徐 菲劉國恩中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 98北京大學國家發(fā)展研究院，北京 0087

真實世界研究與藥物經濟學評價

徐 菲1劉國恩2
1中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198
2北京大學國家發(fā)展研究院，北京 100871

【摘要】開展藥物經濟學評價所需的數據可以來自于隨機對照試驗（RCTs）和真實世界研究。真實世界研究的設計原則很好地滿足了藥物經濟學評價的需求，但其研究設計和分析方法與RCTs有很大差異。本研究探討了真實世界研究的相關定義及其與RCTs的區(qū)別和聯(lián)系，以及在應用真實世界研究開展藥物經濟學評價時所需注意的相關問題，以期為研究者提供一定借鑒。

【關鍵詞】真實世界研究；隨機對照試驗；藥物經濟學評價

【中圖分類號】R956

【文獻標志碼】A

【文章編號】1673-5846(2015)10-0008-04

作者簡介：徐菲，博士在讀，研究方向：藥物經濟學。Email：xufei0505@gmail.com

通信作者：劉國恩，教授、博導。Email：gordonliu@nsd.pku.edu.cn

【Abstract】Data needed for pharmacoeconomic evaluation may be obtained from randomized controlled trials(RCTs)and from real world study.The design principles of real world study well satisfied the need of pharmacoeconomic evaluation.Meanwhile,its study design and analysis methods are quite different from RCTs’.This study discussed the difference and relationship between RCTs and real world study,as well the related issues should be paid attention to when conduct pharmacoeconomic evaluation in real world study design.

Real World Study and Pharmacoeconomic Evaluation

Xu Fei Gordon G. Liu

【Key Words】Real World Study;Randomized Controlled Trials;Pharmacoeconomics Evaluation

藥物經濟學評價的目的是為臨床醫(yī)師和醫(yī)療決策者提供關于藥物成本和健康產出方面的證據。開展藥物經濟學評價所需的數據可以來自于隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCTs），也可來自于真實世界研究（real world study,RWS）。最初的藥物經濟學研究數據多來自于新藥開發(fā)時的RCTs。這類基于RCTs開展的藥物經濟學評價也被稱為“騎在試驗背上的”藥物經濟學評價（“piggyback”pharmacoeconomic evaluation）。RCTs采用隨機、盲法和對照的設計原則，能夠很好地控制混雜因素對結果的影響，對結果的內部效度有很高的把握。但由于RCTs的嚴格限制，所得結果往往無法外推到更一般的實際醫(yī)療環(huán)境，藥物在實際臨床中的治療效果（effectiveness）可能并沒有臨床試驗中所證實藥物的效力（efficacy）那么高[1]，在RCTs中加入藥物經濟指標的收集并不能很好地為決策者提供藥物的成本-效果證據[2-3]。由于這種搭載在RCTs上的藥物經濟學評價有其局限性，因此提出了開展基于真實世界研究的藥物經濟學評價的需求。真實世界研究力求在最大程度上反映不同治療方案在實際醫(yī)療環(huán)境中產生的效果及發(fā)生的成本，其設計原則很好地滿足了藥物經濟學評價的需求，但在研究設計和分析方法上，真實世界研究與RCTs有很大差異，在開展藥物經濟學評價時需要尤其注意。

1　真實世界研究的定義

真實世界研究是區(qū)別于隨機對照試驗的研究。醫(yī)學研究領域內所謂的“真實世界”是指日常的醫(yī)療實踐環(huán)境，這種對來自于常規(guī)臨床實踐數據開展的研究，通常也被稱作觀察性研究（observational study）或非干預性研究（non-interventional study），與現(xiàn)代流行病學研究有非常多的相似之處。真實世界研究通常要求較大的樣本量，覆蓋更加廣泛的、具有代表性的人群，患者的治療分組是根據醫(yī)師和患者的實際意愿，而非外來干預的隨機選擇，通常采用較長的研究時限，所關注的是對患者而言有意義的治療結局，評價的是干預措施在實際醫(yī)療應用環(huán)境中的有效性、安全性以及經濟性。

