宮艷美 韓福才

EGFR敏感突變肺腺癌患者EGFR-TKIs耐藥后續(xù)治療療效分析

宮艷美 韓福才

目的探討EGFR基因敏感突變肺癌患者TKIs治療耐藥后后續(xù)療效差別。方法 收集EGFR基因敏感突變、吉非替尼治療出現(xiàn)獲得性耐藥并且臨床資料完整的非小細(xì)胞肺癌患者27例。分析耐藥后采取的治療措施及無疾病進(jìn)展時(shí)間。結(jié)果 27例患者中位無疾病進(jìn)展時(shí)間為8.2月［95% CI(4.5, 11.9)］。后續(xù)治療模式可分為四類, 包括標(biāo)準(zhǔn)化療、靶向治療、化療聯(lián)合靶向治療及聯(lián)合放療的綜合治療。四組的PFS分別為5.6月、8.2月、10.1月及 9.1月, 然而四組間PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.953＞0.05)。結(jié)論 對(duì)于EGFR-TKIs獲得性耐藥的肺腺癌患者, 不論采取何種治療措施, 療效相仿。

非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼;獲得性耐藥；后續(xù)治療

目前表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)已成為具有EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線首選治療。然而所有患者不可避免的出現(xiàn)獲得性耐藥。針對(duì)該類患者, 尚未標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療。本研究旨在通過回顧性分析獲得性耐藥患者的后續(xù)治療, 探討不同治療模式療效的差別。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年5月～2013年10月于本院病理科證實(shí)存在EGFR基因敏感突變、行吉非替尼治療出現(xiàn)獲得性耐藥的27例NSCLC患者資料。患者中位年齡59歲(40～67歲), 性別比例接近。多數(shù)患者無吸煙史(66.7%)。病理類型多為腺癌, 僅1例患者為腺鱗癌, 均證實(shí)存在EGFR基因敏感突變, 其中18外顯子突變及20外顯子突變(非T790M突變)各1例。吉非替尼作為一線治療或二線治療分別為13例及14例。吉非替尼既往療效為完全緩解(complete response, CR)或部分緩解(partial response, PR)的患者共7例。臨床分期檢查主要包括體格檢查、血液學(xué)檢查、支氣管鏡檢查、胸部CT、腹部CT、腦核磁和骨掃描等, 采用AJCC第7版TNM分期確定為Ⅳ期的NSCLC。組織來源包括原發(fā)病變活檢標(biāo)本、轉(zhuǎn)移部位活檢標(biāo)本及淋巴結(jié)穿刺活檢標(biāo)本, 所有標(biāo)本均通過直接測(cè)序法明確是否存在EGFR敏感突變。入組患者的臨床資料完整且具有可測(cè)量或可評(píng)估病灶。

1.2 方法 收集本院病理科證實(shí)存在EGFR基因敏感突變、吉非替尼治療出現(xiàn)獲得性耐藥并且臨床資料完整的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料, 分析耐藥后采取的治療措施及無疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］主要觀察指標(biāo)為無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)。無疾病進(jìn)展時(shí)間為從吉非替尼治療進(jìn)展后第1次行后續(xù)治療至疾病再次進(jìn)展、末次隨訪或任何原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r(shí)間。至最后一次隨訪時(shí)間未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的數(shù)據(jù)按照截尾數(shù)據(jù)處理。

1.4 隨訪 末次隨訪時(shí)間截至2014年2月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析, 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)探索TKIs耐藥后治療模式的回顧性研究, 將TKIs治療后疾病進(jìn)展分為快速進(jìn)展(5例)、緩慢進(jìn)展(21例)及局部進(jìn)展(1例)。該27例患者后續(xù)治療模式可分為四類, 分別為標(biāo)準(zhǔn)化療、TKIs治療、化療聯(lián)合TKIs治療及聯(lián)合放療的綜合治療。

2.2 生存分析 中位隨訪時(shí)間為18.2個(gè)月。中位無疾病進(jìn)展時(shí)間為8.2個(gè)月［95% CI (4.5, 11.9)］。四組后續(xù)治療模式的PFS分別為5.6、8.2、10.1、9.1個(gè)月, 四組間PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.953＞0.05)。

