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        深入寶庫采明珠
        ——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程

        2015-01-30 14:16:40
        中國學(xué)術(shù)期刊文摘 2015年21期
        關(guān)鍵詞:抗瘧藥抗瘧氯喹

        王 晨

        深入寶庫采明珠
        ——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程

        王 晨

        1977年10月末,在祖國南方一個(gè)普通公社衛(wèi)生院里,彌漫著緊張、急迫的空氣,一場全力搶救病危黎族兒童的戰(zhàn)斗正在進(jìn)行。

        病兒只有5歲,3天前因患惡性瘧疾住院治療,醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)給他用氯喹治了一個(gè)療程。人們都知道奎寧丸,氯喹就是繼奎寧之后用化學(xué)合成方法制成的一種抗瘧藥,是自第二次世界大戰(zhàn)以來國際公認(rèn)的“王牌”抗瘧藥。但是,自60年代發(fā)現(xiàn)了抗氯喹原蟲株,產(chǎn)生了嚴(yán)重抗藥性以后,氯喹的療效已經(jīng)大大降低了。這一回,又是完全無效。病兒高燒不退,昏迷不醒,嚴(yán)重貧血,后來又發(fā)生消化道出血。眼看危在旦夕,醫(yī)務(wù)人員們心頭象扎上了千萬根針!

        就在這關(guān)鍵時(shí)刻,醫(yī)務(wù)人員經(jīng)過研究,給病兒注射了一種我國自己試制的新型抗瘧藥,病兒情況很快發(fā)生了變化:用藥 39小時(shí)后,能動(dòng)嘴了;61小時(shí)后,完全清醒;驗(yàn)血發(fā)現(xiàn),瘧原蟲已經(jīng)全部轉(zhuǎn)陰,病兒終于得救了!

        這種高效、速效、低毒的抗瘧新藥叫“青蒿素”,它已經(jīng)多次顯示出良好療效了。了解這種藥的研制過程的人們,高興地把它比做從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出來的一顆明珠。

        向難關(guān)挑戰(zhàn)

        1967年5月的一天,北京一個(gè)單位的會(huì)議室里,匯聚著有關(guān)部門的領(lǐng)導(dǎo)和幾個(gè)省、市的科研人員。他們遵照偉大領(lǐng)袖毛主席的指示,在敬愛的周總理親自關(guān)懷下,即將全面展開防治瘧疾的研究。

        要知道瘧疾的厲害,可以讀讀唐代詩人白居易的一首詩:“聞道云南有濾水,椒花落時(shí)瘴煙起,大軍涉步水如湯,未過十人二三死。”詩人描繪的那種令人恐怖的“瘴煙”,就是瘧疾。在那黑暗而漫長的歲月里,瘧疾伴同著水旱洪澇、連綿戰(zhàn)爭而猖獗流行,吞噬了不知多少勞動(dòng)人民的生命!人們?yōu)椤按驍[子”所苦,對它討厭極了。

        解放后,這種局面已經(jīng)發(fā)生了根本的變化。但是,瘧疾仍然是世界范圍的常見傳染病。特別是在氯喹這類治療瘧疾的主要藥物,越來越降低了作用以后,尋找新型抗瘧藥的任務(wù),就越來越急迫地提到了各國醫(yī)學(xué)科學(xué)家的面前。很多方法,試過了,很多實(shí)驗(yàn),失敗了。這是藥學(xué)研究中的一道難關(guān),是一項(xiàng)關(guān)系著億萬人民保健滅病的光榮任務(wù)。

        黨和人民的期望和重托,激勵(lì)著科研工作者們樹雄心,立壯志,攀高峰,破難關(guān)。他們說:我們有祖國醫(yī)藥學(xué)這筆得天獨(dú)厚的豐富遺產(chǎn),只要遵循毛主席關(guān)于“中國醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大的寶庫,應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘,加以提高”的教導(dǎo),努力運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)知識和方法,就一定能從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出抗瘧新藥。

