王賀寧，孟祥溪，周克迪，任秋實(shí)，孫紅芳北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

分子影像探針—量子點(diǎn)在癌癥成像和早期檢測(cè)中的應(yīng)用

王賀寧，孟祥溪，周克迪，任秋實(shí)，孫紅芳
北京大學(xué) 工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100081

1 研究背景

根據(jù)世界衛(wèi)生組織于2014年2月4日世界癌癥日發(fā)布的2014年《世界癌癥報(bào)告》[1]，癌癥已經(jīng)成為全世界人類的最大致死原因，而中國的癌癥發(fā)病率已經(jīng)居于世界首位。隨著環(huán)境污染，食品安全等各種問題的涌現(xiàn)，人類健康受到很多來自外部環(huán)境的威脅，無疑加劇了各種癌癥發(fā)生的可能。因此如果能實(shí)現(xiàn)癌癥的早期診斷和個(gè)性化的診療是非常重要的，可以大大降低癌癥的死亡率，同時(shí)也提高病人的生存質(zhì)量。生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在癌癥的各個(gè)臨床階段中正在發(fā)揮越來越重要的作用，包括癌癥預(yù)測(cè)、篩選、指導(dǎo)活檢、癌癥的分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后、治療計(jì)劃和復(fù)發(fā)等各個(gè)階段[2]。目前采用的癌癥成像技術(shù)有無創(chuàng)的X射線斷層掃描（CT），磁共振成像（MRI），超聲（US）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）、單光子發(fā)射斷層顯像（SPECT）和光學(xué)成像（Optical imaging）等多種影像手段進(jìn)行檢測(cè)。然而，這些成像技術(shù)大多數(shù)不能用于微觀層面上的檢測(cè)。

與此同時(shí)，隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的研究工作者開始利用納米顆粒作為多模態(tài)分子影像探針的載體。以納米材料作為多模態(tài)分子影像探針的載體具有下述幾方面的優(yōu)點(diǎn)：① 高的比表面積，可以同時(shí)裝載生物靶向分子和影像探針分子；② 通過負(fù)載于納米顆粒，可以有效改善生物靶向性分子的體內(nèi)穩(wěn)定性和探針分子的藥代動(dòng)力學(xué)；③ 適宜的尺寸，可以利用腫瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)）被動(dòng)靶向腫瘤，提高影像探針的利用率。目前人們已將現(xiàn)有的光學(xué)成像技術(shù)與先進(jìn)的納米粒子為基礎(chǔ)的光學(xué)對(duì)比劑相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了高分辨率的活體腫瘤成像。其中，可發(fā)射熒光的光學(xué)納米顆?！孔狱c(diǎn)，已經(jīng)應(yīng)用于多種生物醫(yī)學(xué)成像研究中。本文將主要介紹量子點(diǎn)在癌癥成像和早期檢測(cè)中的應(yīng)用。

2 量子點(diǎn)的定義以及在成像方面的優(yōu)勢(shì)

量子點(diǎn)（Quantum Dots, QDs）是一類由II/VI族或III/ V族元素組成的，直徑為2～10 nm，能夠接受激光激發(fā)產(chǎn)生熒光的半導(dǎo)體納米微晶體，具有納米顆粒典型的量子效應(yīng)和獨(dú)特的光學(xué)特性。與傳統(tǒng)的有機(jī)染料和熒光蛋白相比，量子點(diǎn)具有熒光強(qiáng)度高，不容易淬滅的特點(diǎn)；此外，其發(fā)射的熒光波長(zhǎng)可以通過量子點(diǎn)的尺寸，化學(xué)組成和晶格結(jié)構(gòu)改變，能夠在可見光和紅外區(qū)的大范圍波段進(jìn)行調(diào)制，因此，量子點(diǎn)在生物成像領(lǐng)域有著很多的應(yīng)用，并且被廣泛應(yīng)用于癌癥成像和早期診斷[3]。

