張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮，徐 超

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團責任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀用于冠脈支架術后冠心病患者的效果及安全性研究

張 文，肖 勇，徐炯強，賈興澤，林 榮，徐 超

(冀中能源邢臺礦業(yè)集團責任有限公司總醫(yī)院，河北 邢臺 054000)

目的 探討氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀用于冠脈支架術后冠心病患者的治療效果及安全性。方法 將成功實施冠狀動脈支架手術的患者180例隨機分為聯(lián)合用藥組和對照組，對照組給予氯吡格雷和阿司匹林進行抗血小板治療，聯(lián)合用藥組在對照組基礎上加服阿托伐他汀。以心源性死亡、非致死性的心肌梗死、腦卒中以及緊急靶血管血運重建為主要終點，以亞急性支架內(nèi)血栓與30d出血事件為次要終點，比較2組主要終點和次要終點的發(fā)生率，同時觀察阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板作用的影響。結(jié)果 聯(lián)合用藥組緊急靶血管血運重建發(fā)生率、主要心血管事件發(fā)生率及亞急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率均顯著低于對照組(P均<0.05)，2組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術30d后2組血小板功能指標均明顯下降(P均<0.05)，但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論 冠脈支架手術后聯(lián)合使用氯吡格雷與阿托伐他汀能夠降低心血管事件的發(fā)生率，且兩者相互之間并無明顯影響，治療安全有效。

氯吡格雷；阿托伐他??；介入治療；冠心病

急性冠脈綜合征(AcuteCoronarySyndrome，ACS)是一種因冠脈粥樣硬化的斑塊破裂，血小板聚集活化，形成完全或不完全血栓的一種臨床綜合征。其主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死[1]。作為介入治療方法的一種，冠脈支架技術已成為治療ACS的主要方法之一[2-3]。在手術后，應當抑制血小板聚集以防止支架內(nèi)血栓以及動脈粥樣硬化血栓的形成。在臨床上，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林已成為冠脈支架介入手術后的標準抗血小板治療方案[4]。近年來，他汀類藥物作為調(diào)血脂藥物也越來越多地應用于冠脈支架介入術后的冠心病患者[5]。筆者對阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療冠脈支架手術后冠心病患者的療效與安全性進行了研究，并觀察了阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板作用的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年1月—2014年1月在我院成功實施冠狀動脈支架手術的患者180例，年齡20～70歲，均經(jīng)醫(yī)學檢查確診為不穩(wěn)定型心絞痛或是ST段抬高的心肌梗死以及非ST段抬高的心肌梗死。排除有出血性傾向者，有氯吡格雷或阿托伐他汀類藥物禁忌證者。將180例患者隨機分為2組：對照組90例，男59例，女31例；年齡(54.3±13.1)歲。聯(lián)合用藥組90例，男55例，女35例；年齡(52.9±14.5)歲。2組患者的臨床基線、冠脈造影、病情以及合并用藥情況差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均自愿參與本次實驗且已簽署知情同意書。

1.2 治療方案 所有患者均于冠狀動脈支架手術前至少5d開始口服阿司匹林腸溶片(拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100mg/d；硫酸氫氯吡格雷片(波立維，塞諾非安萬特(杭州)制藥有限公司)75mg/d。手術后對照組繼續(xù)服用阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。聯(lián)合用藥組在此基礎上加服阿托伐他汀鈣(立普妥，大連輝瑞制藥有限公司)20mg/d。

表1 2組臨床基線、冠脈造影及病情等比較 例(%)

注：TG為三酰甘油；TC為血清總膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；DES為藥物洗脫支架；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ARB為血管緊張素受體拮抗劑;UFH為肝素；LMWH為低分子量肝素。

1.3 觀察指標 以30d主要不良心腦血管事件(MajorAdverseCardialandCerebralEvents，MACCE)為主要終點，以亞急性支架內(nèi)血栓(SubacuteInstentThrombosia，SAT)與30d出血事件為次要終點。其中，MACCE是指心源性死亡、非致死性的心肌梗死、腦卒中以及緊急靶血管血運重建(UrgentTargetVesselRevascularization，UTVR)，其中UTVR主要包括冠脈支架植入術或是冠脈旁路移植術。SAT是指手術后24h后30d內(nèi)造影結(jié)果顯示為支架性血栓閉塞，且TIMI血流為0～1級。參照TIMI試驗協(xié)作組有關規(guī)定，出血事件主要分為：①主要出血事件，顱內(nèi)出血或是明顯出血伴Hb下降超過50g/L。②次要出血事件，臨床上有明顯出血現(xiàn)象且Hb下降值在30～50g/L。③輕微出血，臨床上有明顯出血現(xiàn)象，Hb下降值在30g/L以下[6]。于患者入院第1天及手術30d后空腹采取靜脈血，測定血小板顆粒膜糖蛋白(CD62P)、溶酶體膜糖蛋白(CD63)與血小板最大聚集率(MPAR)，其中CD62P和CD63選用ELISA法測定，MPAR以ADP為誘導劑、采用比濁法測定。

