蔡富文 羅 瀟 謝 彪 劉美娜

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(150081)

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理譜峰對(duì)齊方法的研究現(xiàn)狀*

蔡富文 羅 瀟 謝 彪 劉美娜△

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(150081)

代謝組學(xué)(metabolomics/metabonomics)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新近發(fā)展起來(lái)的一門(mén)學(xué)科，是目前組學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。其概念最早是由英國(guó)學(xué)者Nicholson等[1]在1999年基于核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)分析的基礎(chǔ)上提出的，通過(guò)對(duì)生物體液、組織和細(xì)胞提取物隨時(shí)間變化的代謝物運(yùn)用核磁共振、色譜、質(zhì)譜等分析技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)[2-3]，結(jié)合有效的模式識(shí)別方法進(jìn)行定性和定量分析，將獲得的代謝圖譜數(shù)據(jù)借助化學(xué)計(jì)量工具和模式識(shí)別軟件轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的信息，并將這些代謝產(chǎn)物信息與病理生理過(guò)程中的生物學(xué)事件關(guān)聯(lián)起來(lái)，了解機(jī)體生命活動(dòng)的代謝過(guò)程。隨著研究的不斷深入，代謝組學(xué)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于多種疾病的診斷、治療、預(yù)后[4-6]。

在實(shí)驗(yàn)檢測(cè)過(guò)程中，由于多種因素的影響，代謝組學(xué)原始色譜圖容易出現(xiàn)譜峰漂移和一些系統(tǒng)偏倚，因此需要對(duì)原始色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行相應(yīng)預(yù)處理，便于后續(xù)的統(tǒng)計(jì)分析。代謝組數(shù)據(jù)預(yù)處理方法眾多，本文主要介紹譜峰對(duì)齊算法。

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理

色譜、質(zhì)譜(MS)和核磁共振(NMR)等高通量、高靈敏度、高分辨率的儀器是代謝組學(xué)常用的技術(shù)檢測(cè)手段[7]，但是由于儀器設(shè)備的性能、樣本預(yù)處理中溶劑濃度和PH值、實(shí)驗(yàn)溫度等因素的影響，原始色譜圖會(huì)產(chǎn)生一些譜峰漂移，并且原始色譜圖由于數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)點(diǎn)相關(guān)性高、基線畸變等因素的影響而不能直接拿來(lái)做多元數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。因此，通常需要對(duì)原始色譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。代謝組數(shù)據(jù)預(yù)處理包括分段積分(binning)(主要針對(duì)NMR數(shù)據(jù))，歸一化(normalization)，標(biāo)度化(scaling)，濾噪(filtering)和色譜峰對(duì)齊(alignment)等方法[8]。

譜峰對(duì)齊的重要性

從原子微觀角度分析，局部逆磁貢獻(xiàn)、局部順磁貢獻(xiàn)、分子內(nèi)鄰近基團(tuán)各向異性效應(yīng)、環(huán)境效應(yīng)、電場(chǎng)效應(yīng)、溶劑或介質(zhì)效應(yīng)等因素都會(huì)影響代謝物的化學(xué)位移而產(chǎn)生譜峰漂移，如含有相似官能團(tuán)的不同代謝物出現(xiàn)相似的保留時(shí)間。從實(shí)驗(yàn)宏觀角度分析，樣本組成成分、溶劑pH值、溶液中離子濃度、實(shí)驗(yàn)溫度、磁場(chǎng)穩(wěn)定性等因素會(huì)導(dǎo)致譜圖上不同樣本之間同一代謝物的化學(xué)位移不一致，產(chǎn)生譜峰漂移。譜峰漂移使實(shí)際代謝譜圖變得復(fù)雜，導(dǎo)致變量與代謝物之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系變得混亂，給代謝物歸屬、定量和模式識(shí)別帶來(lái)困難，影響后續(xù)的生物標(biāo)志物辨識(shí)，因此譜峰對(duì)齊成為代謝組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟[9]。

