鄧嬋翠 石蓓 劉志江

雖然藥物洗脫支架（drug-eluting stent， DES）已顯著地降低了再狹窄（in-stent stenosis， ISR）率，然而，晚期支架失敗逐漸引起了人們的極度關(guān)注。近年來，影像學(xué)及病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化斑塊（in-stent neoatherosclerosis， ISNA）與極晚期支架內(nèi)血栓（very late stent thrombosis， VLST）形成是ISR、晚期支架內(nèi)血栓的機制。雖然其發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生將帶來災(zāi)難性后果，通常會引起急性心臟不良事件如急性心肌梗死或猝死。本文就近年來ISNA的相關(guān)研究做一綜述。

1 ISNA與晚期、極晚期支架內(nèi)血栓

支架內(nèi)血栓依據(jù)支架植入后發(fā)生的時間分為急性期（0~24 h）、亞急性期（24 h~30 d），晚期（30 d~1年）和極晚期（>1年）[1]。早期（急性期與亞急性期）支架血栓的2年死亡率是20%，晚期與極晚期支架血栓死亡率是10%[2]。

血管內(nèi)成像促進了人們對支架內(nèi)血栓形成潛在機制的認(rèn)識。血管內(nèi)超聲（inravascular ultrasound，IVUS）研究顯示，早期支架血栓與支架膨脹不全和支架異位有關(guān)，這可能解釋不同支架類型早期血栓發(fā)生率相似[3]，LST、VLST與支架異位和內(nèi)皮延遲愈合有關(guān)，而ISNA破裂是LST、VLST形成的重要的新的機制。ISNA是指支架附近新生內(nèi)膜內(nèi)有富脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞聚集伴或不伴壞死核形成[4]。ISNA的主要特點包括泡沫巨噬細(xì)胞、薄帽纖維粥樣斑塊（thin cap fibroatheromas， TCFA）、脂質(zhì)浸潤、斑塊破裂。在穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高性心肌梗死相關(guān)的VLST患者中，應(yīng)用光學(xué)相干斷層成像技術(shù)（Optical Coherence Tomography， OCT）觀察到ISNA破裂[5]。第一代和第二代DES植入后9個月，14.5%支架出現(xiàn)了富脂質(zhì)新生內(nèi)膜，3.9%支架出現(xiàn)薄帽新生內(nèi)膜，支架植入后2年，富脂質(zhì)新生內(nèi)膜與薄帽新生內(nèi)膜均增加，分別為27.6%和13.2%[6]。這些發(fā)現(xiàn)表明，薄帽新生內(nèi)膜破裂是VLST形成的重要機制。

2 ISNA與急性冠脈綜合征

伴有新生動脈粥樣硬化患者具有較高的急性冠脈綜合征（acute corenary syndrome， ACS）發(fā)生率[7]。OCT研究顯示，裸金屬支架（baremetal stent， BMS）植入平均6.5年后，33%的支架出現(xiàn)薄纖維帽或富脂質(zhì)的ISNA，其中30%出現(xiàn)支架內(nèi)纖維帽破裂，表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛[8]。Kang等[9]研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛患者比穩(wěn)定型心絞痛患者表現(xiàn)出纖維帽更薄，內(nèi)膜破裂、TCFA與管腔內(nèi)血栓發(fā)生率更高。不穩(wěn)定型心絞痛患者表現(xiàn)出更多的不穩(wěn)定OCT結(jié)果，包括TCFA、新生內(nèi)膜破裂和血栓。因此，ISNA破裂與ACS密切相關(guān)。

3 ISNA與支架內(nèi)再狹窄

既往研究顯示，再狹窄患者出現(xiàn)了ACS，而病理學(xué)研究進一步闡明再狹窄病變與不穩(wěn)定事件相關(guān)。無論是DES，還是BMS，當(dāng)支架植入時間超過48個月以后，大多數(shù)再狹窄病變將進展為富脂質(zhì)新生內(nèi)膜，且再狹窄患者比非再狹窄患者ISNA更常見[10]。Habara等[11]研究顯示，極晚期再狹窄病變常?？梢栽谥Ъ苤車托律鷥?nèi)膜內(nèi)觀察到微血管形成。另有研究顯示，伴有微血管形成比不伴有微血管形成斑塊破裂發(fā)生率更高以及纖維帽厚度更薄[12]，表明微血管在ISNA形成中起著重要的作用，微血管是脂質(zhì)斑塊形成中為其輸送紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的重要通道，與斑塊的不穩(wěn)定性、斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂密切相關(guān)。微血管在OCT圖像上表現(xiàn)為無信號的管腔結(jié)構(gòu)。Kang等[9]研究50個DES再狹窄病變顯示，90%新生內(nèi)膜含有脂質(zhì)積累，10%的新生內(nèi)膜含有鈣沉積，此外，26個再狹窄病變（52%）有至少1處TCFA和29個再狹窄病變（58%）有至少1處支架內(nèi)新生內(nèi)膜破裂。因此，再狹窄病變晚期多有ISNA形成，并且ISNA的組織成分與典型動脈粥樣硬化斑塊的組織成分一致[13]。

