許金梅 唐瑩瑩 郭 敏 李 明 趙青松 陳 娟 成志鋒

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江哈爾濱 150001

近年來(lái)腎結(jié)石發(fā)病率明顯升高，其中尿酸性腎結(jié)石占有很大比例，僅次于鈣鹽結(jié)石。在中國(guó)尿酸性腎結(jié)石發(fā)病率占腎結(jié)石發(fā)病率的8%～10%。約20%的原發(fā)性痛風(fēng)患者合并尿酸性腎結(jié)石，而繼發(fā)性痛風(fēng)可達(dá)40%[1]；在美國(guó)尿酸性腎結(jié)石約占全部腎結(jié)石的10%，并且存在地域與種族差異[2]；日本尿酸性腎結(jié)石所占比例約為16%[3]；德國(guó)尿酸性腎結(jié)石所占比例約為25%[4]；中東部國(guó)家的尿酸性腎結(jié)石占比要高得多，例如以色列的比例約為40%[2]。雖然尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率存在全球差異性，但是其發(fā)病率均處于逐年升高的階段，給患者帶來(lái)的危害很大。因此對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的研究是十分必要的。目前為止尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制尚未完全揭示。致使尿酸性腎結(jié)石形成的病理生理學(xué)機(jī)制有許多，可能包括先天性、獲得性及特發(fā)性[5]。高尿酸尿癥、低尿量、持續(xù)低尿液pH值是已明確的造成尿酸性腎結(jié)石的危險(xiǎn)因素[6]。幾乎所有尿酸性腎結(jié)石的患者都有持續(xù)性酸性尿，有一部分患者有高尿酸尿癥[7]。近期出現(xiàn)了大量關(guān)于尿酸性腎結(jié)石與ZNF365基因以及代謝綜合征等相關(guān)性的研究，這使尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制被進(jìn)一步了解，為今后的研究提供了重要的思路。

1 高尿酸尿癥

高尿酸尿癥定義為尿液的尿酸排泄超過(guò)700 mg/d[8]。眾所周知尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由腎臟近端小管分泌[9]。尿酸是爬行動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)排泄多余氮的一種形式，對(duì)于低等哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)尿酸僅是尿液代謝的一種終產(chǎn)物，并且由尿素酶轉(zhuǎn)化成尿囊素后排出體外。雖然在進(jìn)化過(guò)程中高等靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，包括人類(lèi)，由于缺失了這種酶，而導(dǎo)致相對(duì)尿酸水平升高，但這一變化有利于其生存與進(jìn)化。與此同時(shí)，這種情況同時(shí)也成為了痛風(fēng)以及尿酸性腎結(jié)石等疾病的最初階段[10]。各種遺傳因素與環(huán)境因素的改變均會(huì)增加尿液尿酸的排泄。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1變異會(huì)導(dǎo)致腎性少尿，而腎性少尿與低血漿尿酸水平及尿酸鹽清除增加有關(guān)[8，11]。先天性代謝綜合征與尿酸的過(guò)度產(chǎn)生，繼發(fā)性高尿酸血癥以及高尿酸尿癥均相關(guān)。高尿酸尿癥也發(fā)生于一些罕見(jiàn)的遺傳性酶代謝異常性疾病，例如Lesch-Nyhan綜合征、糖原累積病等[12]。飲食不均衡（高嘌呤飲食）和一些藥物（如洛沙坦、丙磺舒和高劑量的水楊酸鹽等）的使用會(huì)導(dǎo)致尿酸過(guò)度排泄，從而阻礙了腎小管對(duì)于尿酸的重吸收并且增加了嘌呤的分解[13-14]。事實(shí)上，如果尿酸沒(méi)有達(dá)到一定水平并且在機(jī)體沒(méi)有出現(xiàn)低尿液pH值時(shí)，高尿酸尿癥也不足以導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的產(chǎn)生。