譜峰對(duì)齊算法介紹

譜峰對(duì)齊算法主要分為三類。第一代算法，即輪廓對(duì)齊，只根據(jù)保留時(shí)間來(lái)進(jìn)行對(duì)齊，如相關(guān)優(yōu)化解纏法(correlation optimized warping，COW)[10-12]。輪廓對(duì)齊方法僅利用保留時(shí)間進(jìn)行譜峰對(duì)齊，而具有相似化學(xué)官能團(tuán)的化合物會(huì)出現(xiàn)相似的保留時(shí)間，損失掉化合物的相關(guān)信息會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性率。第二代算法，是將樣本的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變成化合物的峰值列表，每一個(gè)化合物都由它的保留時(shí)間、質(zhì)譜和相關(guān)特征信息來(lái)進(jìn)行描述。同時(shí)利用保留時(shí)間和化合物碎片離子的質(zhì)譜信息進(jìn)行譜峰對(duì)齊，能降低對(duì)齊算法的假陽(yáng)性率，如光譜排序算法(mass spectrometry peak sorting algorithm，MSort)[13]、距離和頻譜相關(guān)優(yōu)化對(duì)齊(distance and spectrum correlation optimization alignment，DISCO)[14]和多尺度譜峰對(duì)齊算法(multiscale peak alignment，mSPA)[15]等。第三代算法，是基于模型的譜峰對(duì)齊算法，能處理同質(zhì)數(shù)據(jù)和異質(zhì)數(shù)據(jù)，不需要進(jìn)行任何形式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，如基于經(jīng)驗(yàn)貝葉斯模型(empirical Bayes model，EBM)[16-18]的譜峰對(duì)齊算法等。

1.COW(correlation optimized warping，COW)

(1)將長(zhǎng)度為L(zhǎng)P的待對(duì)齊色譜圖分割成長(zhǎng)度為m的N個(gè)部分：

N=Lp/m

(2)每一個(gè)部分通過(guò)卷積來(lái)進(jìn)行縮小或延伸：

COW算法是將色譜圖分割成各個(gè)部分，進(jìn)行分段對(duì)齊，每一個(gè)部分都被縮小或者延伸來(lái)與參考譜進(jìn)行最佳擬合，利用動(dòng)態(tài)規(guī)劃方法尋找全局最優(yōu)的譜圖分割，利用相關(guān)系數(shù)最大法計(jì)算各段的漂移量。由于動(dòng)態(tài)規(guī)劃的執(zhí)行、相關(guān)系數(shù)的計(jì)算都較費(fèi)時(shí)，因此COW算法的計(jì)算較復(fù)雜。Nielsen等人的研究指出COW適用于各種類型的色譜數(shù)據(jù)，在進(jìn)行譜峰對(duì)齊過(guò)程中利用的是全色譜數(shù)據(jù)信息，是一種較精確的對(duì)齊算法，不需要任何形式的特征提取，對(duì)噪聲和時(shí)間基線變異不敏感。

2.MSort(massspectrometrypeaksorting，MSort)

MSort算法使用固定大小的用戶自定義保留時(shí)間窗口，但窗口大小影響著處理軟件的可靠性和有效性。具有相同化學(xué)官能團(tuán)的不同代謝物會(huì)出現(xiàn)相似的保留時(shí)間，在進(jìn)行譜峰對(duì)齊時(shí)容易出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性率，而MSort算法使用保留時(shí)間和碎片離子的質(zhì)譜信息能降低譜峰對(duì)齊算法的假陽(yáng)性率，但此算法不能對(duì)來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)條件的代謝組數(shù)據(jù)(異質(zhì)數(shù)據(jù))進(jìn)行譜峰對(duì)齊，例如不同溫度梯度下得到的代謝組數(shù)據(jù)。Cheolhwan等人使用標(biāo)準(zhǔn)代謝產(chǎn)物的混合物、人類血清與標(biāo)準(zhǔn)代謝產(chǎn)物的混合物這兩種樣本數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)此算法進(jìn)行研究，結(jié)果表明MSort算法在這兩種類型的樣本數(shù)據(jù)中譜峰排序精確性都較高。

3.DISCO(distanceandspectrumcorrelationoptimization，DISCO)

