豐育來，潘守杰，楊寧娟，殷長春

(江蘇省連云港市中醫(yī)院，江蘇 連云港 222004)

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Meta分析

豐育來，潘守杰，楊寧娟，殷長春

(江蘇省連云港市中醫(yī)院，江蘇 連云港 222004)

目的 系統(tǒng)評價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2012年9月，搜索復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案化療對比單純GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，任何語言的文獻(xiàn)都在檢索范圍之內(nèi)，由2名評價(jià)者獨(dú)立評價(jià)并交叉核對納入研究質(zhì)量后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入12篇隨機(jī)對照試驗(yàn)。Meta分析結(jié)果顯示：與單純GP方案化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌能提高近期療效[OR=1.39，95%CI(1.08，1.79)，P=0.01]，改善患者的生活質(zhì)量[OR=3.29，95%CI(2.30，4.71)，P<0.000 01]，減少白細(xì)胞下降[RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，P<0.000 1]，減輕嘔吐反應(yīng)[RR=0.38，95%CI(0.26，0.56)，P<0.000 01]。結(jié)論 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌能提高近期療效，改善患者的生活質(zhì)量，減少嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)。但需要更大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

復(fù)方苦參注射液；非小細(xì)胞肺癌；化療；Meta分析

美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014年預(yù)計(jì)將新出現(xiàn)224 210例肺癌患者，將會有86 930例男性、72 330例女性肺癌患者死亡，其病死率居所有腫瘤的首位[1]。在中國，2010年肺癌以46.08/10萬人的發(fā)病率和37/10萬人的病死率高居所有惡性腫瘤的首位[2]。肺癌正日益成為國內(nèi)外對人類健康危害最大的疾病之一。肺癌可以分成小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC約占所有肺癌患者的85%[1]。對于晚期NSCLC，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療仍然是目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)制定的“NSCLC臨床實(shí)踐指南”所推薦的主要一線治療方案，并且吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)方案對于肺鱗癌患者具有更好的療效。然而，盡管GP方案化療能夠提高晚期NSCLC患者的生存率，但是化療的效果仍不甚理想且毒副作用較大，這些毒副作用嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，甚至很多患者因?yàn)椴荒苣褪車?yán)重的不良反應(yīng)而無法繼續(xù)治療。復(fù)方苦參注射液是一種由苦參、白土苓提取物組成的純中藥制劑，以苦參堿、氧化苦參堿等為主要有效成分[3]?？鄥A可通過抑制端粒酶活性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖等途徑作用于肺癌細(xì)胞而發(fā)揮抗腫瘤作用[4-5]。很多文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療NSCLC能夠提高療效，并降低不良反應(yīng)。然而目前所進(jìn)行的大多是小樣本試驗(yàn)，缺乏一定的說服力。本研究旨在通過收集所有有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC的試驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，客觀地評價(jià)復(fù)方苦參注射液的安全性和有效性，以期為晚期NSCLC的臨床用藥提供真實(shí)可靠的依據(jù)。