4 BMS、DES植入后ISNA的形成

BMS的應(yīng)用已顯著地降低了單純球囊擴張時代的再狹窄率，然而，由于平滑肌細(xì)胞增值及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，BMS的植入并不能消除裸金屬支架下的新生內(nèi)膜生長。一項長期隨訪研究揭示，BMS內(nèi)新生內(nèi)膜顯示三期管腔反應(yīng)，6個月內(nèi)的早期狹窄階段，6個月~3年的中期狹窄減退階段，超過4年的晚期管腔再狹窄階段，這些發(fā)現(xiàn)表明，在晚期階段，BMS內(nèi)的新生內(nèi)膜組織不僅易發(fā)生空間改變，而且易發(fā)生性質(zhì)上的改變，特別是形成ISNA[14]。先前認(rèn)為，BMS內(nèi)新生內(nèi)膜發(fā)生動脈粥樣硬化改變是罕見的，但血管內(nèi)成像研究揭示，BMS植入5年后新生動脈粥樣硬化改變并不罕見[15]。

Nakazawa等[4]納入299例尸檢病例（197個BMS和209個DES），研究顯示，無論是BMS，還是DES，新生動脈粥樣硬化均是不斷進展的，與BMS相比，DES的ISNA發(fā)生率更高，且發(fā)生時間更早，DES相關(guān)的ISNA更具有不穩(wěn)定性特征。值得注意的是，Otsuka等[16]研究發(fā)現(xiàn)，即使第二代DES植入后也會形成ISNA，且第二代與第一代DES的ISNA發(fā)生率沒有差異，大約為30%，由此說明，即使是第二代DES植入后，也不能避免ISNA形成，因此，長期隨訪依然是必要的。

5 ISNA形成的病理學(xué)背景

最近研究顯示，在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)DES伴隨著延遲和漸進的新生內(nèi)膜增殖，被稱為“晚期追趕”現(xiàn)象[4，17]。盡管DES內(nèi)新生內(nèi)膜持續(xù)生長，最終導(dǎo)致主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）的發(fā)生機制尚不清楚，但在DES植入后的極晚期階段，細(xì)胞毒藥物的影響及聚合物相關(guān)的慢性炎癥使內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)受損，從而導(dǎo)致新生內(nèi)膜組織的不穩(wěn)定和增殖。此外，不穩(wěn)定和增殖的新生內(nèi)膜可能構(gòu)成動脈粥樣硬化改變的病理學(xué)背景。已有研究表明，DES支架柱周圍的慢性炎癥直接損傷正常的血管愈合過程，從而誘發(fā)支架內(nèi)皮化不良，炎癥加速血管愈合過程的空間異質(zhì)性，進而與后續(xù)的新生內(nèi)膜受損和過度生長相關(guān)。

最近使用人尸檢樣本的研究顯示，BMS植入1年后，新生內(nèi)膜組織主要由平滑肌細(xì)胞和膠原纖維組成，然而，與普通球囊成形術(shù)后的血管反應(yīng)不同，BMS周圍的血管組織顯示以血細(xì)胞聚集為特征的長期慢性炎癥，由此說明，即使在臨床過程穩(wěn)定的的患者中也會出現(xiàn)金屬異物炎性反應(yīng)，尤其是在BMS植入超過4年以后，支架柱周圍的慢性炎癥、平滑肌細(xì)胞增值、泡沫狀巨噬細(xì)胞浸潤可能與動脈粥樣硬化形成有關(guān)。因此，BMS支架柱表面覆蓋的新生內(nèi)膜易受特定血管反應(yīng)的影響。此外，全身動脈粥樣硬化的刺激也會影響局部冠狀動脈的新生內(nèi)膜組織，隨后這種組織轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁环€(wěn)定特征的新生動脈粥樣硬化病變，不穩(wěn)定特征包括斑塊破裂、侵蝕和隨后的血栓形成。

