石堯 李貴福 朱吉祥 馬朝暉 朱文燕 羅望池 尤勁松 陳發(fā)軍510120廣東省中醫(yī)院腦病三科

替羅非班在急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中的應(yīng)用

石堯 李貴福 朱吉祥 馬朝暉 朱文燕 羅望池 尤勁松 陳發(fā)軍
510120廣東省中醫(yī)院腦病三科

目的：評(píng)價(jià)替羅非班在急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤時(shí)的效果和安全性。方法：采用支架輔助彈簧圈栓塞或單純行載瘤動(dòng)脈內(nèi)支架植入治療急性蛛網(wǎng)膜下腔出血顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者18例。在植入支架后，術(shù)中立刻使用替羅非班靜脈推注，后持續(xù)泵入24 h，逐漸過渡到常規(guī)劑量口服阿司匹林和氯吡格雷。結(jié)果：18個(gè)動(dòng)脈瘤患者中，夾層動(dòng)脈破裂動(dòng)脈瘤4個(gè)，寬頸動(dòng)脈瘤14個(gè)，共植入支架21個(gè)，術(shù)中未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。有17例患者在術(shù)后24 h后成功過渡到口服抗血小板聚集藥物，在應(yīng)用替羅非班期間無出血、腦動(dòng)脈血栓、短暫性腦缺血發(fā)作等并發(fā)癥。結(jié)論：對(duì)急性動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，術(shù)中使用替羅非班對(duì)支架輔助栓塞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者，較為安全有效。

替羅非班；支架輔助栓塞；急性動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血

急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，在行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞時(shí)，部分動(dòng)脈瘤為寬頸或夾層動(dòng)脈瘤，單純彈簧圈栓塞難以達(dá)到栓塞效果，而當(dāng)支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)動(dòng)脈瘤時(shí)，常規(guī)的情況下要求行抗血小板聚集治療，考慮到提前口服抗血小板聚集藥物可能增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，及口服抗血小板藥物起效時(shí)間及胃腸吸收能力，為臨床工作帶來諸多矛盾。替羅非班起效快、半衰期短，它是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥。能有效地抑制血小板聚集，為急診手術(shù)的抗血小板聚集治療增加了新的選擇。我們應(yīng)用了替羅非班在行支架輔助栓塞治療的急性蛛網(wǎng)膜下腔出血伴有顱內(nèi)寬頸或夾層動(dòng)脈瘤的18例患者中，現(xiàn)將應(yīng)用替羅非班的經(jīng)驗(yàn)以及應(yīng)用的結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

2014年1-12月收治顱內(nèi)寬頸動(dòng)脈瘤患者18例，男7例，女11例；年齡39～78歲，平均（57±10）歲。動(dòng)脈瘤患者均以蛛網(wǎng)膜下腔出血起病，Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：本組所接受治療的患者均為急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，顱內(nèi)寬頸或夾層動(dòng)脈瘤患者在術(shù)中決定需應(yīng)用支架輔助栓塞，無明顯腎功能不全；血小板計(jì)數(shù)＞70×109/L。排除其他臟器近期出血的患者。

動(dòng)脈瘤的影像學(xué)特點(diǎn)：頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段動(dòng)脈瘤2個(gè)，眼段動(dòng)脈瘤3個(gè)，后交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤7個(gè)，床突段動(dòng)脈瘤3個(gè)，后循環(huán)動(dòng)脈瘤的部位：椎動(dòng)脈V4段動(dòng)脈瘤3個(gè)。其中夾層動(dòng)脈瘤4例，寬頸囊狀動(dòng)脈瘤14例。