1 臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，語言不限，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入病例均經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期NSCLC患者，年齡、性別不限；之前未接受化學(xué)治療；治療前無化療禁忌證，肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組的干預(yù)措施為復(fù)方苦參注射液注射液靜滴聯(lián)合GP方案化療，對照組的干預(yù)措施為單純GP方案化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①近期療效：按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)[6]評價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量：以KPS評分(the Karnofsky performance scale)[7]為指標(biāo)。治療后KPS評分提高10分或以上為改善，下降10分或以上為惡化，提高或下降不足10分為穩(wěn)定。③化療毒副反應(yīng)：根據(jù)WHO毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[6]分為0～Ⅳ度，包括白細(xì)胞的降低及消化道不良反應(yīng)。納入研究的結(jié)局指標(biāo)至少包含一項(xiàng)以上指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象基線資料不一致，無可比性；③未使用GP方案化療或聯(lián)合其他化療方案；④聯(lián)合手術(shù)、放療或其他治療方法；⑤無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.3 資料來源和檢索策略 檢索PubMed(1966—2012年9月)、Cochrane Library(1988—2012年9月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978—2012年9月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1984—2012年9月)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989—2012年9月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1980—2012年9月)。檢索詞包括non-small cell lung cancer，non small cell lung carcinoma，nsclc，compound matrine injection，gemcitabine，chemotherapy，非小細(xì)胞肺癌，復(fù)方苦參注射液，巖舒注射液，吉西他濱，健澤，化療等。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0[8]，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通信作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)和資料提取 按照Cochrane 5.1.0手冊推薦的隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。評價(jià)指標(biāo)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)缺失、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他可能的偏倚。質(zhì)量評價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧則通過討論或請第3位研究者協(xié)助解決。2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而后交叉核對，對有分歧的文獻(xiàn)通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容: ①一般資料，包括題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源;②研究特征，包括研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施;③結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料則采用均數(shù)差(mean difference，MD) 分析統(tǒng)計(jì)，顯著性水準(zhǔn)設(shè)計(jì)為α=0.05，兩者都取95%可信區(qū)間(95%CI)。采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，若I2>50%，則認(rèn)為存在異質(zhì)性。在各試驗(yàn)之間無臨床異質(zhì)性的前提下，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模式，反之，則采用固定效應(yīng)模式，若存在臨床異質(zhì)性時(shí)，則放棄合并分析。必要時(shí)通過漏斗圖來檢驗(yàn)潛在的發(fā)表偏倚，同時(shí)為了確保Meta分析結(jié)果的可靠性，可采用不同的統(tǒng)計(jì)模型或取除低質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫共獲得中文文獻(xiàn)294篇，去重后閱讀題目和摘要初步納入29篇文獻(xiàn)，再通過閱讀全文排除不符合要求的文獻(xiàn)，最后共納入12篇文獻(xiàn)[9-20]，共包括1 022例患者。文獻(xiàn)納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.2 納入研究的基本特征 主要包括作者、發(fā)表年限、研究病例數(shù)、性別和年齡、治療方案以及藥物劑量等，在所有納入的研究中均采用GP(吉西他濱 + 順鉑)化療方案，至少化療2個(gè)周期。復(fù)方苦參注射液均為靜脈滴注，其中1篇文獻(xiàn)[18]報(bào)道了復(fù)方苦參注射液用量為50～100 mL，1篇文獻(xiàn)[19]用量為12 mL，1篇[10]為15 mL，其余[9，11-17，20]均為20～40 mL；除了有1篇[14]文獻(xiàn)未報(bào)道Krnofsky評分或PS評分外，7篇文獻(xiàn)[9-10，15-17，19-20]報(bào)道了Krnofsky評分≥60分，2篇文獻(xiàn)[11，18]報(bào)道了Krnofsky評分≥70分，2篇文獻(xiàn)[12-13]報(bào)道了PS評分≤2分。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基線資料

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入的研究均提及了“隨機(jī)”字樣，其中1篇文獻(xiàn)[19]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇[16]通過信封法分組，其余文獻(xiàn)均未提及具體采用的隨機(jī)方法；納入的試驗(yàn)研究均未提及分配隱藏和盲法；僅有1篇文獻(xiàn)[11]提及病例脫落，但并未采用意向性分析，其余文獻(xiàn)均無不完整數(shù)據(jù)報(bào)告和數(shù)據(jù)缺失。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 近期療效 所納入的研究[9-20]均報(bào)道了近期療效，共1 013例患者，其中試驗(yàn)組516例，對照組497例，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的近期療效高于對照組[OR=1.39，95%CI(1.08，1.79)，P=0.01]。見圖2。

圖2 試驗(yàn)組與對照近期療效比較森林圖

2.4.2 生活質(zhì)量 所納入的研究中有7篇文獻(xiàn)[10-13，16-18]報(bào)道了KPS評分的改善率，共531例患者，其中試驗(yàn)組273例，對照組258例，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組[OR=3.29，95%CI(2.30，4.71)，P<0.000 01]。見圖3。

2.4.3 毒副反應(yīng)

圖3 試驗(yàn)組與對照組生活質(zhì)量比較森林圖

2.4.3.1 白細(xì)胞下降 所納入的研究中有8篇文獻(xiàn)[9，11-16，18]報(bào)道了白細(xì)胞的下降情況，共708 例患者，其中試驗(yàn)組360例，對照組348例，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.40，I2=4%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，引起 WBC下降Ⅲ度以上的病例數(shù)試驗(yàn)組少于對照組[RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，P<0.000 1]。見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對照組白細(xì)胞下降情況比較林林圖

