林 霖，周榮斌

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·新進(jìn)展·

膿毒癥合并腎上腺功能不全/相對(duì)腎上腺功能不全的糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展

林 霖，周榮斌

近年來(lái)膿毒癥患者常見的并發(fā)癥是腎上腺功能不全(AI)，同時(shí)也可能出現(xiàn)相對(duì)腎上腺功能不全(RAI)，導(dǎo)致其體內(nèi)血漿皮質(zhì)醇水平降低，造成高病死率。但近年的研究中，關(guān)于膿毒癥合并AI/RAI尚缺乏深層的認(rèn)識(shí)，而且目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文介紹了膿毒癥合并AI/RAI的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療干預(yù)，表明糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)升高膿毒癥合并AI/RAI患者的血漿皮質(zhì)醇水平，改善預(yù)后。

膿毒癥；腎上腺功能不全；糖皮質(zhì)激素類

林霖，周榮斌.膿毒癥合并腎上腺功能不全/相對(duì)腎上腺功能不全的糖皮質(zhì)激素治療進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(21)：2594-2598.[www.chinagp.net]

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早期對(duì)于膿毒癥的研究是根據(jù)機(jī)體的促炎-抗炎反應(yīng)理論，即膿毒癥初期就出現(xiàn)炎性因子的大量釋放，隨著炎性反應(yīng)的進(jìn)展，機(jī)體為限制過(guò)度炎性反應(yīng)而啟動(dòng)代償性抗炎反應(yīng)，造成大量抗炎因子釋放。若代償性抗炎反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)展，機(jī)體最終會(huì)逐漸發(fā)展到免疫無(wú)能狀態(tài)，最終進(jìn)入免疫抑制階段。但是近年的研究發(fā)現(xiàn)，感染可能使膿毒癥患者發(fā)生下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的功能發(fā)生改變，從而出現(xiàn)腎上腺功能不全(AI)[1]。此外，膿毒癥患者還會(huì)出現(xiàn)相對(duì)腎上腺功能不全(RAI)。Annane等[2]通過(guò)檢測(cè)患者體內(nèi)血漿皮質(zhì)醇水平和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)患者的腎上腺功能，結(jié)果表明，可以對(duì)出現(xiàn)AI的膿毒癥患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，小劑量糖皮質(zhì)激素能顯著降低伴有急性AI(ACTH刺激試驗(yàn)血漿皮質(zhì)醇最大增加值<248.4 nmol/L)的膿毒癥休克患者的病死率，可是對(duì)不存在急性AI患者的病死率無(wú)明顯降低作用，為外源性糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥合并AI患者提供了理論基礎(chǔ)。

本研究背景：

目前關(guān)于膿毒癥合并腎上腺功能不全的國(guó)內(nèi)外研究很多，但是關(guān)于腎上腺功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議。使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥合并腎上腺功能不全的治療方案雖已經(jīng)得到大多數(shù)臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但是糖皮質(zhì)激素使用的劑量、時(shí)機(jī)、療程以及用藥及停藥方式等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1 流行病學(xué)

Martin等[3]調(diào)查結(jié)果顯示，近年來(lái)膿毒癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，病死率依然居高不下。全球每年有1 800多萬(wàn)患者被診斷為膿毒癥；同時(shí)，每天約有1 400人死于