(1)峰條目的峰值合并

其中Api為第i個(gè)待合并的峰條目的峰面積，k為待合并的峰條目的個(gè)數(shù)，RTpi為第i個(gè)待合并的峰條目的保留時(shí)間。

(2)尋找標(biāo)志峰

對(duì)色譜中譜峰的保留時(shí)間進(jìn)行Z值轉(zhuǎn)換，然后計(jì)算譜峰保留時(shí)間之間的歐幾里得距離，選取距離最小的譜峰再計(jì)算其質(zhì)譜之間的相關(guān)系數(shù)，根據(jù)得到的相關(guān)系數(shù)值來(lái)選取標(biāo)志峰。

對(duì)色譜中的保留時(shí)間進(jìn)行如下的Z值轉(zhuǎn)換：

其中RT1z是經(jīng)Z值轉(zhuǎn)換后的一維保留時(shí)間，RT1是原始的一維保留時(shí)間，RT1μ是原始峰值列表中一維保留時(shí)間的均值，RT1σ是原始峰值列表中一維保留時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差。二維保留時(shí)間轉(zhuǎn)換公式中的字母符號(hào)與一維保留時(shí)間相同。

譜峰之間相關(guān)系數(shù)計(jì)算公式如下：

R(pc,p1)=

其中Ic和Il是兩個(gè)碎片離子譜中有相同荷質(zhì)比(m/z)的碎片離子峰強(qiáng)度。

DISCO算法是對(duì)代謝產(chǎn)物的峰條目進(jìn)行識(shí)別，將同一個(gè)代謝產(chǎn)物的多個(gè)峰條目合并成一個(gè)峰條目放入峰值列表中。在對(duì)代謝物的保留時(shí)間進(jìn)行Z值轉(zhuǎn)換之后，通過(guò)計(jì)算所有樣本中保留時(shí)間和質(zhì)譜碎片離子的Pearson相關(guān)系數(shù)來(lái)選擇標(biāo)志峰。利用局部線性擬合方法來(lái)對(duì)非線性保留時(shí)間扭曲進(jìn)行校正，最后通過(guò)保留時(shí)間地圖搜索方法來(lái)對(duì)所有樣本中代謝物的譜峰進(jìn)行對(duì)齊。DISCO算法是MSort算法的改良版本，同MSort算法相似，同時(shí)利用保留時(shí)間和碎片離子的質(zhì)譜信息進(jìn)行對(duì)齊，降低了對(duì)齊算法的假陽(yáng)性率。它可以對(duì)標(biāo)志峰進(jìn)行保留時(shí)間的自動(dòng)切割，不需要對(duì)切割的長(zhǎng)度和最大翹曲值進(jìn)行設(shè)置，避免了參數(shù)選擇不恰當(dāng)和樣本不一致性對(duì)結(jié)果的影響。在Z值轉(zhuǎn)換中，使用歐幾里得距離來(lái)進(jìn)行標(biāo)志峰的尋找，可以處理由不同實(shí)驗(yàn)條件所造成的保留時(shí)間漂移。此算法使用局部線性擬合方法對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行校正，可以處理由實(shí)驗(yàn)錯(cuò)誤引起的非線性翹曲的保留時(shí)間漂移。Wang等人利用來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)條件下的樣本進(jìn)行譜峰對(duì)齊來(lái)評(píng)估此算法的性能，研究指出DISCO所選擇的標(biāo)志峰其覆蓋面所占比例更高，保證了對(duì)保留時(shí)間漂移進(jìn)行校正和譜峰對(duì)齊的可靠性。DISCO算法可以有效地運(yùn)用于進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析之中，如模式識(shí)別和統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)。

4.mSPA(multiscale peak alignment，mSPA)

