林小龍，呂海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610031)

術(shù)后藥物注射與放射治療耳部瘢痕疙瘩的效果分析

林小龍，呂海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民醫(yī)院，四川 成都 610031)

目的 觀察并比較手術(shù)切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射及手術(shù)后即時(shí)放射治療耳部瘢痕疙瘩的臨床療效與不良反應(yīng)。方法 選取耳部瘢痕疙瘩患者76例(共98個(gè)瘢痕疙瘩)，隨機(jī)分為2組，觀察組使用手術(shù)切除后聯(lián)合曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射，對(duì)照組手術(shù)切除后再進(jìn)行放射治療，觀察2組治療效果及毒副反應(yīng)等。結(jié)果 治療后均隨訪12個(gè)月以上，觀察組患者瘢痕疙瘩3處復(fù)發(fā)，有效率為94%；對(duì)照組8處復(fù)發(fā)，有效率為84%。2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 手術(shù)切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶聯(lián)合注射與手術(shù)后放射治療均是治療耳部瘢痕疙瘩的有效手段，二者治療效果好，復(fù)發(fā)率?。?種方法的遠(yuǎn)期療效需要進(jìn)一步觀察。

瘢痕疙瘩；手術(shù)切除；曲安奈德；5-氟尿嘧啶；放射治療

瘢痕疙瘩是一種特殊類型的皮膚病理性瘢痕，好發(fā)于前胸、上頸部、耳部、肩部等部位，多因?yàn)橥鈧?、手術(shù)、感染、接種甚至搔抓、叮咬等微小損傷所引起。瘢痕疙瘩除了影響美觀，還會(huì)給患者造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生瘙癢、刺痛或灼痛、易激惹或局部過(guò)度敏感等自覺癥狀，偶有惡變者[1]。發(fā)生于耳部者多因?yàn)榇┒姿?，其中又以耳垂處最為常見。耳部形狀特殊，在頭面部美觀中占據(jù)一定比重，同時(shí)其皮膚薄、皮下組織少，感染后軟骨易發(fā)生壞死、攣縮從而引起耳部畸形，故對(duì)于耳部瘢痕疙瘩治療時(shí)應(yīng)在保持其正常形態(tài)前提下，盡可能消除瘢痕疙瘩，避免或減少?gòu)?fù)發(fā)。我院對(duì)耳部瘢痕疙瘩患者先采用手術(shù)切除，再分別使用曲安奈德+5-氟尿嘧啶藥物注射及放射治療，均取得了良好治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年8月—2013年4月在我院確診的耳部瘢痕疙瘩的患者76例(共有98個(gè)瘢痕疙瘩)，均符合如下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①皮損超過(guò)半年以上仍不斷增生；②瘢痕潮紅、充血、感癢痛、隆出皮面呈瘤狀增生，范圍超過(guò)原病變范圍，且向附近正常皮膚生長(zhǎng)；③有外翻傾向，術(shù)后易復(fù)發(fā)，有顯著的好發(fā)部位[2]。所有手術(shù)切除標(biāo)本通過(guò)病理檢查證實(shí)為瘢痕疙瘩。患者均無(wú)全身及肝腎功能異常，也無(wú)糖皮質(zhì)激素治療的禁忌證。將患者隨機(jī)分為2組：觀察組37例(48個(gè)瘢痕疙瘩)，男5例，女32例；年齡13～51歲。對(duì)照組39例(50個(gè)瘢痕疙瘩)，男4例，女35例；年齡13～49歲。2組性別、年齡、病程及癥狀等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 觀察組 采用手術(shù)切除+曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射方式進(jìn)行聯(lián)合治療。手術(shù)時(shí)患者平臥位、患耳朝上，常規(guī)消毒鋪巾，使用2%利多卡因+鹽酸腎上腺素(濃度不超過(guò)1∶200 000)行瘢痕疙瘩周圍局部浸潤(rùn)麻醉，先手術(shù)切除瘢痕疙瘩，再將曲安奈德與5-氟尿嘧啶混合液(混合比例1∶1)行切口邊緣及瘢痕疙瘩殘余皮膚基底分點(diǎn)注射，遵循無(wú)張力原則縫合皮膚切口，定期換藥，術(shù)后7 d拆線。后每2周在手術(shù)部位皮下分點(diǎn)注射曲安奈德、5-氟尿嘧啶及利多卡因混合液(混合比例1∶1∶1)，共4～6次。具體注射劑量根據(jù)瘢痕疙瘩大小及復(fù)查情況而定，但每次曲安奈德劑量不超過(guò)40 mg，并盡量避開月經(jīng)期。