膿毒癥[4]，花費(fèi)大量醫(yī)療資源。Rydvall等[5]報(bào)道，綜合重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中罹患膿毒癥的患者，有47%出現(xiàn)了AI。Moran等[6]也報(bào)道，在膿毒癥休克患者中，AI的發(fā)生率為49%。Zaloga等[7]研究得出，膿毒癥患者中AI的發(fā)生率為50%～60%。Marik等[8]報(bào)道，56例診斷為膿毒癥休克的患者中，有36例發(fā)生了AI，發(fā)生率為64%；RAI在膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患者中的發(fā)生率為30%～40%。此外，Acevedo等[9]認(rèn)為，RAI的患病率在嚴(yán)重膿毒癥患者中為60%。Annane等[2]2002年的研究結(jié)果表明，在膿毒癥休克患者中RAI的發(fā)生率可高達(dá)76%。但是Linck Júnior等[10]2011年報(bào)道，ICU中39例罹患膿毒癥的患者，有12例出現(xiàn)了AI，發(fā)生率為30.8%。診斷差異的存在可能與診斷標(biāo)準(zhǔn)及人口學(xué)特征不同有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 AI 對(duì)于膿毒癥合并AI/RAI患者，目前最新研究重點(diǎn)是：AI可能是由于患者先前就存在腎上腺系統(tǒng)疾病、腎上腺出血或使用了影響皮質(zhì)醇合成的藥物，亦或腎上腺萎縮造成的。感染是引起膿毒癥患者發(fā)生AI的常見原因，膿毒癥時(shí)過(guò)度炎性反應(yīng)、嗜中性粒細(xì)胞的過(guò)度浸潤(rùn)以及增加的腎上腺細(xì)胞的死亡會(huì)導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能衰竭[11]。膿毒癥患者發(fā)生AI的主要影響表現(xiàn)在全身炎性反應(yīng)和心血管功能的改變。神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，膿毒癥時(shí)患者的HPA軸刺激腦垂體釋放ACTH，從而使腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇增加，而且膿毒癥患者皮質(zhì)醇代謝酶的表達(dá)和活性降低導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇分解減少，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高[12]。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血漿皮質(zhì)醇水平明顯升高，尤其是嚴(yán)重膿毒癥患者[13]。快速激活的腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥患者的生存率至關(guān)重要，且與其死亡率密切相關(guān)[14]。

2.2 RAI 隨著膿毒癥發(fā)病的進(jìn)展，疾病早期就存在的血漿游離皮質(zhì)醇水平的升高仍會(huì)繼續(xù)，這可能與腎上腺仍具有一定的代償能力有關(guān)，且皮質(zhì)醇水平的持續(xù)升高提示病情嚴(yán)重，預(yù)后不良[13]。盡管膿毒癥患者早期就有血漿游離皮質(zhì)醇水平的升高，但是仍無(wú)法滿足機(jī)體在嚴(yán)重感染時(shí)對(duì)血漿皮質(zhì)醇的應(yīng)激需要，臨床上表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能代償不足，即出現(xiàn)了RAI。RAI是以血漿游離皮質(zhì)醇不足為主要特征的綜合征。有研究顯示，43例診斷為膿毒癥的患者作為試驗(yàn)組，有22例患者發(fā)生了RAI，發(fā)生率為51.2%，明顯高于對(duì)照組(10例健康志愿者)的10.0%。此外，試驗(yàn)組22例RAI患者中，死亡11例，病死率為50.0%；試驗(yàn)組相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能正常的21例患者中，死亡4例，病死率為19.0%，由此可見膿毒癥合并RAI患者的病死率也會(huì)明顯增加[15]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)典的關(guān)于AI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是ACTH刺激后血漿皮質(zhì)醇峰值<18 μg/dl；而RAI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平<18 μg/dl，但ACTH刺激后血漿皮質(zhì)醇峰值<9 μg/dl[16]。Marik等[8]通過(guò)對(duì)大劑量ACTH刺激試驗(yàn)和小劑量ACTH刺激試驗(yàn)的比較以及對(duì)血漿皮質(zhì)醇水平的測(cè)定，認(rèn)為隨機(jī)血漿皮質(zhì)醇水平<690.0 nmol/L更符合膿毒癥時(shí)機(jī)體血漿皮質(zhì)醇的特點(diǎn)。

但是Venkatesh等[17]認(rèn)為，盡管ACTH刺激試驗(yàn)廣泛應(yīng)用于評(píng)估膿毒癥患者的腎上腺功能，但是單一地使用ACTH刺激試驗(yàn)可能會(huì)造成臨床上不恰當(dāng)?shù)闹委煟阅壳暗难芯砍晒恢С謫我皇褂肁CTH刺激試驗(yàn)來(lái)估測(cè)腎上腺功能或根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥合并AI/RAI患者。所以目前臨床上對(duì)膿毒癥合并AI/RAI的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。

