陳 凡，吳 莎，焦 琳，胡家豪，楊 炯

(武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

中性粒細胞與淋巴細胞比值在結(jié)節(jié)病中的運用

陳 凡，吳 莎，焦 琳，胡家豪，楊 炯

(武漢大學中南醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

目的 探討中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)在結(jié)節(jié)病診斷及病情評估中的應用價值。方法 選取41例結(jié)節(jié)病患者作為研究組，并依據(jù)胸部影像學分期分為0～Ⅰ期組(A組)和Ⅱ～Ⅲ期組(B組)；另選取健康體檢者41例作為對照組。搜集3組的臨床資料及相關(guān)實驗室檢查數(shù)據(jù)包括中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、NLR、血小板平均體積(MPV)、紅細胞分布寬度(RDW)、血沉(ESR)、血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(SACE)等，比較各組間的差異，并運用統(tǒng)計學軟件畫立受試者工作特征曲線 (ROC曲線)，以嘗試確定NLR值助于診斷結(jié)節(jié)病的最佳截點。結(jié)果 研究組的NLR、ESR水平均高于對照組(P均<0.05)；B組NLR水平高于A組(P<0.05)；畫NLR水平預測結(jié)節(jié)病的診斷ROC工作曲線，當最佳截點NLR=2.25時，其約登指數(shù)最大(0.629)，曲線下面積為0.864，可信區(qū)間(78.5，94.3),其診斷結(jié)節(jié)病的敏感度為82.9%，特異度為80.0%；隨著結(jié)節(jié)病患者分期的增加，其NLR有隨之升高的趨勢，NLR≥2.25的人數(shù)也相應增加，且NLR越高的患者，其咳嗽、呼吸困難、肺外器官的受累也較為常見。結(jié)論 NLR可能是一種與結(jié)節(jié)病的診斷、病情嚴重度相關(guān)的獨立炎癥指標，NLR越高預示病情分期越高，臨床表現(xiàn)及肺外侵犯越多，為結(jié)節(jié)病的診斷、病情評估、是否需要治療提供了一定的理論參考。

結(jié)節(jié)?。恢行粤＜毎c淋巴細胞比值；病情評估

結(jié)節(jié)病是一種病因不明的、可累及全身多系統(tǒng)的非干酪樣壞死性肉芽腫疾病，肺門及縱隔淋巴結(jié)受累占90%以上，其肉芽腫通常由巨噬細胞、類上皮細胞、多核巨細胞等組成。目前研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的某些特殊抗原與具有遺傳易感特性的宿主發(fā)生免疫反應，可能導致了結(jié)節(jié)病肉芽腫的形成，可能與結(jié)節(jié)病發(fā)病有關(guān)的抗原包括結(jié)核分枝桿菌、痤瘡丙酸桿菌等[1]。由于結(jié)節(jié)病可能的免疫機制較為復雜，病情累及多個系統(tǒng)，臨床上并無簡便易測的生物標記物評估其病情，血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(SACE)的升高可能反映了結(jié)節(jié)病病情活動的變化，但SACE不能代表肺內(nèi)結(jié)節(jié)病肉芽腫炎癥的負荷，它僅僅反映了全身系統(tǒng)的受累狀況，其他指標如可溶性腫瘤壞死因子Ⅱ、可溶性白介素受體Ⅱ、殼丙糖酶等尚未達成統(tǒng)一定論，測量條件也較高。近年來，有研究報道了血細胞計數(shù)及亞型白細胞的比率在病情評估中的潛在作用[2]，其中外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)是一種可以判斷疾病嚴重程度、評估預后的參數(shù)，通過血常規(guī)分析，經(jīng)過對各亞型白細胞的計算即可獲得。目前已有研究將NLR運用于心血管系統(tǒng)疾病、肺部腫瘤等病情評估[3-4]，研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病情進展與NLR有關(guān)[5]，而關(guān)于結(jié)節(jié)病與NLR的研究報道較少。在本研究中，筆者回顧性分析了41例結(jié)節(jié)病患者的臨床資料及NLR等相關(guān)指標，并與同期健康體檢者對比，旨在探討NLR在結(jié)節(jié)病的診斷及病情評估中的應用。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2004年1月—2014年6月我院收治的41例結(jié)節(jié)病患者作為研究組，均符合目前關(guān)于結(jié)節(jié)病的診斷標準，除外急性嚴重感染、急性出血、有慢性疾病(風濕性疾病、慢性腸炎等)以及其他自身免疫性疾病正在接受激素治療者。男16例，女25例；年齡30～76歲，平均48.16歲；0期(肺部X射線檢查陰性，肺部清晰)4例(9%)，Ⅰ期(雙側(cè)肺門淋巴結(jié)和/或縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右主支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常)19例(48%)，Ⅱ期(肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺部網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀或片狀等浸潤性陰影)13例(32%)，Ⅲ期(僅肺部網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀或片狀陰影，無雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大)5例(11%)。將研究組中0～Ⅰ期23例作為A組，男9例，女14例；平均年齡47.2歲。Ⅱ～Ⅲ期18例作為B組，男7例，女11例；平均年齡48.3歲。另選取健康體檢者41例作為對照組，男19例，女22例；平均年齡42.03歲。