3 量子點(diǎn)在癌癥成像和檢測(cè)方面的應(yīng)用

3.1 細(xì)胞成像的應(yīng)用

研究人員應(yīng)用量子點(diǎn)在體外檢測(cè)，標(biāo)記固定的細(xì)胞和組織標(biāo)本，以及活細(xì)胞成像等方面做了很多工作。通過將量子點(diǎn)進(jìn)行不同類型的功能化，如耦合鏈霉親和素，抗體，受體配體如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）或血清素，識(shí)別肽等，可以將量子點(diǎn)靶向標(biāo)記到細(xì)胞表面的蛋白。比如，在很多乳腺癌中都有高表達(dá)的HER2受體，將HER2受體的抗體加入已固定的乳腺癌細(xì)胞SK-BR-3，就可以用連接了免疫球蛋白IgG抗體的量子點(diǎn)進(jìn)行成像。也可以將量子點(diǎn)標(biāo)記在鏈霉親和素上，可以靶向結(jié)合了生物素的一抗，對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行成像[4]。王賀寧等在量子點(diǎn)表面耦合了透明質(zhì)酸，通過透明質(zhì)酸和CD44受體的靶向作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)CD44受體高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞MD-MB-231和MCF-7的特異性成像[5]。

除了對(duì)固定細(xì)胞的成像，量子點(diǎn)的長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性和高熒光效率，也使得量子點(diǎn)在活細(xì)胞成像方面有很大的優(yōu)勢(shì)。阮剛等人使用Tat肽結(jié)合的量子點(diǎn)（TAT-量子點(diǎn)）來進(jìn)行活細(xì)胞成像，觀察了活細(xì)胞攝取納米顆粒以及在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該肽偶聯(lián)的量子點(diǎn)通過巨吞噬作用內(nèi)化。Tat-量子點(diǎn)首先束縛到囊泡的內(nèi)表面上，繼而被細(xì)胞器捕獲。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，TAT-量子點(diǎn)可以與細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，例如絲狀偽足結(jié)合，而且包含QD的囊泡能夠從絲狀偽足的前端夾斷。這些結(jié)果不僅為Tat肽介導(dǎo)的傳送機(jī)制提供了新的解釋，也可用于納米粒子探針作為細(xì)胞內(nèi)靶向和成像的發(fā)展[6]。

3.2 早期癌癥檢測(cè)

除了用于細(xì)胞成像，生物偶聯(lián)的量子點(diǎn)也用于靶向標(biāo)記生物組織樣本，進(jìn)行生物標(biāo)志物的成像。特別是在免疫組織化學(xué)中使用的多色量子點(diǎn)探針，是臨床上非常重要的應(yīng)用。將4種不同顏色波長(zhǎng)的量子點(diǎn)（565，605，655和705 nm）分別與4種不同的骨轉(zhuǎn)移行為的腫瘤標(biāo)志物N-鈣粘蛋白，EF（延伸因子）-1，E-鈣粘蛋白和波形蛋白進(jìn)行耦合，可以對(duì)FFPE前列腺癌的病理組織切片進(jìn)行多色染色。用圖像處理軟件分析CCD采集到的圖像，通過分析不同顏色量子點(diǎn)的熒光強(qiáng)度，就可以得到對(duì)應(yīng)的病理切片中不同的腫瘤標(biāo)記物濃度[7]。

3.3 在體成像

腫瘤的在體成像面臨著很大的挑戰(zhàn)，需要敏感性好，特異性高的探針分子。目前的成像機(jī)制一方面是造影劑的被動(dòng)靶向，即利用腫瘤誘導(dǎo)生成的血管通常結(jié)構(gòu)都不穩(wěn)定，并且有很大的內(nèi)皮空隙。這些空隙可以允許大分子通過（≤400 nm），并且由于缺乏有效的淋巴引流，這些大分子可以在腫瘤的微環(huán)境聚集。這種增強(qiáng)的滲透保留效應(yīng)，也叫EPR效應(yīng)，使得納米顆粒和納米治療劑在腫瘤成像中發(fā)揮了很多的作用。