1.2.2 對(duì)照組 先手術(shù)切除耳部瘢痕疙瘩(手術(shù)方法同上)，縫合皮膚切口。術(shù)后24 h內(nèi)使用美國(guó)Varian醫(yī)用直線加速器6 MeV電子線行局部垂直照射，照射區(qū)域?yàn)榍锌谥車?～1.5 cm，表面覆蓋1 cm厚皮膚等效物，按皮下0.5 cm計(jì)算放療劑量，照射區(qū)域外皮膚用配套鉛膜進(jìn)行保護(hù)。每次照射劑量為4 Gy，連續(xù)照射5 d，總記錄為20 Gy。每次放療結(jié)束后注意傷口清潔消毒，術(shù)后7 d根據(jù)傷口愈合情況進(jìn)行拆線。

1.3 觀察及隨訪 所有傷口Ⅰ期愈合。治療后至少隨訪觀察12個(gè)月，評(píng)定其治療效果及不良反應(yīng)。參照蔡景龍等[1]制定的3級(jí)分類法，結(jié)合病員主訴及臨床體征進(jìn)行效果綜合評(píng)價(jià)。治愈：耳部形態(tài)良好無(wú)畸形，疼痛、瘙癢等癥狀消失，瘢痕完全軟化、扁平，膚色與周圍正常皮膚基本一致，治療后12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。顯效：耳部外觀基本滿意，疼痛、瘙癢等癥狀消失或基本消失，瘢痕中有60%～70%軟化、扁平，或瘢痕疙瘩由重度轉(zhuǎn)為中度或輕度，或中度轉(zhuǎn)為輕度，治療后12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。無(wú)效：疼痛、瘙癢等癥狀減輕或無(wú)變化，瘢痕質(zhì)地、大小無(wú)變化或變化輕微，或經(jīng)治療曾經(jīng)達(dá)到治愈、顯效的標(biāo)準(zhǔn)，但12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，耳部仍能見明顯瘢痕硬結(jié)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行2組數(shù)據(jù)分析，組間有效率比較采用2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 綜合治療效果 隨訪12個(gè)月后，2組總有效率(治愈+顯效)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 個(gè)(%)

2.2 治療后不良反應(yīng) 觀察組使用藥物注射后有4例(8%)出現(xiàn)局部血管擴(kuò)張，2例女性患者(占全部女性患者的6%)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，停用藥物后上述癥狀消失。對(duì)照組患者進(jìn)行放射治療后，有39例(78%)出現(xiàn)放療部位皮膚紅斑，伴或不伴輕度發(fā)癢及灼熱感，2～4周后上述癥狀自行消失；2例(4%)患者出現(xiàn)切口延遲愈合；無(wú)切口感染、皮膚破潰等其他不良反應(yīng)出現(xiàn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

皮膚瘢痕是皮膚組織受到一定程度的損傷，傷及真皮和皮下組織后自主修復(fù)的正常過(guò)程，通常需經(jīng)歷炎癥期、增生期和重塑期3個(gè)階段。當(dāng)瘢痕增生期和/或重塑期的時(shí)間延長(zhǎng)，修復(fù)范圍超出初發(fā)的界限或最初的損傷范圍，侵入正常組織，并且難以自然消退時(shí)，即形成瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是一種隆起于皮膚表面的不規(guī)則的贅生物，形態(tài)、大小因損傷的情況不同而異，通常呈粉紅或紫紅色，質(zhì)地硬韌，表面多光滑發(fā)亮，該處的皮膚同正常皮膚相比，生理功能大大降低。瘢痕疙瘩的發(fā)生同多種因素密切相關(guān)，包括人種、年齡、發(fā)生部位的色素沉積程度、創(chuàng)傷后身體的營(yíng)養(yǎng)及代謝狀況等，多見于30歲以下青壯年，并且有明顯的身體素質(zhì)特異性，病程多在6～12個(gè)月以上[1]。瘢痕疙瘩是病理性瘢痕的一種，也有人認(rèn)為是皮膚上的一種纖維組織良性腫瘤[1]。其病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前研究主要認(rèn)為是損傷后的機(jī)體受到細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等的綜合作用[3]，創(chuàng)面內(nèi)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞數(shù)量異常增多高密度生長(zhǎng)、凋亡減少，以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解平衡失調(diào)，膠原酶的活性升高，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中的主要成分(膠原蛋白)增多或降解減少，從而引起瘢痕內(nèi)膠原過(guò)度合成和沉積。有充分證據(jù)證明瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制中有免疫因素存在，在瘢痕疙瘩中，IgA、IgG和IgM沉積增多，IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)導(dǎo)致瘢痕疙瘩的生長(zhǎng)[1]。