1.2 研究方法 搜集受檢者的實驗室檢查數(shù)據(jù)包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)、血小板平均體積(MPV)、紅細胞分布寬度(RDW)、血沉(ESR)、SACE、NLR等。使用美國貝克曼LH780血細胞分析儀進行血常規(guī)分析及細胞計數(shù)分類，SACE、ESR均采用分光光度法測量。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料如果方差齊采用方差分析，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，方差不齊則采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗；用SPSS軟件描繪受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，以嘗試確定NLR助于診斷結(jié)節(jié)病的最佳截點。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1各組檢測指標比較 研究組NLR、ESR水平均高于對照組(P均<0.05)，B組NLR水平高于A組(P<0.05)。見表1。

2.2 NLR臨界值的確定 以1-特異度為橫坐標、敏感度為縱坐標，繪受試者ROC曲線，當最佳截點NLR=2.25時，其約登指數(shù)最大(0.629)，曲線下面積為0.864，可信區(qū)間(78.5，94.3),其診斷結(jié)節(jié)病的敏感度為82.9%，特異度為80.0%。見圖1。

表1 各組資料比較

注：①與對照組比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05。

圖1 以NLR值預測結(jié)節(jié)病診斷的ROC曲線

2.3 NLR與結(jié)節(jié)病分期、癥狀的關(guān)系 對照組NLR≥2.25者15例(36%)；研究組NLR≥2.25者30例(73%)，其中A組13例(32%)，B組17例(41%)。且隨著結(jié)節(jié)病患者分期的增加，NLR≥2.25的人數(shù)也相應增加。NLR≥2.25的患者咳嗽、呼吸困難、外周淋巴結(jié)腫大、皮疹發(fā)生率更高。見表2。

表2 NLR水平與結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)的關(guān)系 例(%)

注：①與NLR<2.25比較，P<0.05。

3 討 論

結(jié)節(jié)病是一種全身多系統(tǒng)受累的肉芽腫性疾病，其肉芽腫形成的機制暫不明確，目前研究認為其致病過程中，通過各種相關(guān)致病抗原的刺激，如結(jié)核分枝桿菌、痤瘡丙酸桿菌[1]等，可能導致了T輔助細胞的反復激活，其免疫效應被相關(guān)因子放大，逐漸形成以Th1細胞因子為主的局部細胞免疫反應，炎癥細胞在上皮細胞黏附因子的作用下逐漸形成非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫，其炎癥網(wǎng)絡復雜，各種中間體和炎癥反應分子的效應路徑及其對病情轉(zhuǎn)歸、臨床預后的影響尚不明確，而主要已知的細胞組分為單核細胞、巨噬細胞、上皮細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、肥大細胞等，可以推斷體內(nèi)白細胞主要亞型之間的比值可能代表了機體炎癥活動的間接度量[6]。

在各種免疫紊亂疾病中，中性粒細胞代表了相關(guān)非特異性炎癥的激活因素，而淋巴細胞通常具有炎癥調(diào)控的統(tǒng)領(lǐng)作用，NLR比值糅合了兩種作用各異卻互補的免疫途徑，實際上反映了全身系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)[7]，其比值升高代表了炎癥觸發(fā)因素中性粒細胞的升高、炎癥調(diào)控因素淋巴細胞的減少，比值越高，越可能代表了機體炎癥平衡狀態(tài)的破壞。