2　真實世界研究與RCTs的區(qū)別與聯(lián)系

RCTs一直以來都是臨床試驗設計的金標準。設計良好的RCTs及其薈萃分析所提供的證據在循證醫(yī)學的證據等級中一直處于最高級別[4]。RCTs遵照隨機、盲法和對照的設計原則，能夠使干預組和控制組在基線時具有可比性，從而消除選擇偏倚，并且能夠在最大限度上控制研究中可能存在的其他偏倚。雖然，大型RCTs為藥品和其他醫(yī)療干預的有效性和安全性提供了證據，但由于其嚴格的納排標準和試驗方案，很多特殊人群難以入選，所得研究結論如果應用于真實的醫(yī)療環(huán)境，往往無法得到

一致的結論[1,5]。

真實世界研究最重要的設計原則是非隨機、非干預、開放性的觀察研究。真實世界研究在設計時，要求盡量納入所有具有代表性的樣本人群，對樣本不做過多的限制，以保證所得到的研究結論能夠外推到一般人群。真實世界研究一般設定較長的觀察時限，通過能觀察到患者的結局指標作為終點，或者通過回顧性研究，對足夠長時間內的數據進行收集和分析，在此基礎上得出結局指標。真實世界研究一般不采用隨機化分組原則，是醫(yī)師根據患者的實際情況，結合患者偏好選擇藥物或其他治療方案，而不是由隨機化產生分組。同時，真實世界研究應當秉持非干預的原則，即對醫(yī)師的診療行為和患者的依從性不做過多干預，研究者僅作為觀察者記錄醫(yī)師和患者的行為及相應治療所產生的效果和成本。真實世界研究一般不對醫(yī)師和患者設置盲法，醫(yī)師和患者對其采用的治療方案有充分的了解，以幫助醫(yī)師獲得關于治療中可能出現(xiàn)的不良反應以及藥物之間相互作用的完整信息，有助于患者得到更好的治療效果，并且避免了RCTs中由于設盲導致醫(yī)師對患者額外的觀察和檢查。真實世界研究通過更加寬泛的入選標準，提高了受試人群的代表性。相比于RCTs，真實世界研究能夠為研究者提供更多的有關干預在普通人群中應用時的安全性、效果（effective- ness）、成本和比較效果（comparative effectiveness）等多方面的證據，有助于決策者了解不同干預措施應用于實際目標人群及其各種亞組人群中的健康產出和成本影響。

RCTs與真實世界研究有其各自的優(yōu)勢和劣勢，兩者既不能相互取代，也不存在相互對立的關系。RCTs在藥物上市前提供有關安全性和有效性的信息，使審批部門和使用者對其療效和安全具備信心。真實世界研究在藥物上市后開展，通過收集藥物在臨床使用中的實際效果數據，幫助醫(yī)療決策者了解新的藥物在其所處醫(yī)療環(huán)境中所能發(fā)揮的真實效果。RCTs是真實世界研究的基礎前提，真實世界研究是RCTs的有益補充，只有把握好兩者的關系，才能合理設計和實施相應的研究，獲取更加有價值的證據。

3　應用真實世界研究開展藥物經濟學評價需要注意的問題

3.1 選擇合適的研究設計 不同種類的真實世界研究所能回答的問題有很大差異，在開展研究前首先要決定采用回顧性研究設計還是前瞻性研究設計。回顧性研究設計是利用已有的數據庫資源，通常在研究成本和時限方面具有優(yōu)勢，然而，回顧性研究所采用的數據庫中通常缺少所需要的信息，并且對干預暴露和結果的測量不是最為理想的方法。前瞻性研究設計也可以采用已有的數據，但是為研究者提供了收集額外所需信息的機會，相應的這種研究設計需要更多的研究成本和更長的研究時限。

