韓鳳娟 周 揚(yáng) 盛霄燕 張 艷 王秀霞*

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦一科，哈爾濱150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院碩士研究生2012級(jí)，哈爾濱150040；3黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院博士研究生2013級(jí)，哈爾濱150040）

中醫(yī)藥治療殘端宮頸HPV感染預(yù)防癌變的研究進(jìn)展※

韓鳳娟1周 揚(yáng)2盛霄燕2張 艷3王秀霞1*

（1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦一科，哈爾濱150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院碩士研究生2012級(jí)，哈爾濱150040；3黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院博士研究生2013級(jí)，哈爾濱150040）

宮頸殘端癌是子宮行次全切術(shù)后殘端宮頸發(fā)生的腫瘤，而人乳頭瘤病毒的感染不僅僅是宮頸癌發(fā)生所需的必要條件，同時(shí)它也是影響患者發(fā)生宮頸殘端癌的重要因素。中藥在抗病毒防治方面目前已取得大量的理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用，此文從中藥治療殘端宮頸HPV感染的作用機(jī)制著手，期望為中藥治療殘端宮頸HPV感染預(yù)防其癌變方面提供有利的信息。

宮頸殘端癌；HPV；中醫(yī)藥療法；預(yù)防

宮頸殘端癌又稱無子宮體宮頸癌，是指因良性腫瘤或其他原因行子宮體切除，癌發(fā)生于殘留的宮頸上，為宮頸癌的一種特殊類型［1］。根據(jù)宮頸殘端癌診斷距子宮次全切術(shù)的時(shí)間，可分為兩類：一類是隱性殘端癌(或稱并存殘端癌)，指子宮次全切除術(shù)后2年內(nèi)殘端宮頸發(fā)生的癌；另一類是真性殘端癌指子宮次全切除2年后殘端宮頸發(fā)生的癌。子宮次全切除術(shù)是婦產(chǎn)科最基本、最常用的術(shù)式之一。由于子宮體已經(jīng)切除，子宮動(dòng)脈缺如，子宮次全切術(shù)后患者已喪失生育功能，不再需要考慮避孕問題，可能增加HPV病毒感染率，宮頸局部的微環(huán)境發(fā)生改變，機(jī)體免疫力下降。影響宮頸殘端癌發(fā)生的因素較多，病因復(fù)雜，針對(duì)病因采取預(yù)防措施，可望降低宮頸殘端癌的發(fā)病率，因此在臨床隨訪過程中，對(duì)行次全切術(shù)后患者有必要進(jìn)行常規(guī)HPV檢測(cè)，尤其重視高危型HPV感染，這將成為篩查和預(yù)防宮頸殘端癌的重要手段［2］。在中醫(yī)辨證和循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下，運(yùn)用中藥防治HPV病毒感染的效果較好，有廣闊的前景。

1 人乳頭瘤病毒HPV

HPV是一類高度異質(zhì)的雙鏈小分子DNA病毒，具有嚴(yán)格的種屬和組織特異性，為嗜上皮性病毒，該病毒直徑50～60nm，球形，無包膜?；蚪M包括6個(gè)早期編碼基因（E1、E2、E4、E5、E6、E7)和L1、L2兩個(gè)晚期編碼基因。其中E6、E7兩個(gè)早期基因是主要的致癌基因，被認(rèn)為與子宮頸癌關(guān)系發(fā)展密切。

HPV感染屬于常見的性傳播感染，病毒并不通過血液或體液傳播，最有效的傳播途徑為對(duì)皮膚的直接接觸，會(huì)陰部的接觸是獲得HPV的必要條件。

2 HPV與宮頸殘端癌

1995年國(guó)際癌癥研究中心專題研討會(huì)明確提出HPV感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素。根據(jù)HPV亞型致病的危險(xiǎn)程度，分為低危型HPV和高危型HPV，HPV感染非常普遍，有性活動(dòng)的人員在一生中大約有70%～80%的概率被感染［3］。絕大多數(shù)HPV感染均有自限性，病毒通過其完整的繁殖周期，60%以上機(jī)體在半年左右能依靠自身免疫機(jī)制將HPV感染清除；當(dāng)病毒或宿主的基因發(fā)生突變或宿主的防御機(jī)制發(fā)生缺陷時(shí)，可誘導(dǎo)HPV-DNA片段整合到宿主細(xì)胞的DNA上，使得相應(yīng)基因調(diào)控失調(diào)，約不到10%發(fā)展成為宮頸癌。目前認(rèn)為，HPV感染，尤其是高危型別（HPV16、18、45、31、33、52、58）的持續(xù)性感染，是引起宮頸癌前病變和宮頸癌的主要危險(xiǎn)因子。