本研究結(jié)果顯示,研究組NLR水平高于對照組，B組NLR高于A組；隨著結(jié)節(jié)病患者分期的升高，其NLR水平有隨之升高的趨勢，呼吸困難、咳嗽癥狀以及肺外系統(tǒng)的侵犯更多的出現(xiàn)于具有高NLR水平的結(jié)節(jié)病患者。研究組與對照組、A組與B組MPV及RDW水平比較差異均無統(tǒng)計學意義。Ozsu等[8]報道RDW水平在進展期與穩(wěn)定期結(jié)節(jié)病患者之間差異無統(tǒng)計學意義。對于ESR，雖然研究組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，但A組與B組比較差異無統(tǒng)計學意義，且ESR指標本身具有浮動性，正常人的ESR本身即有差異，機體血液中的免疫球蛋白、膽固醇、三酰甘油增高，或患有結(jié)核、風濕性疾病、惡性腫瘤以及各種感染等，都會使ESR增快，故ESR較低的特異性并不能很好地判斷結(jié)節(jié)病的病情。

結(jié)節(jié)病診斷及病情相關(guān)的各種血清學指標中，SACE在臨床應用廣泛，許多研究已證實，活動期結(jié)節(jié)病患者的SACE可有升高，陽性率60%左右，但目前認為其水平反映的是全身肉芽腫的負荷程度，并非肺組織局部的病變，SACE敏感性強，特異性一般，故SACE用于判斷結(jié)節(jié)病的病情活動的價值仍有待研究[9]。本研究結(jié)果顯示，當NLR最佳截點為2.25時，其診斷結(jié)節(jié)病的敏感性為82.9%，特異性為80.0%，隨著結(jié)節(jié)病患者分期的增加，NLR≥2.25的人數(shù)也相應增加，NLR較高的肺結(jié)節(jié)病患者有更多的出現(xiàn)肺外侵犯的趨勢，SACE則無此特點。

通過上述研究結(jié)果可以推測，NLR可能是一種與結(jié)節(jié)病診斷、病情嚴重度相關(guān)的獨立炎癥指標，其比值的實質(zhì)代表了2種參與炎癥過程的細胞組分所維持的免疫炎癥平衡狀態(tài)，故受到其他因素干擾的可能性較小。本研究結(jié)果提示，對于以呼吸困難、咳嗽為主要癥狀，伴或不伴有SACE升高，胸部影像學有肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大的患者，NLR≥2.25需考慮結(jié)節(jié)病的診斷，Iliaz等[10]的研究提示NLR可作為一種新型的血清學鑒別診斷指標用于鑒別結(jié)核與結(jié)節(jié)病時；對于結(jié)節(jié)病患者，NLR越高預示著分期越高，臨床表現(xiàn)及肺外侵犯越多，為患者病情的評估、是否需要治療提供了一定的理論參考。

NLR目前在各種腫瘤、免疫相關(guān)疾病中展現(xiàn)出了良好的運用前景[11-12]，在結(jié)節(jié)病中的運用目前仍然是較新的課題，本研究提供了一定的理論路線，提示了NLR與結(jié)節(jié)病診斷及病情可能的相關(guān)性，但局限性在于樣本量過少，不能很好地排除相關(guān)臨床因素的干擾，且為回顧性研究，故NLR在結(jié)節(jié)病中的運用仍需要開展大樣本、前瞻性的臨床實驗研究。NLR作為一種簡便易得、重復性極佳的新型炎癥指標，在結(jié)節(jié)病的臨床診療中，推薦將其作為常規(guī)檢測項目，以指導臨床醫(yī)療。

[1] Tchernev G，Ananiev J，Cardoso JC,et al.Sarcoidosis and molecular mimicry-important etiopathogenetic aspects：current state and future directions[J].Wien Klin Wochenschr，2012，124(7/8)：227-238

[2] Feng JF,Huang Y,Liu JS.Combination of neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte ratio is a useful predictor of postoperative survival in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J].Onco Targets Ther,2013,7(6):1605-1612

[3] 黃巧娟，龐毅恒，郭遠林，等.冠狀動脈擴張患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值的臨床意義[J].中國循環(huán)雜志,2014,29(3):189-193