3.2 明確研究目標和內容

3.2.1 明確所要回答的政策問題 在進行研究設計時，首先要明確所要回答的關鍵政策問題。研究結果的發(fā)現(xiàn)必須能夠科學、明確地回答決策者所面臨的特定政策問題。需要對研究內部效度進行考察，包括對結果的測量是否能夠反映所關心的真實情況（干預措施、健康產出以及其他可能影響治療效果的因素）以及通過對結果的分析所得出的結論是否穩(wěn)定。除了內部效度外，決策者更關心的是觀察性研究所能提供的外部效度，即把結果外推到更為廣泛的人群和一般的臨床環(huán)境中時研究結果所能提供的因果效應推斷。只有通過因果效應，決策者才能確定在臨床實際使用環(huán)境中，了解不同的干預措施能夠產生何種影響。

3.2.2 目標人群 不同于RCTs研究，一般真實世界研究的目標人群要求盡量包括所有可能會使用新的干預措施的人群，這些目標人群可能具有很高的異質性，不同特征的患者在接受同一種干預后，所產生的效果也可能存在很大差異，因此當存在亞組效應時，需要對不同亞組的目標人群全部納入，并且保證足夠的樣本以備后期進行亞組分析。

3.2.3 干預和對照 只有一種干預和一種對照時的情形相對簡單。當有多于一種對照時，最好是納入多組對照，并在樣本量允許的情況下與干預做一一對比。在觀察性研究中，不連續(xù)治療、換藥、合并用藥等都是不可避免的現(xiàn)象，不同的干預措施通常都伴隨著不同的治療方案，患者的檢測、復診等行為是不受研究者控制的。治療選擇和效果也會同時受到醫(yī)療服務環(huán)境、醫(yī)師的經驗以及患者的治療史的影響。通常醫(yī)師的治療決定并不是依據循證證據，而是受其所受訓練、所在醫(yī)療服務體系的要求以及患者經濟水平的共同影響。治療方案的選擇還會受所處不同醫(yī)療體系處方集的影響，某些研究中想要比較的藥物可能不被收錄在處方集中或處于處方集不同的目錄等級中，這就要求研究者對所處醫(yī)療體系有深入的了解，并且做好基礎信息的收集。

3.2.4 產出結果 研究需要明確產出結果的定義和測量方法。產出結果包括臨床的、經濟的和人文的產出結果，這些產出結果可以通過臨床檢測、問卷調查等方式收集。相比于回顧性研究，前瞻性研究可以提供更為豐富的產出結果，如患者在隨訪期內復發(fā)和再住院的情況等，也可以與臨床檢測結果相結合，提供更加準確的干預暴露和產出結果的測量方法及數據。

3.3 處理混雜因素和偏倚的策略 對混雜因素和偏倚的處理是真實世界研究區(qū)別于一般基于RCTs的藥物經濟學研究的主要特征，也是真實世界研究中所需要重點分析和說明的部分。

3.3.1 混雜因素的選擇方法 真實世界研究中的混雜因素來自很多方面，其中最常見的包括選擇偏倚、

數據截尾產生的偏倚、測量誤差偏倚和錯誤識別偏倚。在觀察性研究中估計處理效應的重要步驟在于，對同時影響治療選擇和產出結果所有可能的混雜因素進行控制。為了捕捉所有可能的混雜因素以及與產出結果的相互關系，首先需要進行全面的文獻回顧。通過文獻回顧，發(fā)現(xiàn)所有可能影響治療選擇和產出結果的混雜因素及相關關系。在進行分析時，應將數據中包含的這些變量或其代理變量全部納入模型，而不考慮這些變量之間的相互關系或在傳統(tǒng)水平上是否存在顯著性。如果有無法納入模型的混雜因素，應充分說明這一問題，并給出因此對結果可能產生的影響。通常對混雜因素的選擇原則為控制所有觀測到的變量、控制所有可能對結果有影響的因素。