另一方面，癌細(xì)胞表面表達(dá)的一些特異性的生物分子，如表面受體等，可以用做探針分子主動(dòng)靶向的分子靶標(biāo)。在成像探針的研究中，癌抗原（分子成像）的主動(dòng)靶向在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有了很多的發(fā)展，可以用來檢測(cè)早期癌癥及其轉(zhuǎn)移。由于量子點(diǎn)具有很強(qiáng)的熒光信號(hào)，并且可以偶聯(lián)多個(gè)分子，可以與多種抗原進(jìn)行高敏感性和特異性的癌癥成像。

2002年Akerman等人最早開展了這方面的工作。 他們將量子點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管的親和性肽進(jìn)行偶聯(lián)，通過靜脈將這些探針注射進(jìn)入負(fù)載乳腺癌腫瘤的小鼠后，組織切片的顯微熒光成像表明量子點(diǎn)可以特異性標(biāo)記宿主的腫瘤血管系統(tǒng)[8]。之后Gao等人將量子點(diǎn)靶向腫瘤，進(jìn)行了動(dòng)物全身尺度的成像。通過將量子點(diǎn)與針對(duì)前列腺特異性膜抗原（PSMA）的抗體偶聯(lián)，靜脈注射到荷人類前列腺癌的小鼠皮下，成像結(jié)果顯示注射了主動(dòng)靶向量子點(diǎn)的的腫瘤熒光比注射非靶向量子點(diǎn)的熒光信號(hào)顯著增強(qiáng)[9]。用同樣的方法，Yu等人將甲胎蛋白抗體偶聯(lián)至量子點(diǎn)，能夠主動(dòng)靶向小鼠的肝癌模型[10]。Cai等則采用量子點(diǎn)標(biāo)記了整合素靶向肽RGD，顯著增強(qiáng)了人腦膠質(zhì)瘤腫瘤對(duì)量子點(diǎn)的攝取[11]。

細(xì)胞毒性和量子點(diǎn)在標(biāo)記細(xì)胞過程中對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物體潛在的干擾是目前量子點(diǎn)的應(yīng)用過程中的主要問題。目前最常使用的量子點(diǎn)的化學(xué)成分中含鎘等有毒重金屬原子[12]，而二價(jià)鎘是有腎毒性的，因此利用量子點(diǎn)進(jìn)行活細(xì)胞和動(dòng)物的成像具有很大的爭(zhēng)議。雖然這些重金屬元素被摻入到量子點(diǎn)的核里，外層包裹了生物惰性的硫化鋅和穩(wěn)定的聚合物，但這些在臨床上使用作為造影劑是否安全，還需要進(jìn)一步的考察。由于發(fā)表的文章中用了多種不同的合成，增溶和功能化的方法，因此量子點(diǎn)的毒性問題比較復(fù)雜。很多文獻(xiàn)當(dāng)中并沒有發(fā)現(xiàn)量子點(diǎn)在使用的濃度和實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)細(xì)胞活力、形態(tài)、功能或發(fā)育不良的影響（從數(shù)小時(shí)至數(shù)天）。然而也有一些研究工作在較高濃度時(shí)，觀測(cè)到了對(duì)胚胎發(fā)育的影響[13]。因此，量子點(diǎn)并不能說是完全無害的，但應(yīng)該存在一個(gè)安全劑量范圍，使得量子點(diǎn)的應(yīng)用過程中不影響生物體活性?，F(xiàn)在有很多工作通過改變量子點(diǎn)的成分，合成出了不含鎘等有毒重金屬的量子點(diǎn)，如Ag2S，CuInS2量子點(diǎn)等，大大降低了量子點(diǎn)的毒性，生物相容性有了很大的提高。

4 未來趨勢(shì)

