劉秀華(中國人民解放軍總醫(yī)院病理生理學(xué)研究室，北京100853)

內(nèi)皮功能障礙相關(guān)疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)整合應(yīng)激反應(yīng)

劉秀華
(中國人民解放軍總醫(yī)院病理生理學(xué)研究室，北京100853)

高血壓、冠心病等嚴(yán)重疾病的血管損傷均始于內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)控蛋白合成、折疊和鈣穩(wěn)態(tài)的重要亞細(xì)胞器。多種理化因素可致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。在經(jīng)典的ERS3大途徑中，主要調(diào)控蛋白合成、折疊和細(xì)胞凋亡的PERK途徑啟動與整合細(xì)胞核、線粒體和高爾基體等亞細(xì)胞器的反應(yīng)，故被稱為整合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)。正常狀態(tài)下，與GRP78結(jié)合的PERK以無活性復(fù)合物的形式存在。未折疊蛋白與GRP78結(jié)合后，游離PERK發(fā)生磷酸化，通過磷酸化eIF2α影響募集起始子蛋氨酰tRNA/40S小亞基核蛋白體復(fù)合體的組裝與啟動，造成蛋白合成暫停，以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。過度ERS時蛋白合成持續(xù)抑制則影響應(yīng)激細(xì)胞修復(fù)。eIF2α下游GADD34的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制通過去磷酸化eIF2α，重啟被eIF2α磷酸化抑制的蛋白質(zhì)合成。ISR另一個重要分支由磷酸化的eIF2α上調(diào)活化ATF4的翻譯所啟動。ATF4合成后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，上調(diào)促凋亡分子CHOP，啟動ERS相關(guān)細(xì)胞凋亡。ISR是細(xì)胞應(yīng)激的最初反應(yīng)，決定應(yīng)激細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸:恢復(fù)自穩(wěn)態(tài)和修復(fù)損傷，或損傷加重乃至死亡，是內(nèi)皮功能障礙相關(guān)疾病防治的新靶點。

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