(1)小波函數(shù)：

其中a是尺度參數(shù)，b是平移參數(shù)，ψ(t)是母波函數(shù)。

(2)波轉(zhuǎn)換公式：

其中s(t)是信號(hào)，C是波系數(shù)的二維矩陣。

mSPA算法利用譜峰檢測(cè)與合并，將譜圖劃分為多重峰(譜峰團(tuán)簇)的組合，利用信息熵以譜峰團(tuán)簇為單元對(duì)譜圖進(jìn)行逐步細(xì)分，迭代實(shí)現(xiàn)多尺度譜峰對(duì)齊。mSPA算法的計(jì)算復(fù)雜度低，但對(duì)齊效果取決于譜峰團(tuán)簇的劃分，算法的自適應(yīng)不夠。并且mSPA算法只適用于代謝物保留時(shí)間漂移較小的同質(zhì)數(shù)據(jù)，因此將代謝物的保留時(shí)間轉(zhuǎn)換為保留時(shí)間指數(shù)即標(biāo)準(zhǔn)化保留時(shí)間用于代謝物的譜峰對(duì)齊，其性能不是很好。Zhang等人的研究使用模擬數(shù)據(jù)和真實(shí)的色譜數(shù)據(jù)將mSPA與另外兩種譜峰對(duì)齊方法RAFF和COW進(jìn)行比較，結(jié)果表明mSPA能較好地保持峰形的完整性，對(duì)于保留時(shí)間的非線性漂移處理性能較好，并且在峰對(duì)齊過(guò)程中有著較快運(yùn)行速度。

5.EBM(empiricalBayesmodel，EBM)

EBM是一個(gè)分層統(tǒng)計(jì)模型，主要分為四層：

(1)參考譜中的化合物j出現(xiàn)在目標(biāo)譜中的邊緣概率：

P(Yj=1)=ρ,j=1,2,…,N

其中N為參考譜中譜峰的個(gè)數(shù)。

(2)根據(jù)給出的Yj信息，可以估計(jì)代謝產(chǎn)物j與目標(biāo)譜中化合物匹配的條件概率。根據(jù)Yj的值，存在兩種情形下的條件概率P[Zj=1|Yj=0]和P[Zj=1|Yj=1]。

(3)參考譜中化合物j出現(xiàn)在目標(biāo)譜中，并且與目標(biāo)譜中化合物匹配的條件下的概率：

P(Wjl=1|Yj=1,Zj=1)=τ，0<τ<1

(4)利用混合模型來(lái)描述混合相似性得分的分布，模型如下：

f(Sj|Wj)=ΠfT(Sjl;?T)WjlfF(Sjl;?F)(1-Wjl)

其中，f是混合密度；fT和fF分別表示正確匹配和錯(cuò)誤匹配得分的分布；?T和?F是相關(guān)參數(shù)。

基于EBM的譜峰對(duì)齊方法主要包括峰匹配和保留時(shí)間調(diào)整這兩個(gè)部分。通過(guò)構(gòu)建EBM分層統(tǒng)計(jì)模型，以后驗(yàn)概率的形式來(lái)進(jìn)行峰匹配，并計(jì)算峰匹配的置信度，選取具有較高匹配置信度的譜峰對(duì)，產(chǎn)生有代表性的標(biāo)志峰，利用這些峰的保留時(shí)間制作網(wǎng)格，根據(jù)待對(duì)齊譜峰的保留時(shí)間是否位于網(wǎng)格內(nèi)來(lái)對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整?；贓BM的譜峰對(duì)齊算法是在結(jié)合其他方法優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，一種基于分層統(tǒng)計(jì)模型的算法，適用于同質(zhì)數(shù)據(jù)和異質(zhì)數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)處理過(guò)程中不需要進(jìn)行任何形式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，能較好地處理實(shí)驗(yàn)組間和組內(nèi)的變異。Jeong等人使用標(biāo)準(zhǔn)代謝物混合物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)基于EBM的譜峰對(duì)齊算法比非模型算法DISCO、mSPA的性能好。mSPA只能處理同質(zhì)數(shù)據(jù)，EBM和DISCO都適用于同質(zhì)數(shù)據(jù)和異質(zhì)數(shù)據(jù)，但是EBM在進(jìn)行譜峰匹配時(shí)不需要對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行任何形式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，而DISCO則需要對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行Z值轉(zhuǎn)換。

小 結(jié)

代謝組學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果通常存在著實(shí)驗(yàn)間的變異和實(shí)驗(yàn)內(nèi)的變異，實(shí)驗(yàn)間變異比實(shí)驗(yàn)內(nèi)變異的量級(jí)要高，特別是保留時(shí)間，主要取決于實(shí)驗(yàn)性能的設(shè)置。代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的預(yù)處理，尤其是峰對(duì)齊，是一項(xiàng)十分耗費(fèi)時(shí)間的工作，是代謝組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)處理的一個(gè)難點(diǎn)。