1.4 術后隨訪 手術后對所有患者隨訪30d，隨訪期間對所有患者發(fā)生的心源性死亡、腦卒中、非致死性的心肌梗死以及二次進行冠脈支架手術或是冠脈旁路移植術、出血事件等進行詳細記錄，對患者出現(xiàn)的其他不良反應也應一并記錄。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，其中計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組主要終點的比較 2組中僅對照組有1例死亡，聯(lián)合用藥組的MACCE及UTVR發(fā)生率均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組主要終點比較 例(%)

2.2 2組次要終點的比較 聯(lián)合用藥組次要終點SAT的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。2組其余指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組次要終點的比較 例(%)

2.3 2組手術前后血小板功能指標比較 手術30d后2組血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR均明顯低于手術前(P均<0.05)，手術后2組各項指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組手術前后血小板功能指標比較

3 討 論

血小板聚集于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂處，進而引起血栓形成，完全或不完全堵塞冠狀動脈血管，對ACS的發(fā)病起著重要的作用[7-8]?？寡“逯委熌軌蜃畲罂赡鼙苊膺@種風險。在經(jīng)過冠狀動脈支架手術后，支架表面的血管內(nèi)皮化會發(fā)生延遲，支架內(nèi)血栓發(fā)生的風險也會增加。因此，手術后積極進行抗凝抗血小板治療是避免手術后發(fā)生血栓事件的重要方法。

目前，抗血小板治療已廣泛應用于冠脈支架手術后的治療中。阿司匹林作為一種常用的抗血小板治療的基礎藥物，其主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX-1)以減少血栓素A2(TXA2)的形成以抑制血小板的聚集。氯吡格雷選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板活化，同時其也能抑制血小板釋放血清素，避免了血小板膜表面的纖維蛋白原暴露進而抑制血小板的激活。2種藥物通過不同的途徑抑制了血小板的活化與聚集，能夠有效地避免血栓事件的發(fā)生，改善冠脈支架手術后患者的預后。阿托伐他汀鈣是選擇性的三羥基三甲基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其可降低低密度脂蛋白，改善血管內(nèi)皮功能，防止或逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊，穩(wěn)定斑塊，改善內(nèi)皮功能，減少炎癥細胞，降低巨噬細胞數(shù)量，消除炎癥反應，其也廣泛應用于冠脈支架手術后的冠心病患者[9]。

近年研究指出氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀其抑制血小板聚集的功能可能會被消弱。氯吡格雷是前體藥物，發(fā)揮抑制血小板聚集作用的是其經(jīng)細胞色素P450酶系(主要是CYP-3A4)代謝得到的活性產(chǎn)物。而阿托伐他汀的體內(nèi)代謝也主要依賴于CYP-3A4，且其與CYP-3A4的親和力較強，故認為阿托伐他汀可能競爭性地抑制氯吡格雷的代謝，影響氯吡格雷轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，最終減弱氯吡格雷抗血小板作用的發(fā)揮。然而，這一結(jié)果至今仍有較大分歧。本研究結(jié)果顯示，手術后應用抗血小板藥物治療，血小板功能指標CD62P、CD63、MPAR均明顯下降，但聯(lián)合用藥組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，氯吡格雷聯(lián)用阿托伐他汀后其抗血小板作用并未減弱，這與多數(shù)研究結(jié)果相似。原因：①肝臟內(nèi)CYP-3A4表達量豐富，在本研究用藥劑量條件下，CYP-3A4尚未達到飽和濃度，二者無競爭性抑制關系。②氯吡格雷的代謝可由多種CYP同工酶參與，除CYP-3A4外，還包括CYP-3A5、CYP-1A、CYP-2B等，一旦CYP-3A4代謝途徑受到抑制，其他途徑也可保證氯吡格雷高效的代謝活性。從本研究結(jié)果來看，聯(lián)合使用氯吡格雷與阿托伐他汀鈣并未影響其抗血小板聚集作用，且降低了患者心血管事件的發(fā)生率，足以抵消其可能發(fā)生的不良反應。

綜上所述，氯吡格雷與阿托伐他汀鈣用于冠脈支架手術患者，2種藥物同時發(fā)揮抗血小板聚集與穩(wěn)定斑塊作用，能夠降低心血管事件的發(fā)生率，且聯(lián)合用藥并未減弱氯吡格雷的抗血小板作用，安全有效。

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2014-07-10