2 低尿量

低尿量（尿量＜2000 mL/d）增加了尿液中構(gòu)成腎結(jié)石的成分的飽和度，從而導(dǎo)致導(dǎo)致腎結(jié)石的形成，其中包括尿酸性腎結(jié)石[15]。由于尿酸的溶解度是有限的，高濃度尿酸鹽可以導(dǎo)致尿酸鹽沉積。任何形式的尿量減低，例如大量出汗、慢性腹瀉等都可能會(huì)導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的形成[11，16]。

3 持續(xù)低尿液pH值

過(guò)度酸性尿是尿酸性腎結(jié)石形成的最重要的機(jī)制。酸性環(huán)境促使更多的尿酸鹽變成相對(duì)不溶解的尿酸，從而導(dǎo)致尿酸沉積。24 h尿液pH值＜5.5是尿酸性腎結(jié)石形成的最主要的原因，尿酸性腎結(jié)石患者尿液的尿酸排泄可以在正常的范圍內(nèi)[17-18]。當(dāng)尿液pH值＜5.5時(shí)，尿酸?尿酸鹽+H+（尿酸pKa=5.5）這一平衡將向左移動(dòng)，增加尿酸濃度，減少尿酸鹽，而尿酸是相對(duì)不溶解的，所以這一變化會(huì)導(dǎo)致更多的尿酸沉積。

研究表明導(dǎo)致酸性尿的條件包括堿流失（例如慢性腹瀉），尿酸生成增加或者內(nèi)源性生成的以及通過(guò)腸道攝入的酸性飲食[19]。腹瀉會(huì)導(dǎo)致碳酸氫鹽的流失，從而致使尿液酸化，同時(shí)腹瀉還會(huì)通過(guò)減少尿容量及增加尿飽和度進(jìn)一步導(dǎo)致結(jié)石的形成[20]。同樣的，劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生的大量乳酸，并且排汗也會(huì)導(dǎo)致尿液pH值的降低[21]。含有大量動(dòng)物蛋白的飲食會(huì)增加人體酸負(fù)荷，從而導(dǎo)致尿液酸度增加而引發(fā)高尿酸尿癥[19]。與此同時(shí)，酸性尿也與原發(fā)性痛風(fēng)相關(guān)。1976年，Yu等[22]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者中無(wú)論有無(wú)腎結(jié)石，其92%以上尿液pH值均低于5.6。關(guān)于痛風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn)合并結(jié)石患者的尿液pH值的平均值為5.4，未合并結(jié)石患者的尿液pH值的平均值為5.6[23]。然而還有許多尿酸性腎結(jié)石患者不屬于這些類(lèi)別，因此被稱為特發(fā)性尿酸性腎結(jié)石（IUAN），之前被稱為“痛風(fēng)體質(zhì)”。

4 ZNF365基因?qū)τ谀蛩嵝阅I結(jié)石的影響

2001年，Ombra等[24]首次在撒丁島人群中發(fā)現(xiàn)ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病相關(guān)。而之前人們普遍認(rèn)為尿酸性腎結(jié)石的形成是受飲食與環(huán)境因素共同影響的，自此之后關(guān)于尿酸性腎結(jié)石與遺傳因素相關(guān)聯(lián)的研究陸續(xù)增多。2003年，Gianfrancesco等[25]再次在塔拉納人群中證明了ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的關(guān)系。2004年，Maalouf等[14]在美國(guó)人群中驗(yàn)證了ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石之間的關(guān)系。2005年，F(xiàn)ernando-Gianfrancesco[26]研究人類(lèi)基因組序列時(shí)也發(fā)現(xiàn)位于10q21-q22染色體的一個(gè)位點(diǎn)突變與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)，即ZNF365基因的位點(diǎn)突變。時(shí)至今日，國(guó)內(nèi)外專家陸續(xù)驗(yàn)證了尿酸性腎結(jié)石與遺傳因素密切相關(guān)。