3.2 臨床表現(xiàn) 除了以上實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，也可根據(jù)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)來(lái)判斷，如給予膿毒癥休克患者足夠的液體復(fù)蘇及相應(yīng)的血管活性藥物治療后，仍存在頑固性低血壓是膿毒癥并發(fā)AI最常見的臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能發(fā)現(xiàn)患者的嗜酸粒細(xì)胞過(guò)高和血糖過(guò)低，但是不常見低鈉血癥和低鉀血癥。對(duì)于存在頑固性低鈉血癥、低血糖及難以糾正的休克等臨床表現(xiàn)時(shí)，需要高度警惕是否發(fā)生了RAI，并及時(shí)進(jìn)行血漿皮質(zhì)醇水平檢測(cè)。

但是因?yàn)槟壳吧胁淮嬖谝环N完全適用的、具體可行的方法來(lái)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者體內(nèi)HPA軸的功能，且不同患者對(duì)機(jī)體的應(yīng)激程度和疾病的嚴(yán)重狀態(tài)的反應(yīng)并不相同，臨床上很難判斷到底多高血漿皮質(zhì)醇水平才可以滿足機(jī)體不同應(yīng)激反應(yīng)的需要，

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)本文較系統(tǒng)地介紹了膿毒癥合并腎上腺功能不全/相對(duì)腎上腺功能不全的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制以及常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(2)本文較詳細(xì)地總結(jié)了《嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南要點(diǎn)》中推薦的糖皮質(zhì)激素，首選氫化可的松以及使用的劑量、時(shí)機(jī)、療程、用藥及停藥方式等。

因此這些檢測(cè)方法均存在一定局限性。

4 治療干預(yù)

腎上腺切除的動(dòng)物迅速死于出血性休克和感染性休克，而類固醇激素治療可使其免于死亡[18]。目前的研究表明，膿毒癥時(shí)增加血漿皮質(zhì)醇水平比減少血漿皮質(zhì)醇的分解更重要[19]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展及對(duì)膿毒癥研究的不斷深入，使用小劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的研究取得了一定進(jìn)展。目前使用小劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的方案是基于2009年Annane等[20]的研究，即給予膿毒癥患者<300 mg/d(此劑量相當(dāng)于處于膿毒癥狀態(tài)患者正常分泌的血漿皮質(zhì)醇水平)的氫化可的松，結(jié)果表明，此劑量的糖皮質(zhì)激素具有最低的對(duì)患者體內(nèi)免疫反應(yīng)的抑制作用，提高膿毒癥休克患者的自然免疫作用，提高患者血管平滑肌內(nèi)源性、外源性壓力的作用，同時(shí)還具有一定程度的抗炎作用。甚至有證據(jù)表明，小劑量糖皮質(zhì)激素可以改善膿毒癥患者的組織低氧狀態(tài)，還可以使膿毒癥導(dǎo)致的患者體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞激活障礙和相關(guān)凝血障礙也可以被逆轉(zhuǎn)[21]。此外，一項(xiàng)關(guān)于小劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者的Meta分析結(jié)果也顯示，應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素有助于使膿毒癥休克患者的休克狀態(tài)得到逆轉(zhuǎn)，且不會(huì)造成消化道出血的發(fā)生率增加以及發(fā)生二重感染[22]。Briegel等[23]報(bào)道，56例診斷為膿毒癥休克的患者中，有36例發(fā)生了AI，發(fā)生率為64%，而且在這36例患者中，有27例(占75%)使用小劑量糖皮質(zhì)激素治療后表現(xiàn)出明顯的血流動(dòng)力學(xué)改善。Sprung等[24]、Minneci等[25]也一致認(rèn)為，300 mg/d氫化可的松是足夠的劑量來(lái)治療感染性休克，同時(shí)此劑量也為機(jī)體提供了足夠的腎上腺鹽皮質(zhì)激素的生物學(xué)效應(yīng)，保證了腎上腺鹽皮質(zhì)激素水平的增加，使膿毒癥患者的預(yù)后得到改善[26]。此外，McKee等[27]早在1983年就曾報(bào)道，使用糖皮質(zhì)激素治療伴有急性AI的危重病患者，試驗(yàn)組病死率為13%，安慰劑組病死率為90%。Rivers等[28]報(bào)道，給予小劑量氫化可的松治療34例合并急性AI(血漿皮質(zhì)醇水平<8 528.4 nmol/L，ACTH刺激試驗(yàn)皮質(zhì)醇最大增加值<248.4 nmol/L)的膿毒癥患者，可以顯著降低患者的病死率(治療組為21%，安慰劑組為45%，P<0.01)。所以持續(xù)生理劑量的糖皮質(zhì)激素作為血漿皮質(zhì)醇的補(bǔ)充對(duì)膿毒癥合并AI患者是有益的。