6 ISNA的OCT發(fā)現(xiàn)

ISNA形成的確切機制尚不清楚，但OCT的應(yīng)用為其提供了重要線索。Tian等[18]研究顯示，ISNA常常發(fā)生于支架近端和遠(yuǎn)端部分，較少發(fā)生于支架中間部分，ISNA的發(fā)生常常伴有新生內(nèi)膜微血管形成，鄰近斑塊脂質(zhì)含量越高其ISNA發(fā)生率越高。Takano等[15]應(yīng)用OCT研究發(fā)現(xiàn)隨著支架植入時間的延長，纖維性的新生內(nèi)膜可能轉(zhuǎn)變成富脂質(zhì)的新生內(nèi)膜；支架植入5年后，67%的BMS內(nèi)膜轉(zhuǎn)變成富脂質(zhì)的新生內(nèi)膜；此外，血管造影顯示非再狹窄的BMS植入患者中觀察到了新生動脈粥樣硬化改變，且纖維帽破裂和血栓形成與新生動脈粥樣硬化改變有關(guān)。Vergallo等[19]研究顯示，支架植入后新生內(nèi)膜增生程度與新生內(nèi)膜脂質(zhì)積累呈正相關(guān)，支架內(nèi)新生內(nèi)膜越厚，新生內(nèi)膜脂質(zhì)負(fù)荷越嚴(yán)重，DES的脂質(zhì)積累多少與新生內(nèi)膜增生程度呈正相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)與支架類型及支架植入時間無關(guān)。新生內(nèi)膜肥厚和ISNA可能有著類似的潛在機制，涉及慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙及促炎細(xì)胞因子的參與，而BMS內(nèi)廣泛的新生內(nèi)膜肥厚，可能放大支架內(nèi)血流動力學(xué)紊亂，主要表現(xiàn)為新生內(nèi)膜進一步增生，最終導(dǎo)致新生動脈粥樣硬化改變。相比之下，與BMS相比，DES植入后不完全和完全內(nèi)皮化所誘導(dǎo)的炎癥刺激新生內(nèi)膜生長和脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮下間隙，導(dǎo)致早期的ISNA形成。

最近Tian等[18]報道了關(guān)于第二代DES植入后ISNA的發(fā)生率（25.6%），該結(jié)果與第二代DES的病理學(xué)研究結(jié)果相似[16]，甚至說明，第二代DES比BMS更早形成ISNA，特別是在DES植入后的再狹窄病變。

7 ISNA形成的危險因素

ISNA形成的預(yù)測因素尚不清楚。Yonetsu等[10]研究了151例患者179個支架，多變量分析顯示，支架年齡≥48個月、各種亞型的DES支架、目前吸煙、慢性腎臟疾病、使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-Ⅰ）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）是ISNA形成的獨立預(yù)測因子。而ACE-Ⅰ和ARB是ISNA形成的保護性因素。Lee等[7]校正心血管危險因素后，慢性腎臟病、低密度膽固醇>90 mg/dl、支架年齡是ISNA形成的獨立預(yù)測因子，與DES的類型無關(guān)。

8 ISNA形成的臨床意義

ISNA的發(fā)現(xiàn)打破了先前認(rèn)為支架植入后的內(nèi)膜增值是一種穩(wěn)定狀態(tài)的看法，隨著時間的推移，增值的內(nèi)膜會向新生動脈粥樣硬化轉(zhuǎn)化，表明內(nèi)膜增值也與VLST形成密切相關(guān)[9]。

在目前檢測不穩(wěn)定斑塊的方法中，OCT因其分辨率高，可以精確測量冠狀動脈內(nèi)、中、外膜、纖維帽厚度以及能對纖維帽中的巨噬細(xì)胞進行定量，這種獨特的能力使得OCT技術(shù)成為目前識別易損斑塊的最佳影像學(xué)手段。Macneill等[20]通過OCT成像對罪犯病變與非罪犯病變中的巨噬細(xì)胞密度進行定量分析，結(jié)果顯示，不穩(wěn)定型心絞痛患者巨噬細(xì)胞密度明顯增加，罪犯病變部位的巨噬細(xì)胞密度顯著大于非罪犯病變，破裂部位顯的巨噬細(xì)胞密度顯著大于非破裂部位[（6.95±1.60）%，（5.29±1.17）%；P=0.002]， 罪 犯病變表面的巨噬細(xì)胞浸潤更能預(yù)測不穩(wěn)定的臨床情況。由此暗示，通過OCT檢測冠心病患者冠脈病變中的巨噬細(xì)胞密度有助于對患者預(yù)后進行預(yù)判并指導(dǎo)下一步治療。

最近多中心臨床研究顯示，二次MACE事件的發(fā)生幾乎等同于ACS患者支架植入的罪犯病變或非罪犯病變，3年內(nèi)MACE事件發(fā)生率12.9%歸因于先前罪犯病變的支架植入[21]。此外，最近的一次大型隊列研究表明，在7年隨訪時間內(nèi)，第一代DES植入患者靶病變重建率和VLST發(fā)生率處于遞增的趨勢[17]。Amabile等[22]運用OCT識別VLST患者ISNA的存在，10例具有明確的VLST患者的冠狀動脈節(jié)段出現(xiàn)ISNA，與非VLST患者相比，ISNA病變支架柱覆蓋不良及新生內(nèi)膜明顯增厚。Ali等[23]研究表明新生動脈粥樣硬化改變與DES圍手術(shù)期心肌梗死增加有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明ISNA形成在支架植入晚期階段觸發(fā)支架相關(guān)的MACE事件發(fā)生的重要性。

綜上所述，ISNA形成與晚期支架失敗及晚期MACE事件發(fā)生密切相關(guān)。目前關(guān)于ISNA的發(fā)生機制尚不清楚且尚無有效的方法預(yù)防ISNA形成，因此，探索ISNA的發(fā)生機制、危險因素及防治措施有望成為預(yù)防晚期支架失敗及晚期MACE事件發(fā)生的新選擇。

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