[4] 王心悅，李凱.外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值預測術(shù)后復發(fā)非小細胞肺癌患者的生存情況[J].中華腫瘤雜志,2014,36(4):298-302

[5] 陳楚鵬，蔡宗群，歐曉敏，等.慢性阻塞性肺疾病患者中性粒細胞/淋巴細胞比率變化的意義[J].廣東醫(yī)學,2014,35(10):1518-1520

[6] 于仁亮，張愛元.白細胞分類計數(shù)與冠心病類型及病變程度的相關(guān)性研究[J].臨床合理用藥雜志,2010,3(7):1-3

[7] 李堅，潘海燕，蔡潮農(nóng)，等.術(shù)前外周血中性/淋巴細胞比值對肝癌患者預后的影響[J].中山大學學報：醫(yī)學科學版,2012,33(3):394-397

[8] Ozsu S,Ozcelik N,Oztuna F,et al.Prognostic value of red cell distribution width in patients with sarcoidosis[J].Clin Respir J, 2014,9(1):34-38

[9] 王彩彩，段蘊鈾.結(jié)節(jié)病活動性判斷最新研究進展[J].國際呼吸雜志,2012,32(23):1837-1840

[10] Iliaz S,Iliaz R,Ortakoylu G,et al.Value of neutrophil/lymphocyte ratio in the differential diagnosis of sarcoidosis and tuberculosis[J].Ann Thorac Med,2014,9(4):232-235

[11] 余發(fā)斌，熊斌，宋海濱，等.胃癌外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值及臨床病理指標的關(guān)系[J].中華實驗外科雜志,2013,30(8):1734-1736

[12] 魏雯，馬宏，陰懷清，等.中性粒細胞與淋巴細胞的比值及嗜酸性粒細胞對過敏性紫癜腎炎的預測價值[J].中國醫(yī)療前沿,2011,6(20):55-56

application of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with sarcoidosis

CHEN Fan, WU Sha, JIAO Lin, HU Jiahao, YANG Jiong

(Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430000, Hubei, China)

Objective It is to explore the application value of neutrophil to lymphocyte ratio in the diagnosis and prognosis assessment of sarcoidosis.Methods 41cases of sarcoidosis patients were selected as research group, and on the basis of the chest radiological staging, the 0to Ⅰ stage were divided into group A, Ⅱ to stage Ⅲ was divided into group B, 41cases of healthy people were selected as control group.The clinical data of the study group and control group, and related laboratory examination data such as the number of neutrophil, lymphocyte count, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), mean platelet volume (MPV), red cell distribution width (RDW), erythrocyte sedimentation rate (ESR), serum angiotensin converting enzyme (SACE) and so on were collected, the differences between the study group and the control group, group A and group B were compared, and the statistical software made by receiver operating characteristic curve (ROC curve) was made in an attempt to determine the NLR value of optimal cut-off contributes to the diagnosis of sarcoidosis.Results The NLR, ESR levels were higher in the study group than those in the control group (P<0.05); The level of NLR in group B was higher than that in group A (P<0.05); ROC curve drawing vertical NLR levels for predicting the diagnosis of sarcoidosis, when the optimal cut-off point of NLR=2.25, the largest Youden index (0.629), the area under the curve was 0.864(78.5confidence interval, 94.3), the sensitivity of the diagnostic node disease was 82.9%, specificity was 80%; With sarcoidosis stages of the patients increased, the levels of NLR had a increasing trend, the quality of the patients with NLR that was more than or equal to 2.25also increased, the cough, dyspnoea, extrapulmonary organ involvement also more common in the patients with higher levels of NLR.Conclusion NLR may be an independent inflammation index which is related with the diagnosis, and severity of sarcoidosis, higher NLR levels predicted higher staging, possible violations of clinical manifestations and extrapulmonary involvement, this provides some theoretical reference for the diagnosis, condition evaluation, whether to need treatment of sarcoidosis.

sarcoidosis;neutrophil to lymphocyte ratio;prognosis assessment

陳凡，男，碩士研究生，研究方向為結(jié)節(jié)病。

楊炯，E-mail：514399116@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.17.008

R593.9

A

1008-8849(2015)17-1849-03

2015-02-10