梁霄 石蓓

STIM1在心血管疾病中的研究進(jìn)展

梁霄①石蓓①

鈣離子在細(xì)胞生存進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用，例如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，蛋白質(zhì)折疊，酶的活化和程序性細(xì)胞死亡的啟動(dòng)。基質(zhì)交感分子1（STIM1）是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白，其作為細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子傳感器，可與胞膜下的Orai1蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞內(nèi)外鈣濃度的調(diào)節(jié)。鈣離子失調(diào)已被證實(shí)與多種心血管疾病有關(guān)，本文通過對(duì)STIM1在與心血管相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行回顧。

鈣離子； 基質(zhì)交感分子1； 庫操控的鈣流入通道

眾所周知，冠心病、高血壓等血管類疾病是危害人類健康、降低生活質(zhì)量的罪魁禍?zhǔn)字弧Ｆ浒l(fā)病機(jī)制多樣、病理生理過程復(fù)雜，雖然目前從多個(gè)方面研究，但仍未能完全窺其究竟。目前，從離子通道著手研究心血管疾病已成為學(xué)界的熱點(diǎn)。鈣離子在細(xì)胞生存進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用，例如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，蛋白質(zhì)折疊，酶的活化和程序性細(xì)胞死亡的啟動(dòng)。當(dāng)細(xì)胞胞質(zhì)處于低鈣狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞為了調(diào)節(jié)這種情況，會(huì)從自身內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出儲(chǔ)存的鈣離子，以便補(bǔ)充這種低鈣狀態(tài)。另外，打開細(xì)胞膜上的某些對(duì)應(yīng)的鈣離子通道也是補(bǔ)充細(xì)胞胞質(zhì)鈣離子水平的辦法之一。早在20世紀(jì)80年代，Putney等[1]在研究腮腺腺泡細(xì)胞時(shí)提出了一個(gè)獲得性Ca2+流入（Capacitative Ca2+entry）的假說，他提出耗竭細(xì)胞內(nèi)鈣后會(huì)激活細(xì)胞膜上的一種鈣離子通道，從而補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)鈣離子。后來這種假說被命名為庫操控的鈣流入（store-operated Ca2+entry SOCE）[2]。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著膜片鉗及基因技術(shù)的普及和應(yīng)用，Roos等[3]應(yīng)用RNA干擾技術(shù)在果蠅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)重要的組成蛋白—基質(zhì)相互作用分子1（Stromal interaction molecules 1）和Orai1（又稱CRACM1）。SOCE通過鈣離子釋放激活鈣（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道來補(bǔ)充胞漿中鈣離子，而上訴兩種蛋白正是該通道的重要組成蛋白。其中STIM1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子感受器，其可以感受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子濃度的變化，激活并易位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和細(xì)胞膜間隙中與Orai1結(jié)合[4]，鈣離子釋放激活鈣（Ca2+release-activated Ca2+CRAC）通道開放，從而形成SOCE。

1 STIM1簡(jiǎn)介

STIM1基因位于人的11號(hào)染色體上（大約75 kDa），是一種主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的I型跨膜蛋白，其包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)區(qū)域（22 kDa）、跨膜區(qū)和溶質(zhì)區(qū)（51 kDa）。膜內(nèi)區(qū)域中的EF-hand 結(jié)構(gòu)域是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣濃度的感受器，其由EF-1（63-96氨基酸位點(diǎn)）和EF-2（97-128氨基酸位點(diǎn)）組成。SAM 結(jié)構(gòu)域（131-200氨基酸位點(diǎn)）與EF-hand結(jié)構(gòu)域相連[5-6]，溶質(zhì)區(qū)由2～3個(gè)Coiled-coil結(jié)構(gòu)域、ERM結(jié)構(gòu)域、S/P結(jié)構(gòu)域和Ploy-K 結(jié)構(gòu)域組成，鈣離子綁定在EF-1區(qū)域，當(dāng)鈣離子從EF-1處脫離時(shí)，EF-hand結(jié)構(gòu)域發(fā)生寡聚化[6-8]，STIM1以斑點(diǎn)形式易位堆積到ER-PM 區(qū)域并與細(xì)胞膜下的四次跨膜分子Orai1相互作用從而調(diào)節(jié)SOC開放[9]，促使胞外鈣離子進(jìn)入胞內(nèi)，補(bǔ)充鈣庫鈣離子濃度。