目前瘢痕疙瘩的治療手段很多，包括：①單純手術(shù)切除術(shù)；②物理治療,如激光、冷凍、放射、硅膠?；蚍派湫院怂胤筚N治療、壓力治療等；③藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物及中藥；④聯(lián)合治療。因單一治療方法存在復(fù)發(fā)率高(如單純手術(shù)切除者復(fù)發(fā)率在55%以上[1]，且復(fù)發(fā)后范圍更大、毒副作用大、治療時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)，故目前主張多種方法聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行綜合治療[4]。手術(shù)切除聯(lián)合藥物注射以及手術(shù)切除后即時(shí)放射治療均是目前治療瘢痕疙瘩的主要治療方法。

手術(shù)時(shí)應(yīng)遵循無(wú)張力原則，使耳部外形術(shù)后不受影響，應(yīng)根據(jù)瘢痕疙瘩的位置、大小、形狀、浸潤(rùn)范圍等因素綜合考慮手術(shù)治療方案[5]。我院耳鼻咽喉科對(duì)于較小的瘢痕疙瘩(直徑在0.5 cm以下)，一般采用完全切除后直接拉攏縫合，盡可能減少手術(shù)局部創(chuàng)傷，不增加另外切口。而對(duì)于較大的瘢痕疙瘩，如果直接切除后皮膚缺損大、張力高，縫合后易導(dǎo)致耳部畸形，故通常采用瘢痕疙瘩部分切除或瘢痕疙瘩內(nèi)核摘除術(shù)，且以后者最為常用。瘢痕疙瘩內(nèi)核摘除術(shù)是在瘢痕疙瘩中央皮膚表面沿行梭形切口，用眼科小彎剪從皮膚下向兩邊銳性分離，到達(dá)其根部后再將其完整摘除，修剪剩余表皮，用4-0或5-0可吸收縫線予以間斷縫合。手術(shù)過(guò)程中要盡量切除瘢痕疙瘩，減少瘢痕的殘留量。國(guó)外學(xué)者歸納出“5 a和1B”原則，即“無(wú)菌、無(wú)創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)面暴露、無(wú)張力、創(chuàng)緣縫合整齊和嚴(yán)格控制出血(Asepsis,Atraumatic technique,Absence of raw surface,Avoidance of tension,Accurate approximation of wound margin,and complete Bleeding control)”，并認(rèn)為術(shù)中貫徹這幾個(gè)原則是減少手術(shù)后瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的重要因素[3-6]。

曲安奈德是一種長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過(guò)敏的作用，肌注數(shù)小時(shí)后生效，經(jīng)1～2 d達(dá)到最大效應(yīng)，作用維持2～3周。局部注射后，皮膚內(nèi)部成纖維細(xì)胞DNA含量減少，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性降低，從而使成纖維細(xì)胞繁殖受限，膠原纖維合成減少。同時(shí)曲安奈德還可抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原基因的表達(dá)，抑制膠原蛋白的合成，減少膠原酶抑制因子α1-抗胰蛋白酶及α2-巨球蛋白的量，使膠原酶活性增加，加速膠原的降解，減少透明質(zhì)酸的含量，從而使瘢痕變軟變平變薄[7-8]。另外，還能穩(wěn)定肥大細(xì)胞胞漿顆粒膜，減少組胺等炎癥遞質(zhì)的釋放，減輕變態(tài)反應(yīng)的強(qiáng)度。5-氟尿嘧啶是抗腫瘤類藥物，能夠干擾細(xì)胞核酸合成，破壞DNA復(fù)制，抑制成纖維細(xì)胞的分裂增殖，并加速其凋亡。曲安奈德聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩可起到協(xié)同作用，治療有效率可明顯提高[9]，且可減少或避免曲安奈德單用所致的動(dòng)脈擴(kuò)張、組織萎縮、色素減退等不良反應(yīng)[10]。二者直接注射時(shí)，會(huì)產(chǎn)生明顯疼痛，部分患者特別是女性因而不能堅(jiān)持后續(xù)治療，故術(shù)后注射時(shí)宜加入2%利多卡因以減輕疼痛，并降低前二者藥物濃度，減輕對(duì)注射部位的直接刺激，降低毒副反應(yīng)。

