨床療效、局部控制率以及遠(yuǎn)期生存率與不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療3個(gè)月后觀察組治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)，治療后1年與2年局部控制率高于對照組(P均<0.05)，2組治療后1年與2年生存率以及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌近期療效與局部控制率高，患者耐受性較好，適合臨床推廣應(yīng)用。

三維適形放療；厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；近遠(yuǎn)期療效

肺癌是臨床中最常見的惡性腫瘤，對人類健康與生命造成嚴(yán)重的危害。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的最主要類型，在所有肺癌中的比例在80%左右[1]。NSCLC臨床治療預(yù)后較差的重要原因之一是遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。隨著近年來計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛躍發(fā)展，以CT為代表的三維成像和放射技術(shù)開始應(yīng)用于腫瘤的臨床診斷和治療當(dāng)中，其中以三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放射治療為代表的尖端放療技術(shù)應(yīng)用最為廣泛。同時(shí)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的出現(xiàn)也為非小細(xì)胞肺癌患者提供了福音，其可有效延長NSCLC的生存期并改善生活質(zhì)量[2]。本研究探討了三維適形放療聯(lián)合EGFR-TKI厄洛替尼治療NSCLC的臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年6月—2013年6月在我院住院治療的初診老年NSCLC患者80例，均行病理學(xué)診斷確診，患者及家屬拒絕進(jìn)行靜脈化療和手術(shù)治療，入院時(shí)行心電圖檢查均正常，生化檢驗(yàn)白細(xì)胞水平在3.5×109L-1以上，中性粒細(xì)胞水平在1.5×109L-1以上，血小板水平在100×109L-1以上，腎功能檢驗(yàn)肌酐在正常值上限的1.5倍以內(nèi)，患者卡氏評分(KPS)在70分以上，預(yù)計(jì)生存期在5個(gè)月以上[3]，肺部存在1個(gè)以上直徑超過1cm的可測量病灶，經(jīng)檢測均發(fā)現(xiàn)EGFR突變，患者或家屬均簽署知情同意書。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：觀察組40例，其中男13例，女27例；年齡42～73(57.2±4.9)歲；KPS評分71～97(91.4±4.7)分；有吸煙史13例；TNM分期Ⅲa期23例，Ⅲb期17例；病理分型為鱗癌15例，腺癌22例，其他3例。對照組40例，其中男14例，女26例；年齡43～76(56.9±5.2)歲；KPS評分72～96(90.9±5.1)分；有吸煙史14例；TNM分期Ⅲa期22例，Ⅲb期18例；病理分型為鱗癌14例，腺癌22例，其他4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予三維適形放射治療，首先在CT模擬機(jī)上完成病灶模擬定位，之后以螺旋CT增強(qiáng)掃描方式進(jìn)行胸部掃描，厚層選擇為5mm，將圖像輸入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(3D-TPS)。在完成圖像重建之后，由3名高年資醫(yī)師在肺窗片上共同完成病灶靶區(qū)與重要器官的勾畫，臨床靶區(qū)體積(CTV)包括肺部原發(fā)病灶、同側(cè)肺門以及縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)域，腺癌邊界為CT攝片肺窗中腫瘤體積(GTV)外放約0.6cm，鱗癌外放約0.8cm，計(jì)劃靶體積(PTV)在CTV之外擴(kuò)張0.8～1.5cm，以劑量體積直方圖(DVH)對治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化，95%的等劑量曲線覆蓋PTV，重要組織器官的照射劑量均在可耐受范圍內(nèi)。以4～6個(gè)6MV-X適形放射野進(jìn)行放射治療，劑量為2.0Gy/次，1次/d，5次/周，在組織劑量升高到40Gy/4周之后，以胸部CT掃描復(fù)查，以病灶的具體變化情況對原發(fā)病早進(jìn)行縮野放射治療，注意避開脊髓，劑量增加到DT60～70Gy。如果患者存在鎖骨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對轉(zhuǎn)移病灶一側(cè)的鎖骨上區(qū)域照射治療，總劑量為60Gy[4]。觀察組在入院后行EGFR突變檢驗(yàn)，證實(shí)后開始進(jìn)行厄洛替尼(瑞士巴塞爾豪夫邁-羅氏有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20090116)150mg口服，每日1次，至少在進(jìn)食前1h或進(jìn)食后2h服用，每月進(jìn)行抽血檢驗(yàn)，轉(zhuǎn)氨酶水平需控制在80IU/L以下，發(fā)生異常的患者進(jìn)行對癥處理，在病情好轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療。治療3個(gè)月為1個(gè)療程。1個(gè)療程結(jié)束后評價(jià)臨床療效。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2組近期臨床療效、局部控制率以及遠(yuǎn)期生存率與不良反應(yīng)發(fā)生情況。遠(yuǎn)期療效包括患者1年與2年的局部控制率與生存率(入組開始治療直至隨訪結(jié)束時(shí)仍存活的患者占所有入組患者的比率)。在治療完成后的第1年每3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查，第2年每4個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容為影像學(xué)檢查。局部控制失敗的臨床標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床診斷以及影像學(xué)和病理檢查確診為原位病灶復(fù)發(fā)。