3.3.2 控制混雜因素的方法 真實世界研究的核心方法論問題是如何對存在的混雜因素進行控制，有許多學科在對真實世界研究的數據進行分析時，都開發(fā)出了相應的控制混雜因素的方法，這些方法中有的僅能對可觀測的混雜因素進行控制，無法解決不可觀測混雜因素的存在而引發(fā)的問題，有的則是通過特殊的方法來解決不可觀測混雜因素的問題。控制混雜因素的不同方法主要包括多元回歸模型、傾向值分析方法、Heckman選擇模型、工具變量、面板數據模型和斷點回歸設計等。其中多元回歸模型、傾向值分析方法和Heckman選擇模型都是基于可觀測的混雜因素進行因果推斷，工具變量、面板數據模型和斷點回歸在一定程度上可以解決不可觀測的混雜因素帶來的影響。

3.4 對成本進行分析 藥物經濟學評價所需的數據中，效果數據與臨床評價所需的數據非常相似，其分析方法也基本相同，但是成本數據在臨床評價中是不涉及的，其收集和分析與臨床數據有很大差別，這也是在進行藥物經濟學評價時特別需要注意的。成本測算一般是通過對消耗的醫(yī)療衛(wèi)生資源數量及其單價進行收集和測算，數量和單價相乘后加總求和得到總的成本。當需要將所得到的研究結論進行跨醫(yī)療服務體系應用時，一般消耗的醫(yī)療衛(wèi)生資源數量可以相互參考借鑒，但是醫(yī)療服務的單價受不同醫(yī)療衛(wèi)生服務提供者、醫(yī)療服務購買方式、醫(yī)療保險付費方式的影響，差別很大。因此在報告成本結果時，可以分別報告醫(yī)療服務數量、單價及總成本，以利于研究成果的跨體系轉化和應用。

成本數據在統(tǒng)計學方面也有其特殊性。首先，成本數據一般呈偏態(tài)分布，因為成本不會小于0，同時沒有上限，這些原因使成本數據表現(xiàn)為典型的右偏態(tài)分布。而且一些特殊的患者會發(fā)生高出平均值很多的大額成本，形成離均值很遠的“局外者”（outlier），在分析時是否包含這些“局外者”也可能對結果的顯著性甚至方向產生影響。其次，數據缺失是真實世界研究中不可避免的問題，由于有的真實世界研究所需的成本數據是通過“自下而上”的方法收集，這種方法要求通過消耗醫(yī)療資源的數量和單價相乘后進行求和，如果1例患者的數據中有某一項目的缺失，就會導致總成本無法得到。再次，由于觀察截止或患者失訪、病死等原因，一些成本數據還會發(fā)生截尾。

對于非正態(tài)分布的數據，做統(tǒng)計分析時通常是提供中位數或其他形式的分布。但在成本測算和成本-效果分析中采用的都是平均數，而且在真實世界研究中需要通過多元回歸或其他統(tǒng)計模型對混雜因素進行控制，中位數也不適合用于回歸模型和一般的統(tǒng)計推斷。在做成本相關分析時，還是需要采用平均數作為最主要的統(tǒng)計量，但需要對成本數據的偏態(tài)分布和截尾分布有所考慮。因此在做成本的統(tǒng)計分析時建議采用數據轉換（如取自然對數值）或bootstrapping非參數方法，并且盡可能提供關于成本數據分布的詳細信息。

3.5 增量分析 增量成本效果比/增量成本效用比（ICER/ICUR）是藥物經濟學評價最常見的表述結果的形式。ICER是基于增量成本和增量效果比值的確定性測量，但在對觀察性數據進行分析時，必須對已知的混雜因素進行調整，而這些調整通常是基于多元回歸進行的。但是作為比率統(tǒng)計量的ICER在回歸中使用是非常不方便的。當作為分母的健康收益差值趨近于0時ICER是不連續(xù)的，沒有一個合適的數學表達式來描述這一比率的變化[6]。

