謝冰許順江王學(xué)義張睿王嵐崔冬生

·短著述·

輕度認知障礙和阿爾茨海默病血、尿β2-MG及尿mALB水平觀察

謝冰*許順江*王學(xué)義△※張睿*王嵐※崔冬生*

β2微球蛋白 微量白蛋白 輕度認知障礙阿爾茨海默病 腎功能

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，是一種認知障礙癥候群。與年齡和教育程度匹配的正常老人相比，患者存在輕度認知功能減退，但日常能力沒有受到明顯影響。隨著社會的老齡化，MCI已成為近年來研究阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的熱點問題[1]。文獻報道慢性腎臟病患者存在認知功能損害[2-4]。然而，認知功能障礙患者是否存在早期腎功能改變，目前尚未見報道。目前通常采用血肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea ni?trogen，BUN）、尿蛋白等指標對患者的腎功能進行評估，但這些指標的改變往往提示腎臟病變已進展到一定程度。因此，本研究選擇血清和尿液β2-微球蛋白（β2-microglobu?lin，β2-MG）以及尿液微量白蛋白（microalbumin，mALB）等更為敏感的指標來觀察MCI和AD患者是否存在早期腎功能改變，并探討這些指標與認知功能的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象MCI組來自2010年12月至2012年12月河北省老年期癡呆發(fā)病因素調(diào)查中確診的MCI患者。納入標準：①年齡＞60歲；②符合國際MCI工作組標準（有認知功能減退的主訴或有知情人提供臨床顯著的認知功能減退；有記憶減退的客觀檢查證據(jù)；日常生活能力良好，日常生活能力量表＜26分；無癡呆）[5]；③根據(jù)既往史，3個月內(nèi)未采取臨床治療措施；④聽力及視力無明顯障礙，能夠順利完成問卷調(diào)查。排除帕金森病、糖尿病、高血壓、腫瘤、腎臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及腦外傷等患者。最終MCI組共計67例，其中男性32例，女性35例，年齡61～88歲，平均（67.45±5.02）歲。

AD組來自2011年1月至2012年12月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院住院的AD患者。納入標準：①年齡＞60歲；②符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Sta?tistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）中AD的診斷標準；③根據(jù)既往史，3個月內(nèi)未采取臨床治療措施；④聽力及視力無明顯障礙，能夠順利完成問卷調(diào)查。排除標準同MCI組。最終AD組共計53例患者，其中男性26例，女性27例，年齡62～84歲，平均（68.98±5.69）歲。

對照者來自于2010年12月至2012年12月河北省老年期癡呆發(fā)病相關(guān)危險因素調(diào)查。納入標準：①年齡＞60歲；②認知功能正常，通過量表初篩和臨床評估不符合上述MCI和AD的入組標準；③根據(jù)既往史，3個月內(nèi)未采取臨床治療措施；④聽力及視力無明顯障礙，能夠順利完成問卷調(diào)查。排除標準同MCI組。對照組共計82名，其中男性46名，女性36名，年齡60～87歲，平均（70.15±5.38）歲。

以上三組研究對象年齡（F=0.397,P=0.543）、性別（χ2= 1.196，P=0.550）及教育程度（χ2=4.452,P=0.189）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能評估 由神經(jīng)科醫(yī)生采用簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對所有受試者進行認知功能評價。滿足以下兩個條件者定義為認知功能障礙：MMSE評分文盲8～20分，小學(xué)文化程度21～23分，中學(xué)及以上24～27分；同時MoCA得分＜26分[6]。

1.2.2 標本采集與處理 血液標本采集：所有受試者于清晨8時空腹采集靜脈血3 mL于促凝管中，4℃離心15 min（轉(zhuǎn)速3000 r/min）后分裝血清，-86℃冰箱保存待檢。尿液標本采集：所有受試者將膀胱尿排盡后飲水300～500 mL，收集飲水后1 h內(nèi)全部尿液，充分混勻并準確稱量尿量，離心15 min（轉(zhuǎn)速3000 r/min）后取上清分裝，-86℃冰箱保存待檢。