        從中草藥里發(fā)掘篩選抗瘧藥物的工作開始了。從南方到北方,從內(nèi)地到邊疆,幾個(gè)省、市派出了一個(gè)個(gè)科研小組,一支支找藥隊(duì),活躍在南方的崇山峻嶺,行進(jìn)在北方的平原溝壑。他們風(fēng)餐露宿,開展普查,走到哪里就向那里的群眾請教。那幾年,正是林彪、“四人幫”瘋狂破壞的時(shí)候,他們挑動(dòng)武斗,制造混亂,把一些研究單位攪得烏嗎

        煙瘴氣;他們阻塞交通,停車停船,逼得科研人員肩挑行李,背著實(shí)驗(yàn)設(shè)備步行下鄉(xiāng)。不管受多大壓力,冒多大風(fēng)險(xiǎn),科研人員勇敢地堅(jiān)持進(jìn)行工作。四年多過去了,收集整理的單方驗(yàn)方近萬個(gè),中草藥數(shù)千種,付出了艱巨的勞動(dòng)。但是,到底哪一個(gè)方子中的哪一味藥是最理想的抗瘧藥呢?科研工作者們在頑強(qiáng)地探索著,探索著……

        “絞汁法”的啟示

        “難道氯喹‘王牌’就不可替代,祖國藥學(xué)寶庫再也挖不出寶來嗎?”1971年初夏,參加協(xié)作研究的中醫(yī)研究院中藥研究所的科研人員,正苦苦地思索著。

        主要擔(dān)負(fù)這項(xiàng)研究工作的是一位解放后從北京醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的實(shí)習(xí)研究員。她曾經(jīng)把中醫(yī)研究院十幾年積累的治瘧方搜集成冊,從中選擇了200多方藥進(jìn)行了動(dòng)物篩選實(shí)驗(yàn),沒有得到成果。祖國醫(yī)藥學(xué)書籍記載最多的治療瘧疾的藥物是常山,經(jīng)過大量研究,它雖然有一定效果,但毒性太大,病人服后劇烈嘔吐,而且藥源困難。那個(gè)實(shí)習(xí)研究員曾經(jīng)這樣問自己:一個(gè)氯喹不可超越,一個(gè)常山已經(jīng)到頂,我們就真的無路可走嗎?

        就在這時(shí),黨組織讓她去廣州參加專業(yè)會(huì)議。我們敬愛的周總理對這次會(huì)議非常關(guān)心,對抗瘧藥研究親自作了重要指示。這使科研工作者們受到極大的鼓舞和鞭策。那個(gè)實(shí)習(xí)研究員暗暗下定決心,要盡快闖出一條新路,讓周總理放心!

        新的攻關(guān)又開始了。科研人員請教老中醫(yī),翻醫(yī)書,查《本草》,分析群眾獻(xiàn)方,擴(kuò)大篩選藥源,即使有一絲希望的也不放過,又對一百多種中草藥進(jìn)行復(fù)篩。頭兩遍雖然一無所獲,但他們發(fā)現(xiàn),用作對比實(shí)驗(yàn)的葡萄糖酸銻鈉,當(dāng)它的有效劑量不足時(shí),也會(huì)出現(xiàn)低效或無效的結(jié)果。純度相當(dāng)高的化學(xué)藥尚且如此,成分復(fù)雜、雜質(zhì)又多的中草藥,當(dāng)沒有掌握其客觀規(guī)律時(shí),它的有效成分很可能無法集中,以致顯不出有效的結(jié)果。而一旦改進(jìn)了方法,是有可能從低效、無效向高效轉(zhuǎn)化的。