介入治療及替羅非班應(yīng)用的方法：所有的患者均經(jīng)股動(dòng)脈入路實(shí)施栓塞治療，采用的方法是Seldinger穿刺技術(shù)，在栓塞前均行氣管插管麻醉。栓塞術(shù)中全身肝素化，在支架輔助下，采用彈簧圈栓塞40個(gè)動(dòng)脈瘤，對(duì)栓塞的40個(gè)動(dòng)脈瘤其中的6個(gè)動(dòng)脈瘤單純行載瘤動(dòng)脈內(nèi)支架置入。支架包括S01itaire、LE0、Enterprise。成功置入支架后靜脈推注替羅非班負(fù)荷量10～15mL（根據(jù)體重計(jì)量），3min內(nèi)推注完畢，然后開始持續(xù)泵入替羅非班6～8mL/h。拔除股動(dòng)脈鞘后，全部采用血管縫合器止血，術(shù)后繼續(xù)靜脈泵入替羅非班，6～8mL/h持續(xù)24 h，停用替羅非班前6 h開始服用阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg，1次/d，后繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷至少12周。

結(jié)果

18個(gè)動(dòng)脈瘤共置入支架21個(gè)，其中Solitaire 5個(gè)，LE0 4個(gè)，Enterprise 12個(gè)。動(dòng)脈瘤栓塞情況：完全栓塞14例，次全栓塞3例，部分栓塞1例。

靜脈使用替羅非班后的情況：術(shù)中未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、動(dòng)脈瘤破裂等情況，除1例夾層動(dòng)脈瘤患者發(fā)生梗死、再出血情況，余17例患者均成功過渡到口服抗血小板聚集藥物治療在術(shù)后的24 h。在替羅非班使用期間無出血及腦動(dòng)脈血栓、短暫性腦缺血發(fā)作等并發(fā)癥出現(xiàn)。

隨訪情況：18例患者得到臨床隨訪，平均（8±4）個(gè)月。1例左側(cè)椎動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤患者在術(shù)后4 d后因腦出血、腦疝死亡。DSA隨訪13例，CTA隨訪4例。動(dòng)脈瘤均無復(fù)發(fā)，支架未見狹窄、移位，輕度偏癱2例，死亡1例，余15例均無神經(jīng)功能缺損。

討論

隨著球囊及支架材料的廣泛應(yīng)用，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞技術(shù)已多樣化，支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤應(yīng)用得越來越多，尤其應(yīng)用于寬頸動(dòng)脈瘤及夾層動(dòng)脈瘤中，但支架植入會(huì)帶來一些問題，如抗血小板聚集、出血傾向、抗血小板聚集不足還有血栓的形成，在術(shù)前服用抗血小板聚集藥物的時(shí)間里，會(huì)增加動(dòng)脈瘤再出血的風(fēng)險(xiǎn)等，對(duì)于未破裂動(dòng)脈瘤此類的患者，阿司匹林和氯吡格雷藥物多在術(shù)前3天開始被給予；而對(duì)患者伴破裂動(dòng)脈瘤，負(fù)荷量的阿司匹林和氯吡格雷多在置入支架前6 h或術(shù)中鼻飼被給予，但大部分的急性蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)用}瘤栓塞手術(shù)為急診手術(shù)，不能確認(rèn)是否需要行支架輔助栓塞治療，故是否需要行支架輔助栓塞治療通常是要在急診術(shù)過程當(dāng)中臨時(shí)決定。對(duì)于患者術(shù)前服用抗血小板聚集藥物治療，我們常會(huì)擔(dān)心患者的出血情況會(huì)加重，這種情況會(huì)出現(xiàn)于動(dòng)脈瘤在栓塞前或術(shù)中破裂；對(duì)于術(shù)中鼻飼負(fù)荷量抗血小板聚集藥物的患者，部分因胃腸蠕動(dòng)慢，藥物吸收不好，或不能保證藥物被良好吸收并達(dá)到一定的藥物濃度，術(shù)中支架植入后易發(fā)生血栓事件。因此，口服抗血小板聚集藥物在支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤手術(shù)中具有一定的局限性的，尤其是對(duì)于急性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)的患者。