1.2.3 β2-MG、mALB和BUN、Cr實驗室檢測 β2-MG和mALB采用放射免疫定量分析方法測定[7]，檢測試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所（試劑批號：20130820），采用北京核海高科技術(shù)開發(fā)公司γ免疫分析儀進行檢測（型號：HH6003）。BUN和Cr的檢測采用脲素酶速率、苦味酸速率法（試劑購于貝克曼公司，批號：Z310221，Z304216），由Beckman Dxc 800全自動生化分析儀檢測。實驗過程嚴格遵守說明書。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。各組間認知功能比較和β2-MG、mALB水平的比較采用方差分析，LSD法進行兩兩比較。采用Pearson相關(guān)分別分析β2-MG、mALB水平與認知功能的相關(guān)性。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 各組認知功能檢查結(jié)果MCI組、AD組和對照組之間MMSE分值（F=5.177，P=0.007）和MoCA分值（F=86.986，P＜0.001）差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較，MCI組和AD組患者MMSE和MoCA得分較對照組均降低（P＜0.05），見表1。

2.2 各組血清和尿液β2-MG及尿液mALB水平MCI組、AD組與對照組三者之間血清β2-MG（F=18.476，P＜0.001）、尿液β2-MG（F=17.273，P＜0.001）和尿液mALB（F=12.587，P＜0.001）水平的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。AD組血清β2-MG水平較MCI組升高（P＜0.001），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。BUN和Cr在三組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 血清和尿液β2-MG及尿液mALB水平與認知功能的相關(guān)性 MCI組患者的MMSE和MoCA得分與血清β2-MG、尿液β2-MG和尿液mALB水平均未見統(tǒng)計學(xué)相關(guān)（均P＞0.05）。AD患者的MMSE（r=-0.272，P=0.034）和MoCA得分（r=-0.309，P=0.015）與血清β2-MG水平呈負相關(guān)；MMSE（r=-0.279，P=0.041）和MoCA得分（r=-0.355，P= 0.010）與尿液β2-MG水平呈負相關(guān)；AD患者的MMSE（r=-0.348，P=0.006）和MoCA得分（r=-0.618，P＜0.001）與尿液mALB水平呈負相關(guān)。見表3。

表1 MCI組、AD組和對照組MMSE和MoCA得分（±s）

表1 MCI組、AD組和對照組MMSE和MoCA得分（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.05；2）與MCI組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.05

M o C A 2 4 . 1 5 ± 2 . 3 81)1 7 . 3 1 ± 2 . 2 81)2)2 7 . 8 1 ± 2 . 8 9組別M C I組A D組對照組n 6 7 5 3 8 2 M M S E 2 7 . 0 2 ± 2 . 5 11)1 9 . 3 8 ± 2 . 1 11)2)2 8 . 6 8 ± 3 . 0 2

3 討論

β2-MG是由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白?？捎赡I小球自由濾過，β2-MG約99.9%在近端腎小管重吸收并降解，不會重新進入血液循環(huán)。因此，在正常人的血液和尿液中是極微量的。血清β2-MG的升高提示腎小球濾過功能受損或濾過負荷增加，是反映腎小球濾過功能比較靈敏的指標，各種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球病變累及腎小球濾過功能時均可使血β2-MG增高，與腎小球濾過率呈負相關(guān)。近端腎小管是β2-MG在體內(nèi)處理的唯一場所，近端腎小管輕度受損時，尿液β2-MG明顯增加，而且尿液β2-MG與腎小管重吸收率有關(guān)。尿液中β2-MG增高，則提示腎小管近端損害[8-9]。因此β2-MG可以作為早期腎損害的檢測指標。尿液中mALB，在生理條件下含量很少。微量白蛋白尿反映腎臟出現(xiàn)異常蛋白質(zhì)滲漏[10]，一旦濾過屏障受損，mALB濾過量會增多，原尿中mALB含量超過腎小管重吸收的閾值，尿中便可檢測出mALB。尿mALB也是反映腎功能損害的敏感指標之一。