在臨床應(yīng)用中，往往需要對(duì)多個(gè)診斷指標(biāo)的聯(lián)合分析，才能夠?qū)膊∵M(jìn)行比較精確的診斷。而單一模態(tài)無法提供病灶的全面信息，若單獨(dú)進(jìn)行各個(gè)模態(tài)的成像則需要對(duì)患者分別注射影像制劑，進(jìn)行多次成像，對(duì)患者將是一系列的痛苦。如果能有一體化的多模態(tài)的分子影像探針，僅需注射一次影像制劑，就可在多模態(tài)的成像儀器上一次性得到多個(gè)模態(tài)的影像結(jié)果，充分發(fā)揮不同成像模態(tài)的優(yōu)勢(shì)，獲得全方位的更精確的疾病信息。這將大大減少患者的痛苦，對(duì)醫(yī)生也省去了很多工作。因此發(fā)展一體化的多模態(tài)探針是分子影像探針領(lǐng)域的一個(gè)新趨勢(shì)。

近年來，已經(jīng)陸續(xù)有一些結(jié)合了不同成像模態(tài)的分子影像探針被報(bào)道。例如2010年，Kimura等人將Cy5.5近紅外染料和64Cu-DOTA共價(jià)連接到Knotiin Peptide上，實(shí)現(xiàn)了整合素的特異性標(biāo)記和小鼠的全身成像[14]。Ting等人將18F和近紅外染料結(jié)合到Lymphoseek 即DTPA修飾的右旋糖苷上，實(shí)現(xiàn)了受體特異性的前哨淋巴結(jié)（SLN）的成像[15]。將耦合血卟啉的組氨酸螯合99Tcm則可做成熒光／同位素雙模態(tài)探針的活體成像[16]。

與小的有機(jī)熒光分子比較，量子點(diǎn)具有大表面積，因此可以通過多功能的化學(xué)修飾來做成雙模態(tài)或多模態(tài)的探針。比如將量子點(diǎn)與其他成像劑（例如，放射性核素或順磁性探針）和治療劑（例如，抗癌藥物），通過化學(xué)連接或通過簡(jiǎn)單的物理方法連接，從而可以得到多功能納米結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像和成像治療一體化。目前利用量子點(diǎn)制備的雙模態(tài)探針已有報(bào)道。2007年，Schipper等人用64Cu標(biāo)記800 nm和625 nm波長(zhǎng)的氨基-PEG商業(yè)化的量子點(diǎn)，量化地研究了量子點(diǎn)在小鼠體內(nèi)的全身性的分布，實(shí)現(xiàn)了PET和熒光的雙模態(tài)成像[17]。2008年，Ducongé等人將18F標(biāo)記在磷脂膠束的量子點(diǎn)表面，實(shí)現(xiàn)小鼠全身的雙模態(tài)成像[18]。這兩個(gè)工作作為將PET同位素和量子點(diǎn)結(jié)合的雙模態(tài)探針最早的嘗試，提供了雙模態(tài)在體成像的可能。也有研究者將InP/ ZnS量子點(diǎn)作為核，外圍連接MRI分子探針Gd，做成MRI／熒光量子點(diǎn)雙模態(tài)探針，細(xì)胞穿透肽的連接則促進(jìn)了納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行雙模態(tài)成像[19]。Farokhzad等人報(bào)道了將量子點(diǎn)，核酸適體，和小分子抗癌藥物阿霉素（DOX）結(jié)合的的三元體系，實(shí)現(xiàn)了在體外的靶向成像，治療和傳感藥物的釋放[20]，從而使量子點(diǎn)可以作為成像治療一體化的探針。

此外，由于傳統(tǒng)量子點(diǎn)含有有毒重金屬成分，因此發(fā)展新型的低毒性量子點(diǎn)也是未來的趨勢(shì)。王強(qiáng)斌課題組合成了量子產(chǎn)率更高、生物相容性更好、尺寸均勻可控的Ag2S近紅外量子點(diǎn)，細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過在量子點(diǎn)表面修飾不同的特異性生物分子，可實(shí)現(xiàn)對(duì)不同細(xì)胞系進(jìn)行特異性標(biāo)記。通過系統(tǒng)的細(xì)胞生物安全性評(píng)價(jià)，包括細(xì)胞增殖、壞死和凋亡、活性氧和DNA損傷實(shí)驗(yàn)等結(jié)果表明，Ag2S近紅外量子點(diǎn)幾乎沒有細(xì)胞毒性[21]。此外，高明遠(yuǎn)等人合成出了CuInS2等量子點(diǎn)，也提高了量子點(diǎn)的生物相容性。同時(shí)還合成出了摻Mn的量子點(diǎn)，從而可以進(jìn)行MRI和熒光的雙模態(tài)成像，實(shí)現(xiàn)了低毒量子點(diǎn)的雙模態(tài)成像應(yīng)用[22]。