3 討論

針對(duì)EGFR基因敏感突變晚期初治肺癌患者的臨床研究顯示EGFR-TKIs的有效率為70%～80%, PFS較化療患者明顯延長(zhǎng), 但絕大多數(shù)患者可產(chǎn)生獲得性耐藥。獲得性耐藥的標(biāo)準(zhǔn)為：①既往接受EGFR-TKIs單藥治療;②經(jīng)證實(shí)存在EGFR基因突變或經(jīng)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為療效PR或CR,或接受EGFR-TKIs治療后臨床獲益明顯且臨床療效(SD)持續(xù)(≥6個(gè)月)；③在診斷PD(RECIST)前至少30 d內(nèi)患者持續(xù)接受EGFR-TKIs治療；④停止EGFR-TKIs治療后, 開始新的治療前未接受過全身抗腫瘤治療。

目前研究已明確EGFR-TKIs獲得性耐藥的主要機(jī)制是T790M突變9及c-MET癌基因擴(kuò)增。2014年ASCO已公布AZD9291、CO1686等針對(duì)耐藥突變的第三代TKIs的療效,例如AZD9291針對(duì)T790M突變的肺癌患者, 緩解率達(dá)64%。

然而NSCLC患者TKIs治療進(jìn)展后, 再次活檢的意向性及可行性較差, 臨床很難得知獲得性耐藥相關(guān)基因突變類型,并且初顯療效的第三代TKIs尚未上市。且目前針對(duì)EGFRTKIs獲得性耐藥無標(biāo)準(zhǔn)治療。因此本研究對(duì)EGFR-TKIs獲得性耐藥患者進(jìn)行回顧性分析, 探討耐藥后不同治療模式的PFS, 進(jìn)而了解不同治療模式是否存在療效差別。

探索TKIs耐藥后治療模式的回顧性研究根據(jù)疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷狀態(tài)、臨床癥狀三項(xiàng)指標(biāo), 將TKIs治療后進(jìn)展的患者分為快速進(jìn)展組、緩慢進(jìn)展組及局部進(jìn)展組。緩慢進(jìn)展組中, 繼續(xù)行TKIs治療組的OS明顯優(yōu)于改用化療組(39.4個(gè)月VS 17.8個(gè)月, P＜0.05)。在快速進(jìn)展組, 繼續(xù)行TKIs治療與改用化療的OS分別為18.6個(gè)月及23.9個(gè)月(P＞0.05)。局部進(jìn)展組繼續(xù)TKIs治療與改用化療療效相近(P＞0.05)。據(jù)此研究結(jié)果, 緩慢進(jìn)展組繼續(xù)TKIs治療較化療獲益更多, 快速進(jìn)展組停止TKIs治療符合臨床實(shí)踐, 局部進(jìn)展的患者可繼續(xù)TKIs治療, 若改用化療可能降低其生活質(zhì)量。

NSCLC患者TKIs耐藥后再次行EGFR-TKIs的回顧性研究, 其中3例肺癌患者吉非替尼治療進(jìn)展后立即改用厄洛替尼, 8例在再次行TKIs前行化療。第2次選用吉非替尼或厄洛替尼差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

關(guān)于吉非替尼治療進(jìn)展后繼續(xù)吉非替尼或培美曲塞聯(lián)合鉑類治療的IMPRESS研究的觀察終點(diǎn)為PFS及客觀緩解率。目前研究結(jié)果顯示兩組PFS均為5.4月, 客觀緩解率分別為31%及34%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。該研究作者指出, TKIs耐藥后行TKIs聯(lián)合化療可能并不是最有效的治療［2,3］。

由于現(xiàn)有研究結(jié)果不一致, TKIs耐藥后尚未確定最佳治療方案。回顧性研究表明四組后續(xù)治療模式(標(biāo)準(zhǔn)化療、TKIs治療、化療聯(lián)合TKIs治療及聯(lián)合放療的綜合治療)PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究的局限在于病例數(shù)較少, 如化療聯(lián)合TKIs治療組僅2例, 故需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步明確不同治療模式之間療效是否存在差異。

綜上所述, 隨著EGFR-TKIs廣泛應(yīng)用, 耐藥問題日趨明顯。在不斷探索針對(duì)耐藥機(jī)制的新藥的過程中, 還需充分利用現(xiàn)有治療方式, 以期延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間。

［1］ 赫捷, 陳萬青.2012中國腫瘤登記年報(bào).北京:軍事醫(yī)學(xué)科技出版社, 2012:36-39.

［2］ Piyathilake CJ, Frost AR, Manne U, et al.Differential expression of growth factors in squamous cell carcinoma and precancerous lesions of the lung.Clin Cancer Res, 2002, 8(3):734-744.

［3］ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib.N Engl J Med, 2004, 350(21): 2129-2139.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.12.128

2015-01-20］

044000 山西醫(yī)科大學(xué)(運(yùn)城市中心醫(yī)院)