在動(dòng)脈瘤栓塞的過程中，血栓事件的發(fā)生并不罕見，根據(jù)Workman等的統(tǒng)計(jì)［1］，血栓在支架及彈簧圈表面形成的概率是7％。替羅非班對(duì)血小板Ⅱb/Ⅲa受體具有高度的選擇性和特異性，它能阻止血小板Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結(jié)合，從而抑制血小板聚集，究其原因是因?yàn)樘媪_非班是一種非肽類血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。替羅非班起效快，在給藥5min后對(duì)血小板的抑制作用可以達(dá)到96％［2］。而且停藥后約3 h血小板功能基本恢復(fù)，避免了口服抗血小板聚集藥物的一些缺點(diǎn)。Bird等研究提示替羅非班可抑制94％的血小板聚集［3］，停止輸注后30～90min，其抗血小板聚集作用很快逆轉(zhuǎn)，表明替羅非班對(duì)血小板無長期作用。

在冠狀動(dòng)脈介入診療方面，替羅非班已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，目前其已逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)介入方面，替羅非班作為動(dòng)脈內(nèi)超選擇溶栓及機(jī)械取栓的輔助治療用于急性腦缺血疾病。目前在動(dòng)脈瘤栓塞中應(yīng)用越來越多，國內(nèi)外均有報(bào)道。田岸紅等［4］報(bào)道動(dòng)脈灌注鹽酸替羅非班處理顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)中的急性血栓栓塞，取得良好療效。Kang等在24例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞中應(yīng)用替羅非班動(dòng)脈處理血栓［5］，血管再通，無出血并發(fā)癥。也有在急性蛛網(wǎng)膜下腔出血支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞中出現(xiàn)急性血栓，使用替羅非班溶栓的報(bào)道［6，7］，結(jié)果顯示患者預(yù)后良好，未見增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)我們組患者在出血急性期使用替羅非班的情況，本組18例患者應(yīng)用替羅非班顯示了較理想的效果，除1例再出血死亡外，余病例都能過渡到口服抗血小板聚集藥物階段，提示替羅非班在對(duì)急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者行動(dòng)脈瘤支架輔助栓塞術(shù)中應(yīng)用的有效性和可行性。本組有1例椎動(dòng)脈遠(yuǎn)端夾層出血患者，在停用替羅非班改為口服阿司匹林、波立維32 h后出現(xiàn)肢體乏力，復(fù)查頭顱MR提示左側(cè)延髓及小腦點(diǎn)狀腦梗死，繼續(xù)予以替羅非班8mL/h泵入后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，使用24 h泵入后停用，繼續(xù)服用口服抗血小板藥物，患者于停用替羅非班1 d后突發(fā)意識(shí)不清，復(fù)查頭顱CT提示腦出血、梗阻性腦積水，最后患者死亡。另1例頸動(dòng)脈床突上段夾層動(dòng)脈瘤患者，停用替羅非班8 d后再次蛛網(wǎng)膜下腔出血，復(fù)查造影見夾層動(dòng)脈瘤較前稍有增大，再次予以雙支架疊加置于夾層處，后未再出血。動(dòng)脈瘤是否處于出血的急性期，是否應(yīng)用抗栓藥物，其中包括抗血小板聚集藥物或者抗凝藥物，以及動(dòng)脈瘤的不全栓塞等這些情況均與動(dòng)脈瘤栓塞后再出血的原因具有相關(guān)性。動(dòng)脈瘤內(nèi)的血栓有可能被溶解從而會(huì)造成動(dòng)脈瘤的再破裂，在應(yīng)用抗血栓藥物的情況下。該例患者尚且處于動(dòng)脈瘤破裂的急性期，并且未出現(xiàn)完全致密栓塞動(dòng)脈瘤的情況；術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用替羅非班，考慮疊加使用抗血小板藥物，這些因素均可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓難以形成，引起再出血，后1例患者因停用替羅非班超過1周，發(fā)生再出血與藥物無關(guān)，考慮夾層動(dòng)脈瘤未致密填塞而再次出血，后予以多支架覆蓋后未見出血事件。有較多研究顯示［8，9］，替羅非班雖然具有良好的安全性，但本組患者仍然提示我們在應(yīng)用替羅非班作用于夾層動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期的患者時(shí)，應(yīng)該給予足夠充分的重視。