5 總結(jié)

作為一種新型的熒光探針，量子點(diǎn)已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)成像和癌癥檢測(cè)的領(lǐng)域有了很多的應(yīng)用。量子點(diǎn)不會(huì)取代傳統(tǒng)的熒光分子或熒光蛋白融合技術(shù)，但量子點(diǎn)的多種優(yōu)良特性比如更好的耐光性，近紅外區(qū)域的光譜，以及長(zhǎng)時(shí)間的單分子靈敏度，將很好地補(bǔ)充傳統(tǒng)熒光技術(shù)的不足。量子點(diǎn)技術(shù)的發(fā)展，將可以大大地提高生物成像和檢測(cè)的能力。

致謝

該項(xiàng)目由國家重大科學(xué)儀器專項(xiàng)（2011YQ030114）,國家基礎(chǔ)研究計(jì)劃973項(xiàng)目（2011CB707500）, 國家自然科學(xué)基金 （11104058）, 和河北省自然科學(xué)基金 （A2011201155）支持。

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A Novel Molecular Imaging Probe: Application of Quantum Dots in Cancer Imaging &Early Diagnosis

WANG He-ning, MENG Xiang-xi, ZHOU Ke-di, REN Qiu-shi, SUN Hong-fang
Department of Biomedical Engineering, College of Engineering, Peking University, Beijing 100081, China

半導(dǎo)體量子點(diǎn)（QDs）是一類可發(fā)熒光的納米粒子，由于其獨(dú)特的光學(xué)和電子特性，已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)成像。與傳統(tǒng)的有機(jī)染料和熒光蛋白相比，它們的發(fā)射光譜可隨尺寸大小調(diào)節(jié)，有很強(qiáng)的信號(hào)亮度，且可抵抗光漂白效應(yīng)，并且可以同時(shí)激發(fā)多種顏色的熒光。當(dāng)與靶向配體，如抗體，多肽或小分子偶聯(lián)時(shí)，量子點(diǎn)可被用于靶向腫瘤標(biāo)志物和腫瘤血管系統(tǒng)，具有很高的親和力和特異性。本文主要綜述了量子點(diǎn)在癌癥成像方面的應(yīng)用，同時(shí)也討論了量子點(diǎn)應(yīng)用于臨床的局限性，并對(duì)其未來應(yīng)用進(jìn)行了一些展望。

量子點(diǎn)；癌癥成像；分子影像探針

Semiconductor quantum dots (QDs) are tiny light-emitting particles on the nano-meter scale, and have been widely used for bio-medical applications due to their unique optical and electronic properties. Compared with traditional organic dyes and fluorescent proteins, they have size-tunable light emission, superior signal brightness, photo-bleaching resistance, and broad absorption spectra for simultaneous excitation of multiple fluorescence colors. When conjugated with targeting ligands such as antibodies, peptides or small molecules, QDs can be used to target tumor bio-markers as well as tumor vasculatures with high affinity and specificity. This paper summarizes some of the applications of QDs for cancer diagnosis and imaging. And it also discusses the restrictions for clinical applications and gives some perspectives for the future applications of QDs.

quantum dots; tumor imaging; molecular imaging probe

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.04.002

1674-1633(2015)04-0007-04

2015-03-02

國家重大科學(xué)儀器專項(xiàng)（2011YQ030114），國家基礎(chǔ)研究計(jì)劃973項(xiàng)目（2011CB707500），國家自然科學(xué)基金（11104058），河北省自然科學(xué)基金（A2011201155）。

孫紅芳，工程師。

通訊作者郵箱：shf@pku．edu．cn