        可是,到底怎樣改進(jìn)方法,究竟哪一種藥可能有高效抗瘧作用呢?科研人員還是沒有理出頭緒。他們翻看了古今大量的醫(yī)藥學(xué)著作和資料,從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《本草綱目》,從各種治瘧方到現(xiàn)代《中醫(yī)雜志》,從總結(jié)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)入手,吸取著豐富的營養(yǎng),尋找突破口。突然,那個(gè)實(shí)習(xí)研究員被東晉葛洪的醫(yī)著《肘后備急方》中的一段話吸引住了:“青蒿一握(一把的意思),水一升漬,絞取汁盡服之。”她思忖:許多醫(yī)書都記載著青蒿抗瘧,過去我們和別的單位也都試驗(yàn)過,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的抗瘧作用,所以把它丟掉了又拾起來,拾起來又放棄了。1600多年前的葛洪,為什么在這里特別強(qiáng)調(diào)要用絞汁法呢?這個(gè)問題真使她絞盡了腦汁,驀地,她想到:古代用絞汁法而不用通常的水煎法,會(huì)不會(huì)是存在著溫度干擾的問題呢?換句通俗的話來說,青蒿是不是怕熱呢?

        科研人員立即改進(jìn)方法,開始了提取青蒿抗瘧成分的新的化學(xué)分析研究。他們歷盡艱辛,得到了一種青蒿提取物,它是實(shí)驗(yàn)記錄本上的第191號樣品。

        1971年10月4日,實(shí)驗(yàn)第一次出現(xiàn)了令人鼓舞的好征兆。第191號樣品用于鼠瘧模型,出現(xiàn)了百分之百的效價(jià),瘧原蟲全部轉(zhuǎn)陰。科研工作者抑制不住自己的激動(dòng)心情,一鼓作氣,加班加點(diǎn),繼續(xù)去粗取精,又找到了對鼠瘧效價(jià)更集中而毒副作用更低的有效部分。功夫不負(fù)有心人,新型抗瘧藥已經(jīng)曙光在望了。

        探索無止境

        青蒿抗瘧有效部分對鼠瘧有效,對其他動(dòng)物如何,它的抗瘧成分究竟是什么,毒性怎樣?科研工作者要走的路程還很長很長。

        猴瘧又被治愈了,科技人員加緊進(jìn)行藥理毒性試驗(yàn),這是用動(dòng)物來試驗(yàn)一定劑量的藥物有沒有毒性。將青高抗瘧有效部分給狗灌服以后,出人意料地出現(xiàn)了異常的病變。有的同志受抗瘧藥“無毒就無效、有毒才有效”的傳統(tǒng)觀念影響,認(rèn)定青蒿抗瘧有效部分的毒副作用大得很,還一一列舉菊科蒿屬植物可能具有的毒性,好象青蒿抗瘧有效部分也都具有,簡直象要宣判它的死刑。青蒿研究組的同志根據(jù)中藥用藥習(xí)慣和鼠瘧、猴瘧實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,不同意這種意見,一時(shí)爭論得十分激烈??蒲腥藛T解放思想,大膽爭鳴,與外單位一起,反復(fù)分析討論狗的病理切片,得出了青蒿抗瘧有效部分低毒的正確結(jié)論,弄清了狗的病理異常與藥無關(guān),為初步臨床實(shí)驗(yàn)打下了基礎(chǔ)。

        1972年7月,中醫(yī)研究院東直門醫(yī)院住進(jìn)來三個(gè)特殊的“病人”。她們每天按時(shí)吃自己帶來的藥,嚴(yán)格接受醫(yī)院的各種身體器官功能檢查,作了一周的詳細(xì)記錄。原來,科研人員為了檢驗(yàn)青蒿抗瘧有效部分的藥理試驗(yàn)結(jié)果,盡快上臨床試驗(yàn),決定先通過自身試服,來驗(yàn)證毒副作用反應(yīng)。結(jié)果十分令人滿意,這種藥的正常有效劑量不會(huì)對人體產(chǎn)生毒副作用。有人曾經(jīng)問自身服藥的同志:“你們不怕出危險(xiǎn)嗎?”她們說:“想到人民的利益,按照科學(xué)辦事,什么危險(xiǎn)也不怕!”這是一種多么崇高的精神!

