陳云艷 顧智淳 劉曉琰

·臨床案例·

1例瑞舒伐他汀導(dǎo)致肝酶升高的病例分析

陳云艷 顧智淳 劉曉琰

瑞舒伐他?。桓蚊?；臨床藥師

瑞舒伐他汀是強效他汀, 可逆轉(zhuǎn)斑塊, 臨床上廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征(ACS)的治療。因其對肝酶影響較少, 臨床上ACS伴輕度肝功能異常的患者常選用瑞舒伐他汀治療。但陸續(xù)有瑞舒伐他汀對肝酶有不良影響的報道, 其在輕度肝功能異?；颊叩膽?yīng)用尚有爭議性。本文就1例瑞舒伐他汀導(dǎo)致肝酶升高的病例進行分析, 為臨床用藥提供參考, 現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者, 男, 45歲, 因胸前區(qū)持續(xù)疼痛4 h入院, 入院后完善相關(guān)檢查, 診斷為急性心肌梗死, 直接經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI), 右冠放置支架一枚。患者既往高血脂病史, 否認高血壓、糖尿病等慢性疾病史。入院時患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)198 U/L, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)134 IU/L, 其余肝酶指標［γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT), 總膽紅素(TBIL), 直接膽紅素(DBIL)］正常。PCI術(shù)后, 給予阿司匹林、氯吡格雷、美托洛爾、瑞舒伐他汀(10 mg, q.n., p.o.)、多烯磷脂酰膽堿治療?；颊逷CI術(shù)后,疼痛緩解, 酶峰提前, 生命體征平穩(wěn)。PCI術(shù)后第4天, 測定肝酶指標, AST 231 U/L, ALT 117 IU/L, TBIL 15.8 μmol/L, DBIL4.5 μmol/L?；颊叻α? 嗜睡, 肝酶及膽紅素均升高, 提示肝損傷。進一步完善檢查, 排除病毒性肝炎的可能。臨床藥師關(guān)注到瑞舒伐他汀有可能導(dǎo)致肝酶的升高, 且其已超過正常值的3倍以上, 建議暫時停用, 待肝酶降至一定水平,再啟用其他對肝酶影響較小的他汀如普伐他汀。醫(yī)生采納意見, 暫時停用瑞舒伐他汀?；颊咄Ｋ幒? d, 測定肝酶AST 147 U/L, ALT 54 IU/L, TBIL 7.5 μmol/L, DBIL 3.1 μmol/L, 數(shù)值較停藥前明顯下降。患者癥狀好轉(zhuǎn)。

2 分析討論

該患者入院時肝功能輕度異常, 在保肝治療及冠脈血管開通的情況下, 肝酶未見回落, 反而進一步的升高。排除病毒性肝炎后, 臨床藥師考慮與該患者的用藥相關(guān), 查閱文獻,對患者的用藥進行分析。