據(jù)文獻(xiàn)描述ZNF365基因位于10q21-q22，與尿酸性腎結(jié)石相關(guān)[27-28]。ZNF365基因，分為15個(gè)外顯子，跨度為300 kb，編碼至少 4 種蛋白質(zhì)（407、333、462 和 216 氨基酸），其中1種蛋白質(zhì)與尿酸性腎結(jié)石形成有關(guān)。單核苷酸Ala62Thr突變使第12外顯子錯(cuò)譯，與尿酸性腎結(jié)石的形成相關(guān)，同時(shí)Ala62Thr修飾蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)與尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。然而ZNF365基因編碼的蛋白質(zhì)是否影響尿液pH值以及尿酸的生理功能仍不清楚。但是這為今后對(duì)于尿酸性腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

5 代謝綜合征對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的影響

2011年，Maalouf[27]研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)。2013年，Mosli等[29]研究表明尿酸性腎結(jié)石與肥胖，2型糖尿病及代謝綜合征存在必然的聯(lián)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)2型糖尿病患者合并尿酸性腎結(jié)石的比例要遠(yuǎn)高于其他人群[30]，而肥胖人群也具有較高的尿酸性腎結(jié)石發(fā)病率[31]。研究表明高BMI與2型糖尿病是尿酸性腎結(jié)石的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]，而肥胖、胰島素抵抗、高血壓以及高脂血癥統(tǒng)稱為代謝綜合征[32]。2013年，Kim等[33]研究發(fā)現(xiàn)尿酸性腎結(jié)石與高血壓密切相關(guān)。近期研究表明很大比例的尿酸性腎結(jié)石患者都合并不同程度的代謝綜合征。

研究表明代謝綜合征的患者與非代謝綜合征的患者相比，無(wú)論在是否控制飲食及酸攝入量的情況下都存在低尿液pH值[34]。代謝綜合征與嚴(yán)重的尿酸性腎結(jié)石相關(guān)聯(lián)，并且降低尿酸的排泄[35]。2型糖尿病患者因胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致尿液酸化從而降低尿液pH值，因此促進(jìn)尿酸性腎結(jié)石的形成。肥胖也會(huì)降低尿液pH值并且增加鈣鹽、草酸鹽以及尿酸的排泄，從而導(dǎo)致尿酸性腎結(jié)石的形成[36-37]。目前認(rèn)為胰島素抵抗及肥胖導(dǎo)致過(guò)度酸性尿的機(jī)制有兩種，即增加尿酸凈分泌量以及通過(guò)減少尿液中氨的分泌從而破壞尿液緩沖系統(tǒng)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為這些變化與腎臟胰島素表達(dá)改變相關(guān)聯(lián)[38]。

綜上所述，由于尿酸性腎結(jié)石的發(fā)病率逐年升高，并且給患者帶來(lái)極大的痛苦，因此應(yīng)重視這一疾病。大量研究新近發(fā)現(xiàn)ZNF365基因與尿酸性腎結(jié)石的形成密切相關(guān)。代謝綜合征在尿酸性腎結(jié)石形成過(guò)程中也起了重要的作用。這為進(jìn)一步的防治工作提供了重要線索。目前主要治療尿酸性腎結(jié)石的手段包括堿化尿液，黃嘌呤氧化酶抑制劑，低嘌呤飲食，大量飲水以及手術(shù)治療[39-40]。更深層次的研究仍需進(jìn)行以便進(jìn)一步完善尿酸性腎結(jié)石的防治工作，并且可以做到預(yù)防為主，治療為輔。尿酸性腎結(jié)石最初被認(rèn)為是一種由于過(guò)度酸性尿?qū)е碌哪蛩嵩谀蚵烦练e的疾病。通過(guò)過(guò)去幾十年的研究，從尿酸性腎結(jié)石的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、診斷及治療等多個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行了闡述，發(fā)現(xiàn)尿酸性腎結(jié)石不單純是一種獨(dú)立的尿酸代謝異常性疾病，而是一種與遺傳因素及代謝因素均相關(guān)的復(fù)雜疾病。目前仍有許多相關(guān)機(jī)制尚未揭示，因此對(duì)于尿酸性腎結(jié)石的研究仍是十分必要的，以達(dá)到更好的理解、預(yù)防及治療尿酸性腎結(jié)石。

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