        探索,是沒有止境的??蒲腥藛T在初步臨床實(shí)驗(yàn)取得成效的基礎(chǔ)上,開始對青蒿抗瘧有效部分進(jìn)行分離提純。他們熱烈地談?wù)撝涸缭?000多年前,我們的祖先就發(fā)現(xiàn)了青蒿的抗瘧療效,這確是一個(gè)偉大的成就?,F(xiàn)在,我們要用現(xiàn)代科學(xué)方法,挖出祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫里的寶藏,為創(chuàng)造中國統(tǒng)一的新醫(yī)學(xué)、新藥學(xué)貢獻(xiàn)力量,這是何等光榮的責(zé)任、何等燦爛的前景?。?/p>

        科研工作者們滿懷信心地投入新的戰(zhàn)斗。他們克服重重困難,一次又一次地試驗(yàn)著,終于在1972年底,從青蒿抗瘧有效部分里找到了一種結(jié)晶,它正是青蒿中的抗瘧有效成分。辛勤的勞動(dòng)終于結(jié)出豐碩的果實(shí):青蒿素誕生了!

        云南省藥物研究所和山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院等單位也很早對當(dāng)?shù)禺a(chǎn)黃花蒿進(jìn)行了研究,1973年,他們在不同的條件下,采用不同的辦法,也提取出了與青蒿素的化學(xué)成分完全一樣的黃花蒿素。

        真正的考驗(yàn)

        對于一種新藥物來說,真正的考驗(yàn)在臨床實(shí)驗(yàn)。如果臨床結(jié)果不準(zhǔn)確,或者可能把藥斷送在實(shí)驗(yàn)室里,或者可能把病人斷送在病床上。各地都在加緊進(jìn)行臨床研究。攻克了間日瘧,人們又向惡性瘧、腦型瘧進(jìn)軍。

        同那些實(shí)驗(yàn)室研究人員相比,搞臨床研究的醫(yī)藥衛(wèi)生人員從事的是一種更艱苦的戰(zhàn)斗。他們長期戰(zhàn)斗在邊疆、海島,有時(shí)為一個(gè)病人,一個(gè)數(shù)據(jù),爬高山、淌急流,鉆密林;有時(shí)自己背上病人,抬上病人,一走就是幾十里;他們?yōu)椴∪溯斶^多少自己身上的鮮血,算也算不全;他們守護(hù)病人度過多少不眠之夜,數(shù)也數(shù)不清!

        這是1974年深秋的一個(gè)夜晚,祖國西南邊疆某縣陡峭的山路上,急匆匆走著兩個(gè)人。他們是廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員,要去搶救一個(gè)癥狀兇險(xiǎn)的腦型瘧病人。從清早五點(diǎn)就出發(fā),已經(jīng)整整趕了一天路的醫(yī)務(wù)人員,一心惦記著病人,忘記了寒冷和疲勞,也顧不得這一帶常有野獸出沒的危險(xiǎn),終于及時(shí)趕到了那個(gè)公社衛(wèi)生院。

        病人是一位佤族青年孕婦,一進(jìn)院就發(fā)生死胎流產(chǎn),接著便昏迷了過去。一天前雖然給病人灌服了青蒿素,但沒有看到明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)務(wù)人員知道,腦型瘧是瘧疾中最危險(xiǎn)的,孕婦腦型瘧的死亡率又一向最高。青蒿素靠得住嗎?對他們說來,這時(shí),不僅需要很高的膽略,更需要嚴(yán)密的科學(xué)態(tài)度和對人民極端負(fù)責(zé)的革命精神。廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員,多年來堅(jiān)持研究瘧原蟲在體內(nèi)發(fā)育、繁殖規(guī)律,積累了比較豐富的經(jīng)驗(yàn)。他們經(jīng)過仔細(xì)、認(rèn)真的檢查,斷定用青蒿素殺滅瘧原蟲是有把握的,只要立即給病人輸血,輔以其他的綜合性對癥處理,病人就能轉(zhuǎn)危為安。果然不出所料,五十個(gè)小時(shí)以后,病人清醒了過來,十天后就病愈出院了。