針對(duì)栓塞時(shí)的動(dòng)脈瘤，我們認(rèn)為，當(dāng)動(dòng)脈瘤發(fā)生術(shù)中破裂或處于出血的急性期，對(duì)于動(dòng)脈瘤的栓塞應(yīng)盡量達(dá)到完全與致密，如果置入了支架，可以為術(shù)后的抗血小板聚集治療創(chuàng)造條件。另外，判斷患者有無出血傾向，不僅僅要通過嚴(yán)密的臨床觀察，同時(shí)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測，通過建立完善的實(shí)驗(yàn)室檢查方案來進(jìn)行，比如患者的凝血功能、血常規(guī)、血小板聚集率等的檢測。特別是對(duì)于凝血功能，也應(yīng)在用藥的過程中進(jìn)行監(jiān)測。此外，目前采用的替羅非班的劑量治療方案在神經(jīng)介入術(shù)中的應(yīng)用，是參考了有關(guān)冠狀動(dòng)脈血栓處理的情況而制定的。根據(jù)藥品說明書的提示，用于冠脈支架成形術(shù)時(shí)，替羅非班起始推注劑量10μg/kg，3min內(nèi)推注完畢，繼續(xù)以0.15μg/（kg·min）的速率維持滴注，腎功能不全者需調(diào)整劑量。該用藥方案相比冠脈用藥減少了劑量，但缺乏特異的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測證據(jù)，故尚需進(jìn)一步探討。

該研究結(jié)果提示，替羅非班應(yīng)用于動(dòng)脈瘤性急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，需支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤時(shí)，較便捷，它具有良好的效果，同時(shí)具備了很好的可行性，可以作為動(dòng)脈瘤性急性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，需支架輔助栓塞動(dòng)脈瘤治療時(shí)抗血小板聚集用藥的補(bǔ)充措施。但由于樣本量少，僅為病例回顧性研究，資料僅來源于一家醫(yī)院，收集的病例數(shù)較少，所以結(jié)果難免有局限性。出血急性期動(dòng)脈瘤患者使用后再出血等風(fēng)險(xiǎn)仍需要進(jìn)行全面的評(píng)估。需采用更多的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測方法，進(jìn)行更多病例的研究，將有助于進(jìn)一步評(píng)價(jià)其安全性及采取更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖褂梅椒ā?/p>

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The app lication of tirofiban in patients w ith acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization

ShiYao,LiGuifu,Zhu Jixiang,Ma Zhaohui,ZhuWenyan,LuoWangchi,You Jinsong,Chen Fajun
The Third DepartmentofEncephalopathy,TraditionalChinese MedicalHospitalofGuangdong Province 510120

Objective：To evaluate the effect and safety of tirofiban in the application of patients with acute subarachnoid hemorrhage treated by stent assisted aneurysm embolization.Methods：18 patients with acute subarachnoid hemorrhage who treated with stent assisted coil embolization or simple stenting of intracranial aneurysms were selected,after the implantation, during the procedure,tirofiban was injected intravenously immediately,then continuous pump for 24 hours,gradual transition to conventional doses of aspirin and clopidogrel.Results：Among patients 18 patients with aneurysms,4 with ruptured dissecting aneurysms,and wide carotid aneurysms in 14 patients,total stent 21,intraoperative stent thrombosis did not occur.There were 17 patients who had successfully transitional to oral anti platelet aggregation agents after 24 h of operation,there were no complications such as bleeding,cerebral arterial thrombosis and transient ischemic attack during the application of tirofiban. Conclusion：In patientswith acute aneurysm subarachnoid hemorrhage,intraoperative use tirofiban for patientswith stentassisted embolization of intracranialaneurysms is relatively safe and effective.

Tirofiban；Stentassisted embolization；Acute aneurysm subarachnoid hemorrhage

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.9