1.4療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效評價(jià)選擇2000年RECIST實(shí)體瘤客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解(CR):所有靶病灶消失;部分緩解(PR):以基線最長徑之和作為參考，靶病灶最長徑之和至少減少30%;穩(wěn)定(SD)：以治療開始時(shí)最長徑之和最小值為參考，未達(dá)到PR及PD標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：以治療開始時(shí)或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶時(shí)最長徑之和的最小值為參考，靶病灶最長徑之和至少增加20%。治療客觀有效(RR)為CR與PR之和。2組均在治療后進(jìn)行電話、信函以及定期門診隨訪遠(yuǎn)期療效，隨訪時(shí)間為6個(gè)月～2年，隨訪截止時(shí)間為2013年12月。隨訪項(xiàng)目為疾病控制和生存情況。不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)參照RTOG常用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC2.0版)[6]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1近期療效比較 2組治療3個(gè)月后，觀察組RR明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療3個(gè)月療效比較 例(%)

2.2遠(yuǎn)期療效比較 觀察組1年局部控制率與2年疾病控制率高于對照組(P均<0.05)。2組1年生存率與2年生存率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療后疾病控制與生存情況比較 例(%)

2.3不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、腹瀉、皮疹與放射性肺炎，觀察組分別為1例、3例、6例、2例，總發(fā)生率為30%；對照組分別為2例、4例、4例、1例，總發(fā)生率為28%。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方式為全身治療，治療目標(biāo)為延長患者生存期并提高生存質(zhì)量[7]。放射治療是腫瘤局部治療的重要手段，具有手術(shù)不可比擬的空間優(yōu)勢和化療無法取得的局部優(yōu)勢，可延長患者的有效生存期，改善生活質(zhì)量水平。在肺癌放療中存在著一定劑量-效應(yīng)關(guān)系，常規(guī)放療由于存在脊髓、心臟等重要器官的劑量限制保護(hù)，難以提高總的腫瘤劑量，從而限制了放療效果。最為合理的放療治療是最大限度地將放射線的劑量集中到腫瘤(靶區(qū))內(nèi)，腫瘤周圍正常組織不受或少受不必要的照射[8]。評價(jià)高劑量區(qū)的立體形狀符合腫瘤形態(tài)的指標(biāo)是適形性。創(chuàng)造高度適形性的放療技術(shù)已經(jīng)成為放射腫瘤學(xué)家追求的目標(biāo)。三維適形放療使腫瘤放療朝理想化的目標(biāo)邁進(jìn)了一大步，其通過使用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)，達(dá)到靶區(qū)劑量分布上的三維立體適形，使腫瘤在獲得較高劑量的同時(shí)，腫瘤周圍正常組織的照射劑量明顯降低。通過提高腫瘤的放射劑量，達(dá)到增加腫瘤局部控制率的目的,從而減少腫瘤擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。這對于非小細(xì)胞肺癌患者來說十分重要，也是提高患者生存質(zhì)量，提高生存率的關(guān)鍵[9]。