李桂［4］研究表明，13例宮頸殘端癌患者中有76.92% (10/13)的患者有HPV病毒感染，其中16亞型陽性4例，6、11、18亞型各一例，同時(shí)合并16/18，16/31，16/51陽性各一例，對(duì)照組無HPV感染，因此高危型占HPV病毒感染的80%。由此提示，HPV病毒感染不僅是發(fā)生宮頸癌的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是患宮頸殘端癌的重要因素。有研究表明，子宮次全切術(shù)后患者已喪失生育能力，不再考慮其避孕問題，因此可能增加HPV感染的幾率，當(dāng)多種型別的HPV感染同時(shí)存在時(shí)危險(xiǎn)性更高，預(yù)后更差。要控制宮頸病變和宮頸殘端癌的發(fā)生，關(guān)鍵在于早期進(jìn)行篩查，干預(yù)性治療達(dá)到消除HPV感染的目的。

目前宮頸癌疫苗已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但只對(duì)具體某些亞型有效，使用范圍有限，其接種年齡及適用范圍亦存在一定爭(zhēng)議，在HPV感染尚無明確有效的病毒特異性治療手段下，為中醫(yī)藥在抗HPV感染方面的研究及應(yīng)用提供了廣闊的空間。

3 中藥抗病毒研究

中藥治療病毒感染性疾病，不單純著眼于抗病毒作用，而是將病毒-機(jī)體-中藥三者結(jié)合起來，改善機(jī)體整體狀態(tài)，即整體觀。中醫(yī)藥主要通過各種方法，調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能來增強(qiáng)抗病毒的能力，形成不利于病毒復(fù)制的內(nèi)在環(huán)境，起到抗病毒、清除病毒的作用。目前抗病毒中藥對(duì)病毒感染性疾病的預(yù)防和治療，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)基本普及，如：乙型肝炎病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血熱病毒等。

加味小柴胡湯通過“扶正祛邪”，增強(qiáng)或調(diào)解機(jī)體的免疫功能，達(dá)到抑制和殺傷乙肝病毒，改善肝功能，保護(hù)肝細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)肝纖維化等治療目的［5］?？拱滩≈兴帍?fù)方是以具有抗病毒活性的單味中藥入藥為主，這恰恰符合中醫(yī)藥治療AIDS的優(yōu)勢(shì)和特色，即整體調(diào)解、治病求本、免疫重建、解毒祛邪、扶正祛邪、活血通腸［6］。劉釗［7］等研究中藥連花清瘟膠囊對(duì)柯薩奇病毒B4（CVB4）的研究，證明該中藥具有直接滅活病毒、阻斷病毒吸附細(xì)胞和抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞之后的復(fù)制增強(qiáng)等作用。李紅毅［8］等通過制作復(fù)發(fā)性豚鼠生殖器皰疹模型，進(jìn)行熒光定量PCR檢測(cè)LATs拷貝量，結(jié)果證明該病毒膠囊抑制了復(fù)發(fā)性豚鼠生殖器皰疹模型的LATs表達(dá)，能夠有效地抑制病毒的復(fù)制，減少?gòu)?fù)發(fā)，說明該病毒膠囊是治療生殖器皰疹的有效藥物。Ko.HC等［9］研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮提取物能有效抑制甲型流感病毒H1N1株。

中藥治療病毒感染性疾病由于其自身的藥物特性，表現(xiàn)出不同于西藥的一些特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，主要表現(xiàn)為：一是在抗病毒同時(shí)，許多藥物（如：連翹、金銀花、魚腥草等）兼有抗炎、解熱等作用，對(duì)病毒引起的感染可具有縮短發(fā)熱時(shí)間、控制炎癥的擴(kuò)散、促進(jìn)炎癥吸收等作用，即對(duì)病毒及病毒引起的炎癥反應(yīng)能多方面、多途徑起作用；二是部分藥物（如：靈芝、黃芪、西洋參等）在抗病毒同時(shí)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞組織；三是如菊花、當(dāng)歸、何首烏等在抗病毒同時(shí)，一般很少傷害正常組織細(xì)胞，毒副作用較??；四是由于中藥采取個(gè)體化治療，對(duì)病情更具有針對(duì)性。另外，我們也應(yīng)當(dāng)看到，由于中藥有效成分更加多元化，病毒對(duì)其很少產(chǎn)生抗藥性。因此中藥在治療病毒感染性疾病方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，并具有廣闊的前景［10］。

4 中藥防治宮頸殘端癌前HPV感染的作用

中醫(yī)學(xué)對(duì)HPV感染及宮頸癌和宮頸殘端癌沒有明確的命名，對(duì)其認(rèn)識(shí)是中西醫(yī)結(jié)合的產(chǎn)物。宮頸殘端癌的癥狀和體征與一般的宮頸癌相同，表現(xiàn)為出現(xiàn)陰道流血、白帶增多、腰背酸痛和接觸性出血等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HPV感染和宮頸癌屬于“崩漏”“五色帶下”“瘕聚”等證的范疇。影響宮頸殘端癌發(fā)生的因素較多，病因較復(fù)雜，針對(duì)子宮次全切術(shù)后HPV感染患者，在其發(fā)展為宮頸殘端癌前，積極應(yīng)用中醫(yī)藥未病先防、已病防變的思想，采取有效防治措施，可望降低宮頸殘端癌發(fā)病率。