藥物注射時(shí)要嚴(yán)格掌握注射層次，注射針頭的深度應(yīng)保持在真皮層內(nèi)。如注射過(guò)淺，注射處皮膚易形成水皰、破潰壞死，從而造成新的創(chuàng)面，增加感染概率，導(dǎo)致瘢痕復(fù)發(fā)甚至范圍更大；如注射部位過(guò)深，則不宜控制藥物劑量，正常組織吸收后可造成皮下組織萎縮，藥物過(guò)量可造成全身藥物反應(yīng)(月經(jīng)紊亂、失調(diào)等)。當(dāng)藥物注射處皮膚呈現(xiàn)蒼白色、表面呈橘皮樣外觀時(shí)，效果最為理想。

術(shù)后24 h內(nèi)即時(shí)放射治療，可以有效抑制創(chuàng)傷切口肉芽組織內(nèi)幼稚成纖維母細(xì)胞數(shù)量，后者在術(shù)后24 h內(nèi)即出現(xiàn)并占據(jù)大多數(shù)，而且對(duì)放射線敏感。放射線可以通過(guò)使細(xì)胞膜變性損害已成熟成纖維細(xì)胞，使前膠原的合成、分泌受阻；對(duì)已合成的膠原纖維促進(jìn)其成熟并加快其分解，從而減少膠原纖維的數(shù)量。放射治療也可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制血管再生，同時(shí)可抑制術(shù)后切口的炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞反應(yīng)及其誘發(fā)的成纖維細(xì)胞增生[11]。

對(duì)于手術(shù)后放射治療時(shí)機(jī)的選擇，國(guó)內(nèi)外有較多的研究但意見并不統(tǒng)一，目前較為公認(rèn)的是術(shù)后應(yīng)盡早放療[12]。蔣軍健等[13]對(duì)瘢痕疙瘩術(shù)后進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明術(shù)后1～3 d治療效果明顯好于術(shù)后4～7 d。也有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后24 h內(nèi)開始最好[12]。而對(duì)于放射次數(shù)、分次劑量與照射總劑量，目前也無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，常用放射劑量為15～20 Gy，次數(shù)在2～10次。即使在總劑量相同條件下，放射次數(shù)與分次劑量的不同也會(huì)影響治療效果，王慶國(guó)等[12]使用5 Gy/次×4 d與4 Gy/次×5 d對(duì)術(shù)后24 h內(nèi)瘢痕疙瘩放射治療效果相比較，發(fā)現(xiàn)前者療效明顯高于后者，并且在前胸肩背區(qū)的療效尤為顯著。

放射治療的主要毒副反應(yīng)包括皮膚紅斑、局部色素沉著或減退、傷口延遲愈合或感染等。放射性皮膚損傷出現(xiàn)紅斑的單次劑量閾值大約在5 Gy以上，主要是血管反應(yīng)，至20～40 Gy才使上皮脫落形成潰瘍，而接受55 Gy治療后5年內(nèi)≤5%的患者可發(fā)生潰瘍及嚴(yán)重纖維化[11]。故只要掌握好放療指征、放療范圍、劑量及強(qiáng)度等，注意保護(hù)照射區(qū)域下方和周圍正常組織，放射治療帶來(lái)的毒副作用是可以耐受的，發(fā)生惡性腫瘤的可能性也不會(huì)增加。有研究指出由于瘢痕疙瘩術(shù)后照射的面積及體積均相對(duì)較小，放療引起腫瘤的危險(xiǎn)性與一次胸部 CT 掃描相當(dāng)[12，14]。

另外，患者術(shù)后的自我護(hù)理與長(zhǎng)期定時(shí)隨訪也相當(dāng)重要，應(yīng)避免手術(shù)部位的再次損傷及局部刺激，定期到醫(yī)院進(jìn)行療效觀察，當(dāng)瘢痕疙瘩有復(fù)發(fā)趨勢(shì)時(shí)可再次予以小劑量藥物注射或放射治療。

綜上，通過(guò)比較瘢痕疙瘩手術(shù)后聯(lián)合曲安奈德及5-氟尿嘧啶注射與手術(shù)后放射治療的臨床效果及不良反應(yīng)等，可以認(rèn)為上述2種方法對(duì)治療耳部瘢痕疙瘩均有良好效果，二者總有效率無(wú)明細(xì)差異。藥物注射療程較長(zhǎng)，一般在2～3個(gè)月左右，但治療價(jià)格相對(duì)較低；而放射治療療程短，傷口拆線前即可完成，但可能出現(xiàn)的局部不良反應(yīng)較前者多。由于本研究對(duì)2種方法治療耳部瘢痕疙瘩隨訪時(shí)間僅為1年，時(shí)間較短，故對(duì)遠(yuǎn)期療效及放射治療可能引起的晚期不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步觀察及分析。

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