4.1 藥物選擇 Laviolle等[29]開展的一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲的試驗(yàn)研究表明，299例膿毒癥休克患者接受了為期7 d的氫化可的松(50 mg/d，4次/d)或者匹配劑量的安慰劑治療，觀察兩組患者體內(nèi)皮質(zhì)激素的生物學(xué)效應(yīng)，結(jié)果表明，低劑量糖皮質(zhì)激素不僅誘導(dǎo)了腎上腺鹽皮質(zhì)激素的生物學(xué)效應(yīng)(這些效應(yīng)在應(yīng)用氫化可的松治療后的第2～3天出現(xiàn)，治療結(jié)束后這些效應(yīng)也隨之結(jié)束)，而且同時(shí)改善了患者的腎臟功能。對(duì)膿毒癥合并RAI患者，法國(guó)多中心研究推薦其應(yīng)使用生理劑量的氫化可的松，即3～5 mg·kg-1·d-1，每日分次輸注，以后每2～3 d減半，持續(xù)使用5～7 d后，逐漸緩慢減量，直至停止使用激素，這樣更能提高休克逆轉(zhuǎn)比例，使膿毒癥患者的28 d病死率改善，同時(shí)改善其肝、腎功能以及急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ系統(tǒng)(APACHEⅡ)[30]。2012年對(duì)美國(guó)重癥臨床醫(yī)師的調(diào)查也表明，使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥患者的比例達(dá)81%以上，最常用的是氫化可的松，使用劑量為200 mg/d[31]；此外，根據(jù)《2008年成人嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》[32]主要推薦內(nèi)容，指出優(yōu)先選擇氫化可的松(劑量≤300 mg/d)，如果沒(méi)有氫化可的松，而替代品又缺乏腎上腺鹽皮質(zhì)激素活性，可用氟氫可的松，而不是首選地塞米松；或者即使在已經(jīng)使用了氫化可的松的情況下，也可加用氟氫可的松；當(dāng)患者的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)而不需要應(yīng)用血管加壓藥物時(shí)，應(yīng)停止使用糖皮質(zhì)激素。

4.2 用藥時(shí)機(jī)及指征 對(duì)膿毒癥患者體內(nèi)免疫炎性反應(yīng)的研究表明，全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的早期臨床表現(xiàn)及相應(yīng)的免疫炎性因子是應(yīng)用激素治療的標(biāo)志[33]。由于經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)從而通過(guò)測(cè)量血漿皮質(zhì)醇水平來(lái)評(píng)價(jià)患者有無(wú)合并AI/RAI[16]，但是最新研究表明，無(wú)論膿毒癥患者對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)有何反應(yīng)，但凡使用糖皮質(zhì)激素，其均可受益[34]。所以2012年膿毒癥治療指南[35]上不再推薦使用ACTH刺激試驗(yàn)來(lái)判斷患者是否需要使用糖皮質(zhì)激素。而且糖皮質(zhì)激素應(yīng)在常規(guī)的液體復(fù)蘇和升壓藥無(wú)效時(shí)使用。在膿毒癥早期，患者的感染未得到及時(shí)控制時(shí)，不建議過(guò)早使用糖皮質(zhì)激素，否則會(huì)加重患者的二重感染，且推薦在膿毒癥發(fā)病8 h內(nèi)使用[36]。所以在治療膿毒癥患者時(shí)，應(yīng)早期使用抗菌藥物及液體復(fù)蘇，若無(wú)效，則應(yīng)及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素，從而提高其生存率。

4.3 用藥及停藥方式 氫化可的松的t1/2較短，約為8～12 h，所以使用中、小劑量氫化可的松治療膿毒癥合并AI/RAI時(shí)，建議通常每日分3或4次給藥。但是2012年新版膿毒癥治療指南[35]中建議靜脈持續(xù)滴注，不再建議分次給藥。使用糖皮質(zhì)激素的過(guò)程中，建議逐漸減量，不主張突然停藥，因?yàn)轶E然停用糖皮質(zhì)激素容易引起反跳現(xiàn)象或撤藥反應(yīng)。鑒于目前的臨床RCT沒(méi)有更深層的關(guān)于使用糖皮質(zhì)激素時(shí)是突然停藥還是逐漸停藥的研究，所以對(duì)糖皮質(zhì)激素的停藥方式臨床上還有爭(zhēng)議，尚需臨床醫(yī)生的探索。