        廣東中醫(yī)學(xué)院同云南藥物研究所以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)部門協(xié)作,提出了系統(tǒng)有力的臨床驗(yàn)證報(bào)告,首次證明青蒿素在治療惡性瘧、搶救腦型瘧方面優(yōu)于氯喹,一舉打開了局面。

        在斗爭中放射光芒

        青蒿素研究在繼續(xù)深入。從資源調(diào)查到生產(chǎn)工藝,從臨床驗(yàn)證到基礎(chǔ)理論,全國幾十個(gè)研究單位開展了社會(huì)主義大協(xié)作,新成果不斷出現(xiàn)。

        提取方法改革了。過去采用的方法,成本高,操作繁雜。云南省藥物研究所創(chuàng)造出一種新方法,十分簡便易行。山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院先后制出了片劑、微囊、油混懸劑、水混懸劑和固體分散劑,加以比較,從中初步找到了較好的劑型。

        為了盡快攻克基礎(chǔ)理論這一關(guān),首要的是要搞清青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。中醫(yī)研究院中藥研究所與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、北京生物物理研究所合作,經(jīng)過一年多的努力,運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),測定出青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種新的倍半萜內(nèi)脂,是我國首次發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新抗瘧化合物。

        1975年底,科研人員得知國外也在進(jìn)行青蒿的某些化學(xué)研究時(shí),要求將我們自己的研究成果發(fā)表,為國爭光。那時(shí),“四人幫”加緊了篡黨奪權(quán)的陰謀活動(dòng),他們在衛(wèi)生部的那個(gè)黨羽,早就對青蒿素研究心懷不滿,現(xiàn)在又來大興問罪之師了。她氣勢洶洶地責(zé)問:“為什么要和外國人爭呢?”她胡說發(fā)表青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)是“迎合了資本主義醫(yī)藥投機(jī)商的需要”,強(qiáng)令從《科學(xué)通報(bào)》雜志要回已經(jīng)排好的論文清樣,蠻橫地不準(zhǔn)發(fā)表。她抓住這件事,誣陷支持科研人員的革命老干部,打擊科研單位黨組織,迫害知識分子。在把別人打下去以后,她又搖身一變,又是批示,又是講話,妄圖竊取青蒿素研究成果,為“四人幫”篡黨奪權(quán)的罪惡陰謀服務(wù)?!八娜藥汀秉h羽的丑惡表演,給科研人員帶來了巨大的困難,也從反面教育和鍛煉了他們。他們不屈服,不受騙,堅(jiān)持科研,用實(shí)際行動(dòng)迎來了粉碎“四人幫”以后的大好春天。

        1966年,國外一份文獻(xiàn)上曾經(jīng)說:“看來,要解決耐藥性惡性瘧原蟲問題還在遙遠(yuǎn)的未來?!鼻噍锼氐恼Q生,打破了這種悲觀的預(yù)言,標(biāo)志著我國藥學(xué)研究的新水平。更可喜的是,很短的時(shí)間里,青蒿素研究又取得了一系列新進(jìn)展。通過結(jié)構(gòu)改造,為研制新類型的抗瘧藥打開了路子;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了它對其他一些疾病的特殊療效,展現(xiàn)出更廣闊、更光明的前途??蒲腥藛T決心把這項(xiàng)研究深入開展下去,讓從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出來的這顆明珠,放射出更加奪目的光輝。

        摘編自《光明日報(bào)》1978年6月17日。

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