血清轉(zhuǎn)氨酶增高是他汀類藥物治療最常見的問題［1,2］。迄今為止, 應(yīng)用他汀類藥物導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為2%～3%。他汀類藥物導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶增高的機制至今不明, 多數(shù)認為系肝細胞內(nèi)脂質(zhì)下降的藥動學效應(yīng)而與血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降無關(guān)［3］。不同的他汀對肝酶的影響不同。瑞舒伐他汀是否較其他他汀對肝臟有更大的影響尚未有定論, 其機制也不明。一項Meta分析表明, 他汀類藥物與肝功能不全或肝衰竭并無顯著相關(guān)性, 但是該Meta分析中并不包括瑞舒伐他?。?］。SATURN研究是一項高劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀頭對頭比較, 其結(jié)果顯示, 肝酶升高在阿托伐他汀組更常見, ALT升高超過正常上限3倍以上的發(fā)生率在阿托伐他汀組顯著高于瑞舒伐他汀組(2.0% VS 0.7%, P=0.04)。一項臨床前研究表明, 應(yīng)用瑞舒伐他汀鈣可以使轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率下降20～30倍［5］。臨床上, 對于肝酶輕度升高的患者常選用瑞舒伐他汀, 但是并不代表瑞舒伐他汀對肝酶升高的患者是絕對安全的。而一項上市后藥物監(jiān)測結(jié)果表明, 瑞舒伐他汀較普伐他汀、阿托伐他汀有較高的蛋白尿,肝臟損傷等不良反應(yīng)［6］。Giuseppe等［7］也發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對肝臟的毒性, 認為瑞舒伐他汀較其他他汀有更強的肝臟選擇性和有效性, 這可能暗示瑞舒伐他汀有較高的肝臟的毒性。而該患者應(yīng)用瑞舒伐他汀的同時, 合并應(yīng)用其他藥物, 經(jīng)查閱文獻, 氯吡格雷有少量肝臟損害的報道［8-10］, 美托洛爾沒有肝損傷的相關(guān)報道, 阿司匹林相關(guān)的肝毒性較多見, 可能與的它的代謝產(chǎn)物水楊酸有關(guān), 但其肝毒性［11］的發(fā)生與劑量相關(guān), 用于抗炎的大劑量(0.3～0.6 g)較多見。該患者的阿司匹林用量為100 mg/d, 不足以引起肝毒性。綜合以上因素,結(jié)合患者的情況, 臨床藥師認為, 患者肝酶的升高與瑞舒伐他汀相關(guān)性最強, 建議暫時停用。醫(yī)生采納意見。停用瑞舒伐他汀, 2 d后, 再次測定肝酶, 各項指標顯著降低, 患者的癥狀也明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)運用衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心制定的藥品與藥物不良反應(yīng)(ADRs)因果關(guān)系判斷標準, 瑞舒伐他汀鈣的使用與該患者肝酶的升高相關(guān)。

3 總結(jié)和建議

本病例為1例急性心肌梗死合并肝酶異?；颊? PCI術(shù)后應(yīng)用瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊, 導(dǎo)致肝酶進一步的升高, 經(jīng)臨床藥師建議, 停用瑞舒伐他汀后, 肝酶回落, 避免了瑞舒伐他汀的肝毒性。

綜上所述, 對于臨床存在合并癥的患者, 應(yīng)密切關(guān)注患者用藥情況, 避免治療藥物對合并疾病產(chǎn)生可能不良影響。在臨床實踐應(yīng)用中, 即使應(yīng)用常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀, 也應(yīng)注意其對肝酶的影響。

［1］ Chalasani N.Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver.Hepatology, 2005, 41(4):690-695.

［2］ Gohen DE, Anania EA, Chalasani N.An assessment of statin safety by hepatologist.Am J Cardiol, 2006, 97(Suppl):77C-81C.

［3］ 范建高, 蔡曉波.他汀類藥物肝臟安全性問題.中華心血管病雜志, 2007, 35(6):589-592.

［4］ de Denus S, Spinler SA, Miller K, et al.Statins and liver toxicity: a meta-analysis.Pharmacotherapy, 2004, 24(5):584-591.

［5］ Rosenson RS.Rosuvastatin: a new inhibitor of HMG-coA reductase for the treatment of dyslipidemia.Expert Rev Cardiovasc Ther, 2003, 1(4):495-505.

［6］ Alsheikh-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT, et al.The safety of rosuvastatin as used in common clinical practice: a post marketing analysis.Circulation , 2005, 111(23):3051-3057.

［7］ Giuseppe F, Luca M, Giovanni M, et al.Liver toxicity of rosuvastatin therapy.World J Gastroenterol, 2007, 13(8):1286-1288.

［8］ Ramos Ramos JC, Sanz Moreno J, Calvo Carrasco L, et al.Clopidogrel-induced hepatotoxicity.Med Clin (Barc), 2003, 120(4): 156-157.

［9］ Durán Quintana JA, Jimenez Saenz M, Montero AR, et al.Clopidogrel probably induced hepatic toxicity.Med Clin (Barc) , 2002, 119(1):37.

［10］ Willens HJ.Clopidogrel-induced mixed hepatocellular and cholestatic liver injury.Am J Ther, 2000, 7(5):317-318.

［11］ Fry SW, Seeff LB.Hepatotoxicity of analgesics and antiinflammatory agents.Gastroenterol Clin North Am, 1995, 24(4): 875-905.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.12.137

2014-10-28］

361009 廈門市中醫(yī)院藥劑科(陳云艷)；上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科(顧智淳 劉曉琰)

顧智淳