當可以獲得患者層面的成本、健康結果的數據時，采用凈收益的分析框架是非常好的選擇。凈收益（NMB）回歸模型是由Hoch等[7]提出的。凈收益模型構建了成本和收益的線性關系，使回歸模型的方法可以得以應用。對個體i而言，凈收益可以通過以下定義計算：NMBi=λEi－Ci。其中，λ代表的是對額外獲得一個單位效果的最大意愿支付值，Ei和Ci分別代表觀測到的個體i的效果和成本。

將凈效益值的變量作為因變量，在構建回顧模型時，可以將治療選擇和其他描述患者個體因素的變量作為自變量構建模型：NMBi=α+βXi+γDi+εi。其中，α是截距項；X是混雜因素的協(xié)變量，β是協(xié)變量的回歸系數；D是干預分組變量，取值0時為對照組，取值1時為干預組；γ是控制其他因素后干預對凈效益的因果效應；ε是殘差項。這一回歸模型中可以控制的已知混雜因素，還可以加入交叉項，凈效益值也可以作為其他控制混雜因素模型的因變量。采用凈收益分析框架的優(yōu)點在于，可以從患者層面對成本-效果的影響進行綜合的評價。

4　總結和建議

在開展基于真實世界的藥物經濟學研究前，研究者應對所要研究的問題有深入的了解，并且根據研究目的選擇合適的研究數據。在得到研究數據后，需要對不同干預分組人群的基線可比性進行分析，一般真實世界研究都會存在基線不平衡的問題。通

過對研究數據的分析，發(fā)現(xiàn)能夠控制選擇偏倚和混雜因素的變量，并應用合適的方法對真實世界研究的數據進行分析。

真實世界研究為藥物經濟學評價和結果產出研究提供了非常有價值的證據，幫助理解在實際臨床環(huán)境中醫(yī)師和患者的醫(yī)療行為。隨著真實世界研究的日益增多，研究者對真實世界研究中所面臨的因果推斷和內部效度等問題也有所認識，但真實世界研究的設計和分析方法不同于醫(yī)學研究領域所熟悉的隨機對照試驗，其獲得因果推斷的方法更多的來自于社會科學（如經濟學），對這些方法的應用要求研究者既要有豐富的醫(yī)學背景知識，又要有充分的統(tǒng)計學和計量經濟學的實證研究能力。將真實世界研究的分析方法與藥物經濟學評價的實際需求相結合，合理利用真實世界研究開展藥物經濟學評價還需要各方面的共同努力。

參考文獻

[1] Burnam MA.Measuring outcomes of care for substance use and mental disorders[J].New Dir Ment Health Serv,1996,1996(71): 3-17.

[2] Drummond MF,Davies L.Economic analysis alongside clinical trials:revisiting the methodological issues[J].Int J Technol Health Care,1991,7(4):561-573.

[3] Revicki DA,Luce BR.Methods of pharmacoeconomic evaluation of new medical treatments in psychiatry[J].Psychopharmacol Bull, 1995,31(1):57-65.

[4] 陳耀龍,李幼平,杜亮,等.醫(yī)學研究中證據分級和推薦強度的演進[J].中國循證醫(yī)學雜志,2008,8(2):127-133.

[5] Ray WA,Griffin MR,Avorn J.Evaluating drugs after their approval for clinical use[J].N Engl J Med,1993,329(27):2029-2032.

[6] Briggs AH,O'Brien BJ,Blackhouse G.Thinking outside the box: recent advances in the analysisand presentation of uncertainty in costeffectiveness studies[J].Annu Rev Public Health,2002,23:377-401.

[7] Hoch JS,Briggs AH,Willan AR.Something old,something new, something borrowed,somethingblue:a framework for the marriage of health econometrics and cost-effectiveness analysis[J].Health Econ,2002,11(5):415-430.