近年來(lái)，代謝組學(xué)研究者提出了多種譜峰對(duì)齊算法[19]，譜峰對(duì)齊自動(dòng)算法也日趨完善，但這些算法中假設(shè)的模型都不能捕獲真實(shí)的信息，任何一個(gè)峰對(duì)齊預(yù)處理步驟都會(huì)導(dǎo)致信息的丟失和模型的偏倚。在對(duì)齊過(guò)程中需要考慮引起信號(hào)畸變程度及對(duì)齊的精細(xì)程度問(wèn)題。有一些算法的復(fù)雜性和自定義參數(shù)的優(yōu)化使得運(yùn)行的時(shí)間較長(zhǎng)，需要考慮計(jì)算速度和對(duì)計(jì)算機(jī)內(nèi)存的需求。對(duì)于輸入?yún)?shù)的問(wèn)題，涉及到數(shù)據(jù)處理能否自動(dòng)化及對(duì)操作人員的專業(yè)和經(jīng)驗(yàn)要求。另外，有的算法需要進(jìn)行成對(duì)的比較和選擇參考樣本，同樣使得算法比較耗費(fèi)時(shí)間。目前所提出來(lái)的這些方法都缺少實(shí)證比較，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量哪一種算法的性能更好，研究者在算法的選擇方面依然存在著一定的困難。

通過(guò)研究，本文對(duì)譜峰對(duì)齊方法選擇提出以下建議：

1.在代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)研究中，當(dāng)獲得需要預(yù)處理的色譜數(shù)據(jù)為全色譜信息，并且沒(méi)有進(jìn)行峰檢測(cè)、特征提取時(shí)可以考慮COW算法。該算法適用單一色譜數(shù)據(jù)，如標(biāo)準(zhǔn)氣相色譜法-火焰離子檢測(cè)的二維數(shù)據(jù)或高效液相色譜中單波長(zhǎng)紫外檢測(cè)數(shù)據(jù)；多種色譜數(shù)據(jù)，如高效液相色譜聯(lián)合二級(jí)陣列管的三維數(shù)據(jù)或氣相色譜-傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜數(shù)據(jù)。COW算法結(jié)果精確，但計(jì)算復(fù)雜、費(fèi)時(shí)。

2.在實(shí)驗(yàn)中由于各種實(shí)驗(yàn)因素和代謝物中官能團(tuán)的影響，不同代謝物可能會(huì)出現(xiàn)相同的保留時(shí)間，因此僅利用保留時(shí)間進(jìn)行色譜峰對(duì)齊會(huì)出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性率。Msort算法和DISCO算法同時(shí)利用保留時(shí)間和碎片離子的質(zhì)譜信息進(jìn)行峰對(duì)齊，可以降低峰對(duì)齊算法的假陽(yáng)性率。當(dāng)數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性，不宜選用Msort算法；DISCO算法對(duì)非模擬的真實(shí)生物樣本數(shù)據(jù)，處理效果較好。另外，如果需要進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析，宜選用DISCO算法，其峰對(duì)齊結(jié)果可以有效地運(yùn)用于模式識(shí)別和統(tǒng)計(jì)顯著性檢驗(yàn)中。

3.當(dāng)數(shù)據(jù)是在相同實(shí)驗(yàn)配置下獲得的同質(zhì)數(shù)據(jù)，且代謝物保留時(shí)間漂移較小時(shí)，可以選擇計(jì)算復(fù)雜度較低的mSPA算法。但此算法對(duì)齊效果取決于譜峰團(tuán)簇的劃分，自適應(yīng)能力不強(qiáng)。當(dāng)數(shù)據(jù)是在不同實(shí)驗(yàn)配置下獲得的異質(zhì)數(shù)據(jù)時(shí)，最好選擇基于分層統(tǒng)計(jì)模型的EBM算法。該算法不需要進(jìn)行任何形式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，能較好地處理實(shí)驗(yàn)組間和組內(nèi)的變異。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(ZD201314)

△通信作者：劉美娜，Email:liumeina369@163.com