2 STIM1與細(xì)胞增殖

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells）是血管中最重要的細(xì)胞，VSMC的增殖是多種心血管疾病的潛在病理過程。近年來，冠心病的發(fā)生率逐年遞增，嚴(yán)重影響人類的健康，隨著冠脈介入手術(shù)治療的出現(xiàn)，無疑給冠心病患者帶來了福音。但是冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄的病例也隨之增加。在狹窄的原因主要是新生血管內(nèi)膜的增厚，而新生內(nèi)膜增厚主要是因?yàn)閂SMC增殖遷移所導(dǎo)致[10]。鈣離子是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控細(xì)胞過程的重要第二信使之一，抑制胞外鈣離子進(jìn)入可抑制VSMC增殖。已有證據(jù)顯示，STIM1高表達(dá)與VSMC中，使用siRNA干擾技術(shù)沉默掉STIM1后，不僅可以減弱SOCE，同時(shí)可以抑制VSMC的增殖和遷移[11]。在大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型中，使用腺病毒轉(zhuǎn)染的大鼠STIM1 RNA干擾的球囊損傷模型，新生血管內(nèi)膜明顯受到抑制，細(xì)胞增殖遷移數(shù)目明顯減少，細(xì)胞周期停留在G0/G1期，而再表達(dá)人的STIM1后，抑制現(xiàn)象消除[12]。最新研究表明，STIM1對(duì)于血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞（ASMC）的增殖遷移也具有調(diào)控作用[13]。內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。STIM1和Orai1高表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，并參與內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用、細(xì)胞活性、增殖和遷移、新生血管發(fā)生等多項(xiàng)生理病理活動(dòng)。有研究表明，STIM1高表達(dá)于不同血管來源的內(nèi)皮細(xì)胞中，并且STIM1對(duì)于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖具有調(diào)控作用[14]。Shi等[15]發(fā)現(xiàn)敲除STIM1后可明顯抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）誘導(dǎo)的骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）增殖。最近發(fā)現(xiàn)，STIM1可以和凝血酶受體相偶聯(lián)，通過刺激肌球蛋白輕鏈磷酸化，減少細(xì)胞與細(xì)胞粘附從而調(diào)控內(nèi)皮功能障礙[16]。此外，已有研究表明，抑制鈣離子通道可以減輕肺損傷，這意味著抑制STIM1也許會(huì)成為治療肺損傷的新靶點(diǎn)[17]。而在1型糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，STIM1表達(dá)降低，而過表達(dá)STIM1后可修復(fù)糖尿病小鼠冠脈內(nèi)皮功能[18]。

3 STIM1與血栓形成

血小板的激活和聚集是血管損傷后保護(hù)機(jī)體的重要生理過程，但是這項(xiàng)生理過程也成為動(dòng)脈血栓形成主要原因。血小板活化的始動(dòng)因素是細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度上升，而由STIM1和細(xì)胞膜蛋白Orai1所構(gòu)成的庫操控的鈣通道（store-operated calcium channels，SOCC）便是血小板激活的主要通路之一[19]。STIM1高表達(dá)于血小板，研究發(fā)現(xiàn)，敲除STIM1后的小鼠與野生型小鼠相比，表現(xiàn)出更高的出生后致死率和明顯的發(fā)育遲緩[20-21]。在高剪切力下，與正常組小鼠相比敲除STIM1組小鼠的血小板表現(xiàn)出黏附能力減弱、血栓覆蓋率減弱、血栓體積減小[21]。STIM1和Orai1共同參與GPVI誘導(dǎo)的SOCE、凝血酶源激活和血栓形成[22]。敲除STIM1的血小板可以顯著抑制GPVI依賴性鈣信號(hào)，導(dǎo)致磷脂酰絲氨酸（血小板凝血活性所必需成分）的暴露減少，從而抑制血栓形成[23]。由此可見，STIM1在血栓形成的過程中起著至關(guān)重要的作用。

4 STIM1與高血壓

高血壓是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，影響重要臟器，如心、腦、腎的結(jié)構(gòu)與功能，最終導(dǎo)致這些器官的功能衰竭，迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。鈣離子在血管功能障礙中所扮演的重要角色與高血壓有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓動(dòng)物模型中STIM1呈現(xiàn)出高表達(dá)趨勢(shì)，并且自發(fā)性高血壓大鼠模型（sHRsP）組主動(dòng)脈環(huán)的收縮明顯強(qiáng)于對(duì)照組，使用毒胡蘿卜素進(jìn)一步加重了這一現(xiàn)象，而在使用抗STIM1抗體和CRAC通道抑制劑后，可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象（SHRSP組尤其明顯）[24]。有趣的是，雄性SHRSP組小鼠的動(dòng)脈STIM1/Orai1激活增加，從而對(duì)于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的控制力減弱，導(dǎo)致血壓升高，而雌性小鼠可能由于雌激素的影響而反向調(diào)控了STIM1/Orai1通路，而對(duì)血管起到了保護(hù)作用[25]。上述結(jié)果說明，STIM1的確在由血管功能紊亂所導(dǎo)致的高血壓病中扮演著重要角色。

5 展望

綜上所述，STIM1蛋白在心血管疾病中扮演者調(diào)控者的角色，其不僅對(duì)于血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖所造成的血管狹窄具有重要的調(diào)控作用，也是血栓形成過程中不可忽視的重要因素。目前，利用干細(xì)胞修復(fù)心梗后心肌已成為近年來的熱點(diǎn)，干細(xì)胞在氧化應(yīng)激環(huán)境下細(xì)胞微環(huán)境的變化，會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而影響治療，細(xì)胞凋亡其中一個(gè)重要環(huán)節(jié)就是細(xì)胞發(fā)生不可逆性鈣超載，是否能從STIM1調(diào)控鈣離子的角度研究其在干細(xì)胞存活方面的作用，這也許能為干細(xì)胞治療心梗后心肌再生提供理論依據(jù)。

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Zunyi Medical College，Zunyi 563000，China

Research Progress on STIM1 in Cardiovascular-related Diseases

LIANG Xiao，SHI Bei.

Calcium plays a vital role in cell survival process， such as intracellular signaling， protein folding，enzyme activation and start programmed cell death. Stromal interaction molecule 1 （STIM1） transmembrane protein within the cells of the endoplasmic reticulum， as endoplasmic reticulum calcium ion sensor can be combined with membrane proteins under Orai1 involved in the regulation of intracellular calcium concentration.Calcium imbalance has been linked to a variety of cardiovascular diseases，this paper were reviewed by STIM1 in cardiovascular-related diseases.

Ca2+； STIM1； SOCE

Medical Innovation of China，2015，12（05）：154-156

①遵義醫(yī)學(xué)院 貴州 遵義 563000

石蓓

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.05.053

2014-10-27） （本文編輯：陳丹云）