近年來 “靶向治療”概念的提出以及一系列抗腫瘤新藥的研發(fā)成功，使得特異性阻斷腫瘤生長的某些重要生物學(xué)環(huán)節(jié)成為可能。其中以EGFR-TKI為代表的表皮生長因子受體抑制劑正受到越來越多的關(guān)注。研究表明腫瘤細(xì)胞的EGFR及其下游信號傳導(dǎo)途徑調(diào)控失常，相當(dāng)一部分的腫瘤細(xì)胞存在EGFR的過度表達(dá)，這與腫瘤細(xì)胞的惡性行為密切相關(guān)[10]。而非小細(xì)胞肺癌中EGFR的表達(dá)率為40%～85%[11]。EGFR的過度表達(dá)在惡性腫瘤中不僅常見，而且與患者的預(yù)后密切相關(guān)[12]。EGFR-TKI作為一種EGFR抑制劑可通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競爭結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴EGFR的活性，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖作用[13]。有多中心臨床研究證明，EGFR-TKI藥物中吉非替尼與厄洛替尼在晚期EGFR基因突變類型的非小細(xì)胞肺癌一線治療中具有較高的臨床價(jià)值,且厄洛替尼在毒副作用與耐受性方面較好[13]。而且EGFR-TKI也具有全身治療的效果，其與三維適形放療均具有“靶向”治療性，厄洛替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用具有較高的增效作用，而肺部疾病與放射性損傷發(fā)生率并無明顯增加[14]。

本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后，觀察組的療效優(yōu)于對照組,表明三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療能夠有效增加放療敏感度，提高近期療效。另外觀察組1年與2年局部控制率明顯高于對照組，表明三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼在提高近期療效的基礎(chǔ)上對遠(yuǎn)期疾病的局部控制率也有明顯提高作用，可能與近期療效改善相關(guān)。而治療后1年與2年生存率，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測與隨訪時(shí)間較短相關(guān)。在隨訪時(shí)間延長的條件下，2組遠(yuǎn)期生存率可能也會出現(xiàn)較大的差異。

綜上所述，三維適形放療聯(lián)合厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌，能夠有效提高近期有效率與遠(yuǎn)期局部控制率，患者耐受性較好，適合臨床推廣應(yīng)用。

[1] 汪海巖,張德芳. 吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的對比研究[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(20):3444-3446

[2] 劉小群,喬田奎. 厄洛替尼對人肺腺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用[J]. 中華腫瘤雜志，2014,36(11)：819-823

[3] 湛永滋,黃昌杰,黃劍峰,等. 厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 腫瘤防治研究,2010,37(4):461-462

[4] 王燕,李峻嶺,王子平,等. 表皮生長因子受體基因突變不明的晚期非小細(xì)胞肺癌患者在吉非替尼治療失敗后行厄洛替尼治療的療效分析[J]. 中華腫瘤雜志,2012,34(10):780-784

[5] 鮑潤賢. 體部腫瘤CT診斷學(xué)[M]. 天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社,2005：925-926

[6] 張蓓，周志偉. 實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)[M]. 廣州：廣東人民出版社,2004：441-445

[7] 孫長江,張西志,陳勇,等. 厄洛替尼治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,32(12):1839-1841

[8] 樊衛(wèi)飛,王峻,孟麗娟,等. 厄洛替尼一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[J]. 腫瘤學(xué)雜志,2012,18(3):174-177

[9] 劉顯紅,馬麗霞,張爽,等. 厄洛替尼治療吉非替尼失敗后晚期非小細(xì)胞肺癌的療效[J]. 中國老年學(xué)雜志,2011,31(24):4790-4791

[10] 萬雙艷,金祥秋,劉馨,等. 厄洛替尼單藥一線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌32例臨床觀察[J]. 中國生化藥物雜志,2012,33(3):294-296

[11]PowrózekT,KrawczykP,JaroszB,etal.Theapplicationofreal-timePCRtechniquetodetectrarecellcloneswithprimaryT790MSubstitutionofEGFRgeneinmetastasesofnon-smallcelllungcancertocentralnervoussysteminchemotherapynaivepatients[J].Pathologyoncologyresearch,2014,20(4):945-951

[12] 宋雨光,趙艷杰,周蕾,等. 厄洛替尼治療吉非替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺腺癌的臨床觀察[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,33(5):581-585

[13] 王帥，王閣，王正波，等. 鹽酸厄洛替尼單藥在晚期頭頸部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,19(18):2288-2289

[14] 孫蕾娜,欒煥玲,臧鳳琳,等. 中國人非小細(xì)胞肺癌EGFR和K-ras基因突變與臨床病理特征及厄洛替尼治療效果的關(guān)系[J]. 中華腫瘤雜志,2010,32(9):667-670

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.019

R734.2

B

1008-8849(2015)27-3013-03

2014-05-10