2.4.3.2 嘔吐 所納入的研究中有8篇文獻(xiàn)[9，11-15，18，20]報(bào)道了嘔吐的不良反應(yīng)，共753例患者，其中試驗(yàn)組382例，對照組371例，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，引起嘔吐Ⅲ度以上的病例數(shù)試驗(yàn)組少于對照組[RR=0.38，95%CI(0.26，0.56)，P<0.000 01]。見圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對照組嘔吐反應(yīng)情況比較林林圖

3 討 論

本研究結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC能夠提高患者的近期療效，改善患者的生活質(zhì)量，并減少嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)。然而，本研究尚存在以下不足：①納入的RCT 研究質(zhì)量普遍偏低。納入的所有研究均提及隨機(jī)字樣，但僅有2篇描述了具體的隨機(jī)方法，其中1項(xiàng)研究[19]為隨機(jī)數(shù)字表法，另1個(gè)研究[16]采用了信封法，其余文獻(xiàn)均未提及具體隨機(jī)方法；所有納入試驗(yàn)均未提及分配隱藏，不清楚研究者是否進(jìn)行了分配隱藏方案的設(shè)計(jì)，可能造成選擇偏倚；本研究觀察的結(jié)局指標(biāo)部分具有主觀性，如生活質(zhì)量指標(biāo)，而所有納入的試驗(yàn)均未采取設(shè)盲的措施，這樣很容易造成實(shí)施偏倚和測量偏倚；僅有1篇文獻(xiàn)[11]提及病例脫落，并且未進(jìn)行意向性分析，也可能造成最終數(shù)據(jù)的偏倚；所有納入的研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，這將導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低。②納入研究在復(fù)方苦參注射液使用療程和用量以及各研究之間的化療周期存在差異，可能影響綜合分析結(jié)果。③納入研究均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

對于以后的臨床研究，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)正確的隨機(jī)設(shè)計(jì)，并注意分配隱藏，采取設(shè)盲的措施，盡量減少研究的偏倚，可考慮進(jìn)行復(fù)方苦參注射液提高化療療效及降低化療毒副反應(yīng)機(jī)制方面的研究。另外，本研究提示復(fù)方苦參注射液與吉西他濱及鉑類化療藥物之間可能存在相互的協(xié)同作用，這也是值得進(jìn)一步研究的方向之一。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC能夠提高近期療效，改善患者的生活質(zhì)量，并減少嚴(yán)重的化療毒副反應(yīng)。這些結(jié)果需要大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證明。

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Meta-analysis on treatment of advanced non-small cell lung cancer with compound matrine injection in combination with Gemcitabine and Cisplatin chemotherapy

FENG Yulai, PAN Shoujie, YANG Ningjuan, YIN Changchun

(1.Lianyungang Hospital of TCM, Lianyungang 222004, Jiangsu, China)

Objective It is to systematically evaluate the effectiveness and safety in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Cochrane library, PubMed, CBM, CNKI, VIP, WANFANG DATA and Traditional Chinese Medicine Database System were searched through computers. The search was finished in September 2012. Randomized controlled trials (RCTs) of CMI combining Gemcitabine and Cisplatin chemotherapy (versus chemotherapy alone) in any language were included. Two researchers extracted data and assess literature quality separately, and made meta-analysis by RevMan 5.2 software. Results Totally 12 RCTs were included. The Meta-analysis showed that compared with the Gemcitabine and Cisplatin chemotherapy alone, the combination of CMI and chemotherapy could enhance the near-term curative effect [OR=1.39, 95%CI(1.08, 1.79),P=0.01], improve the quality of life [OR=3.29, 95%CI(2.30, 4.71),P<0.000 01] and reduced WBC toxicity [RR=0.45, 95%CI(0.31, 0.65),P<0.000 1]and the gastrointestinal reactions [RR=0.38, 95%CI(0.26, 0.56),P<0.000 01]. Conclusion Compound matrine injection combined with GP regimen in the treatment of advanced non small cell lung cancer can improve the short-term effect, improve the quality of life of patients, reduction of serious adverse drug reactions, but a large sample of randomized controlled studies are needed.

compound matrine injection; non-small cell lung cancer; chemotherapy; Meta-analysis

豐育來，男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療腫瘤疾病。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.008

R734.2

A

1008-8849(2015)21-2303-04

2014-12-15