中藥可降低HPV病毒負(fù)荷量，進(jìn)而防治HPV持續(xù)感染。部分學(xué)者研究表明，HPV負(fù)荷量在參與HPV的持續(xù)感染及整合過程中，可能是其中一個(gè)中藥衡量因素。研究表明，重度宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅡ-CINⅢ）和宮頸癌患者HPV病毒負(fù)荷量明顯高于CINⅠ和慢性宮頸炎患者［11］。張?zhí)旆澹?2］等報(bào)道，高危型HPV（16/58）的DNA含量在子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅠ-CINⅢ）明顯高于子宮頸炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HPV（16/58）的DNA含量在不同級(jí)別的子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINⅠ-CINⅢ）的HPV-DNA含量呈遞增趨勢(shì)。說明高水平的HPV-DNA含量可能促使子宮頸從慢性炎癥逐步發(fā)展到子宮頸癌前病變，隨之發(fā)展到宮頸癌。臺(tái)灣地區(qū)的Sun等［13］報(bào)道，高病毒負(fù)荷量的人群罹患宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸浸潤(rùn)癌的幾率高于低病毒負(fù)荷量的人群。孔徐萍等［14］應(yīng)用扶正解毒方聯(lián)合銀爾舒治療高危型HPV感染，研究發(fā)現(xiàn)扶正解毒方能有效治療慢性宮頸炎合并HPV感染，降低HPV病毒負(fù)荷量，從而減少HPVDNA復(fù)制，改善臨床癥狀及促進(jìn)其愈合。樓姣英等［15］報(bào)道，清毒栓能有效降低宮頸高危型HPV感染負(fù)荷量，治療前后臨床癥狀得到有效改善。

同時(shí)，中藥可改善宮頸局部免疫微環(huán)境，在免疫缺陷的個(gè)體中，當(dāng)宮頸高危型HPV感染伴隨局部皮膚黏膜表面有微小損傷時(shí)，HPV感染基底層細(xì)胞后可潛伏于基地角化細(xì)胞間，在表皮層進(jìn)行自我復(fù)制，合成產(chǎn)生病毒顆粒并持續(xù)感染，機(jī)體免疫防御和免疫監(jiān)視功能被削弱，易發(fā)生HPV持續(xù)反復(fù)感染，導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生。孔賽等［16］報(bào)道，宿主的細(xì)胞免疫及體液免疫都對(duì)HPV感染的轉(zhuǎn)歸起決定性作用，宿主對(duì)HPV的免疫反應(yīng)，直接影響到HPV感染是否被清除或者是轉(zhuǎn)化為持續(xù)性感染。徐塏等［17］通過研究“紫柏凝膠”，發(fā)現(xiàn)它可以治療宮頸高危型HPV，改善臨床癥狀，使得部分HPV感染轉(zhuǎn)陰，并且通過改善微生態(tài)環(huán)境，改善局部免疫功能，從而對(duì)高危型HPV感染產(chǎn)生抑制作用。

5 小結(jié)

宮頸殘端癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)緩慢的過程，從癌前病變到浸潤(rùn)癌可能需要數(shù)年以上，因此對(duì)于施行子宮次全切術(shù)后患者應(yīng)進(jìn)行定期隨訪，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)HPV感染的防治，在預(yù)防殘端宮頸癌方面尤為重要。對(duì)宮頸殘端癌前HPV感染的相關(guān)疾病，中藥具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，這正是中藥在防治HPV病毒整合事件中的優(yōu)勢(shì)。采用中藥內(nèi)服或外用治療，通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能而有效清除部分HPV感染，在HPV感染尚無十分有效的特異性治療手段的今天，中醫(yī)藥在抗HPV感染方面的研究和應(yīng)用具有廣闊的發(fā)展空間，同時(shí)對(duì)預(yù)防宮頸殘端癌前HPV感染提供了方向，為臨床治療開拓廣闊前景。

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Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment of Residual Cervical HPV Infection and Prevention of Its Carcinogenesis

HAN Fengjuan1,ZHOU Yang2,SHENG Xiaoyan2,ZHANG Yan3,WANG Xiuxia4
（1 Department of Gynaecology,the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin 150040,China；2 Grade 2012 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China；3 Grade 2013 Graduate,Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Haerbin150040,China）

Cervical cancer is uterine stump line subtotal tumor occurring after cervical stump,and the necessary conditions required for human papillomavirus infection not only cervical cancer,but it is also an important influence of cervical stump cancer patient's factor. Traditional Chinese medicine in prevention and cure of antiviral has made a lot of theoretical basis and clinical application,this article from the mechanism of action of traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection,the expectations for traditional Chinese medicine treatment of residual cervical HPV infection to provide beneficial information for its cancer prevention.

cervical cancer；HPV；therapy of TCM；prevention

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.05.071

1672-2779（2015）-05-0147-03

：蘇玲本文校對(duì)：張躍輝

2015-01-08）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助（No：82173788)；國(guó)家中醫(yī)藥管理局全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室項(xiàng)目國(guó)家中醫(yī)藥管理局第三批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才研修項(xiàng)目

*通訊作者：114787710@qq.com