2012年美國(guó)休斯頓危重癥年會(huì)對(duì)2008版膿毒癥治療指南(Surviving Sepsis Campaign，SSC)再次提出了更新：(1)如果膿毒癥休克患者經(jīng)過(guò)液體復(fù)蘇和升壓藥治療能夠糾正膿毒癥休克，則不建議靜脈應(yīng)用氫化可的松。若不能則建議靜脈給予氫化可的松200 mg/d。(2)感染性休克患者是否需要使用氫化可的松的判斷不再建議使用ACTH激發(fā)試驗(yàn)。(3)建議持續(xù)靜脈滴注小劑量氫化可的松，不再建議每日分3或4次推注。(4)膿毒癥患者在沒(méi)有出現(xiàn)休克時(shí)，臨床上不推薦使用糖皮質(zhì)激素，除非先前就存在AI。(5)當(dāng)停止使用升壓藥時(shí)，也應(yīng)該逐漸停止使用激素[37]?？傊?，2012年SSC更改了糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的時(shí)機(jī)、劑量和用藥方式。

5 小結(jié)

盡管醫(yī)學(xué)上已經(jīng)規(guī)范化了膿毒癥的治療指南和早期抗炎療法，但膿毒癥患者的病死率仍然持續(xù)在一個(gè)很高的水平。McKee等[27]早已證實(shí)，使用小劑量糖皮質(zhì)激素可以降低膿毒癥休克合并AI患者的病死率，但是關(guān)于糖皮質(zhì)激素在膿毒癥合并AI/RAI治療中的爭(zhēng)論還有很多問(wèn)題懸而未決。2008年歐洲多中心實(shí)驗(yàn)研究(CORTICUS)發(fā)表了使用氫化可的松治療膿毒性休克的報(bào)道，結(jié)果顯示，小劑量氫化可的松能較快地逆轉(zhuǎn)休克，而不論機(jī)體腎上腺對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)是否正常，即不論患者是否合并AI/RAI，但是對(duì)患者的28 d病死率并無(wú)明顯影響[38]。而且Wang等[39]對(duì)小劑量氫化可的松治療膿毒癥休克的Meta分析也表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克時(shí)可以使患者的休克狀態(tài)更快得到逆轉(zhuǎn)，但是對(duì)其病死率的影響仍存在爭(zhēng)議。膿毒癥合并AI/RAI的發(fā)病率相對(duì)較高，使用糖皮質(zhì)激素作為皮質(zhì)醇的補(bǔ)充治療必須掌握時(shí)機(jī)，結(jié)合疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，才能取得最佳效果。

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修回日期：2015-04-23)

(本文編輯：崔麗紅)

Progress in the Treatment of Sepsis Complicated With Adrenal Insufficiency or Relative Adrenal Insufficiency by Glucocorticoids

LINLin,ZHOURong-bin.

DepartmentofEmergency,theMilitaryGeneralHospitalofBeijingPLA,Beijing100000,China

Adrenal insufficiency is a common complication in patients with sepsis in recent years of Beijing PLA,andrelative adrenal insufficiency may also occur.It may lead to the reduction of plasma cortisol level and high mortality in patients.But in the researches of recent years,there is a lack of deeper understanding about adrenal insufficiency,and there is no unified diagnostic criterion.This paper introduced the epidemiology,pathogenesis,main diagnostic criteria and treatment intervention of sepsis complicated with adrenal insufficiency.It was indicated that glucocorticoids could improve prognosis by raising the plasma cortisol level in patients with sepsis complicated with AI/RAI.

Sepsis;Adrenal insufficiency;Glucocorticoids

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金聯(lián)合攻關(guān)課題(2009-1026)

100000北京市，中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科(林霖，周榮斌)；安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院(林霖)

周榮斌，100000北京市，中國(guó)人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科；

E-mail：dr-zhourongbin@sina.com

R 586

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.022

2015-01-09；