呂雅蕾，劉 巍，時高峰，劉風玲，王玉棟，馮 莉，王 龍，馮 會，韓 晶

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·全科醫(yī)生技能發(fā)展·

CT灌注成像對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺腺癌療效的評估價值研究

呂雅蕾，劉 巍，時高峰，劉風玲，王玉棟，馮 莉，王 龍，馮 會，韓 晶

目的 探討CT灌注成像(CTPI)對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療肺腺癌臨床療效的評估價值。方法 選擇2011年11月—2013年7月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二線治療的肺腺癌患者32例。根據(jù)療效將患者分為緩解組和未緩解組。收集患者一般資料(年齡、性別、體力狀況、臨床分期)，對比分析兩組患者治療前和治療后2、4、6個月病灶CTPI參數(shù)〔血流量(BF)、血容量(BV)、平均通過時間(MTT)、表面通透性(PS)〕。結果 緩解組11例，未緩解組21例。緩解組患者年齡為(55.2±3.2)歲，未緩解組為(57.4±4.5)歲，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.437，P=0.163)。兩組患者男性比例、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者BF、BV與時間存在交互作用(P<0.05)；BF、BV在不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；BV在不同組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。緩解組BF治療后4、6個月均低于治療前和治療后2個月(P<0.05)。緩解組BV治療后2、4、6個月均低于治療前，治療后4個月低于治療后2個月，治療后6個月高于治療后4個月(P<0.05)；未緩解組BV治療后4、6個月均高于治療前，治療后6個月高于治療后2個月和治療后4個月(P<0.05)。結論 CTPI可以量化反映腫瘤微血管的代謝功能，為精準評價EGFR-TKI二線治療肺腺癌的療效提供參考。

肺腫瘤；腺癌；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；灌注成像；治療結果

呂雅蕾，劉巍，時高峰，等.CT灌注成像對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺腺癌療效的評估價值研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(21)：2611-2614.[www.chinagp.net]

Lyu YL，Liu W，Shi GF，et al.Efficacy evaluation of EGFR-TKI for lung adenocarcinoma by CT perfusion imaging[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2611-2614.

目前，惡性腫瘤治療已進入多學科協(xié)作的綜合治療時代，近年來分子靶向治療以其高效低毒的優(yōu)勢異軍突起。靶向藥物治療以抑制腫瘤細胞活性和新生血管生成為主，要求反映腫瘤活性、代謝及新生血管形成的檢測評估方法，傳統(tǒng)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1-2]/實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)[1,3]受到挑戰(zhàn)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的有效藥物，目前尚無精準評價該藥療效的文獻報道。CT灌注成像(CTPI) 可反映活體內(nèi)腫瘤血管生成的血流動力學變化，可對腫瘤的微血管生理情況和組織代謝功能做出量化評價。本研究通過分析晚期肺腺癌患者應用EGFR-TKI進行二線治療前后CTPI參數(shù)的特點，以期為EGFR-TKI治療肺腺癌臨床療效的判定和腫瘤復發(fā)的預測提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月—2013年7月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科、呼吸科和胸外科采用EGFR-TKI二線治療的肺腺癌患者32例，其中男23例，女9例。入選標準[2]：(1)年齡18～70歲；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～1分；(3)治療前經(jīng)病理學或細胞學檢查確診；(4)臨床分期為ⅢB～Ⅳ期(國際抗癌聯(lián)盟1997年標準[2])；(5)治療前1周內(nèi)行常規(guī)胸部CT及CTPI檢查，治療后2、4、6個月分別行胸部CT及CTPI檢查；(6)有可測量病灶；(7)預計生存期≥3個月；(8)患者可有腦/腦膜轉移史，但必須臨床穩(wěn)定≥2個月，主要器官功能正常。排除標準:(1)腫瘤原發(fā)病灶CTPI成像質量差；(2)可測量病灶接受過射頻消融、放療等。

1.2 收集患者臨床資料 收集患者治療前臨床資料，包括：年齡、性別、體力狀況、臨床分期。體力狀況采用ECOG評分5分法表示：正?；顒訛?分；癥狀輕、生活自理、能從事輕體力活動為1分；能耐受腫瘤癥狀、生活自理、但白天臥床時間不超過6 h為2分；腫瘤癥狀嚴重，白天臥床時間超過6 h，但還能起床站立，部分生活自理為3分；病重臥床不起為4分；死亡為5分。

1.3 治療方法 EGFR-TKI標準劑量治療，3種EGFR-TKI選擇其中之一口服：吉非替尼250 mg/d，或厄洛替尼160 mg/d，或?？颂婺?25 mg/d，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應或死亡。