表2 三組血清和尿液β2-MG水平以及尿液mALB水平（±s）

表2 三組血清和尿液β2-MG水平以及尿液mALB水平（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.05；2）與MCI組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.05

組別M C I組A D組對照組n 6 7 5 3 8 2血清β2-M G（m g / L）3 . 4 0 ± 1 . 0 11)4 . 2 2 ± 1 . 4 51)2)2 . 7 9 ± 0 . 8 2尿液β2-M G（m g / h）4 . 1 3 ± 1 . 5 71)4 . 9 9 ± 2 . 0 11)2 . 5 3 ± 0 . 8 7尿液m A L B（μ g / h）3 6 2 . 3 9 ± 1 1 5 . 6 11)3 8 1 . 3 0 ± 1 1 6 . 1 81)2 5 6 . 7 1 ± 9 5 . 6 9 B U N（m m o l / L）4 . 2 4 ± 0 . 8 0 4 . 5 6 ± 1 . 1 0 4 . 1 6 ± 1 . 1 0 C r（m m o l / L）6 7 . 4 7 ± 1 1 . 3 7 6 7 . 1 7 ± 1 4 . 9 4 6 4 . 7 0 ± 1 3 . 8 4

本研究表明，MCI患者和AD患者血清和尿液β2-MG以及尿液中mALB水平均較對照組升高；血清和尿液β2-MG以及尿液中mALB水平均與AD患者的認知功能呈負相關(guān)。本文所有對象無帕金森病、糖尿病、高血壓、腎臟疾病及免疫系統(tǒng)疾病，且尿蛋白檢查陰性，血常規(guī)、肝功能正常，排除了可能引起血清和尿液β2-MG以及尿液中mALB水平改變的疾病，其檢查結(jié)果真實反映了MCI和AD患者腎功能情況。

研究結(jié)果說明MCI和AD患者存在早期腎臟功能改變，而且AD組血β2-MG水平高于MCI組，提示血β2-MG水平可能與疾病相關(guān)，AD組與MCI組相比尿中β2-MG和mALB的水平雖然差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但有增高的趨勢。在既往研究中我們發(fā)現(xiàn)，同屬腦退行性疾病的帕金森病亦有腎功能的改變[11-12]，因此本研究并沒有將患有帕金森病患者納入。Sajjad等[13]研究發(fā)現(xiàn)尿白蛋白/肌酐比值增高者在認知功能方面的下降速度是其他人的2～7倍。Seliger等[14]對477例老年慢性腎臟病患者進行長達6年的隨訪發(fā)現(xiàn)，中等程度的腎功能不全可使癡呆的患病風(fēng)險增加37%。此外，近年來有報道顯示，β2-MG可以通過抑制腦組織中β淀粉樣蛋白的聚積，防止認知損害的發(fā)生，β2-MG水平增高與認知功能損害有關(guān)[15-16]。有研究發(fā)現(xiàn)早期AD患者存在腎功能的改變[17-18]。本研究也證實在MCI和AD患者中存在腎臟功能的早期改變。但究竟是腎臟疾病引起的認知功能損害還是認知功能損害引起的腎臟功能改變，目前尚不清楚。在未來如何繼續(xù)研究二者關(guān)系是一個值得探討的問題。

綜上所述，MCI和AD患者血清和尿液β2-MG以及尿液mALB水平明顯升高，且血中BUN和Cr正常，提示MCI和AD患者存在早期腎功能損害。

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R749.16 (

2014-09-04）

A （責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.01.012

* 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院中心實驗室（石家莊 050031）△河北省腦老化與認知神經(jīng)科學(xué)實驗室

※ 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科