1.4 胸部CTPI檢查 應用西門子二代雙源 CT掃描機采集數(shù)據(jù)。(1)全胸部螺旋平掃：掃描范圍包括肺尖至肺底，電壓80 kV，電流150 mAs，數(shù)據(jù)采集層厚3 mm，螺距1.2∶1，管球旋轉速度0.28 r/s，通過平掃圖像選定腫瘤中心層面作為灌注掃描的中心，灌注掃描范圍150 mm。(2)cine 動態(tài)掃描：掃描電壓80 kV，電流50 mAs，旋轉速度0.60 r/s，采集野直徑 380 mm，應用雙筒高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注射非離子型對比劑45 ml及0.9%氯化鈉溶液25 ml，對比劑含碘水平為300 mg/ml，注射速度為3 ml/s，延遲掃描時間為2.5 s，灌注掃描總時長為60 s，共掃描15次，采集360幅圖像。

1.5 數(shù)據(jù)后處理 將采集到的圖像數(shù)據(jù)載入美國GE公司生產(chǎn)的ADW4.2.1專用影像工作站，由2名高年資醫(yī)師應用工作站提供的 CT perfusion 3 體部腫瘤功能成像軟件(去卷積算法)，將降主動脈作為參考動脈，獲得對比劑通過組織的時間密度曲線(TDC)，在腫瘤最大解剖斷面中心區(qū)域標記感興趣區(qū)(ROI)，ROI 面積為病灶總面積的70%，然后計算出腫瘤血流量(BF)、血容量(BV)、對比劑平均通過時間(MTT)、表面通透性(PS)，并獲得偽彩色灌注圖，將2名高年資醫(yī)師測量值取均值記錄。

1.6 療效評價與分組 按照抗腫瘤藥對實體腫瘤的客觀療效評定新標準(RECIST 1.1)[4]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，CR+PR定義為緩解，SD+PD定義為未緩解?；颊咧形浑S訪時間10個月，根據(jù)療效分為緩解組和未緩解組。

2 結果

2.1 患者一般資料比較 緩解組11例，未緩解組21例。緩解組患者年齡為(55.2±3.2)歲，未緩解組為(57.4±4.5)歲，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.437，P=0.163)。兩組患者男性比例、ECOG評分、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后CTPI各參數(shù)值比較 兩組患者BF、BV與時間存在交互作用，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；BF、BV在不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；BV在不同組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。緩解組BF治療后4個月、6個月均低于治療前和治療后2個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。緩解組BV治療后2、4、6個月均低于治療前，治療后4個月低于治療后2個月，治療后6個月高于治療后4個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；未緩解組BV治療后4、6個月均高于治療前，治療后6個月高于治療后2個月和治療后4個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料比較〔n(%)〕

注：a為Fisher′s確切概率法；ECOG=美國東部腫瘤協(xié)作組

2.3 典型病例分析 男性，肺腺癌Ⅳ期，2013-03-28治療前胸部CT和CTPI表現(xiàn)示：腫瘤組織供血豐富，血流量大(見圖1A～D)；2013-05-10治療后1個半月，腫瘤明顯變小，BF和BV明顯下降，MTT無明顯變化，PS絕對值升高(見圖1E～H)。

表2 兩組患者治療前后CTPI各參數(shù)值比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療后2個月比較，bP<0.05；與治療后4個月比較，cP<0.05；BF=血流量，BV=血容量，MTT=平均通過時間，PS=表面通透性

注：A為治療前CT表現(xiàn)，B、C、D為治療前CT灌注成像(CTPI)表現(xiàn)；E為治療后1個半月CT表現(xiàn)，F(xiàn)、G、H為治療后1個半月CTPI表現(xiàn)

圖1 男性患者治療前后胸部CT和CTPI影像學表現(xiàn)

Figure 1 Imaging findings of CT and CTPI of male patients before and after treatment

3 討論

分子靶向治療的作用機制及臨床療效獲益表現(xiàn)具有不同于細胞毒類藥物化療的某些特點，機械照搬細胞毒類藥物化療的療效評價標準，可能出現(xiàn)結論性偏差。靶向治療藥物以抑制腫瘤細胞活性和新生血管生成為主，要求反映腫瘤活性、代謝及新生血管形成的檢測評估方法[5-7]，但目前尚未找到更有效精準地評價其療效的指標。伊馬替尼治療胃腸道間質瘤將腫瘤長徑及CT值變化率相結合的choi標準[8-9]在臨床廣泛應用。普通CT難以分清正常的肺組織和腫瘤組織，CTPI 是一種通過無創(chuàng)方法在獲得準確的解剖學信息的同時還可以獲得活體組織血流灌注信息的功能成像技術。經(jīng)過CTPI檢查后，從BF、BV成像數(shù)據(jù)上可以清楚地測量腫瘤組織的大小，能夠準確反映組織水平上的血流動力學改變，是測量人體腫瘤不同病理生理指標的有效工具，能對腫瘤的微血管生理情況和組織代謝功能做出量化評價[10-13]。CTPI參數(shù)主要有BF、BV、MTT和 PS，與文獻報道一致[14-15]，對CTPI在惡性腫瘤靶向治療療效評價中的應用價值進行綜合分析評定，并以此評定結果指導患者治療，觀察患者的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及生活質量(QOL)，探討分子靶向治療療效評價的新方法、新標準勢在必行。

目前，評價腫瘤血管生成的方法包括血管形態(tài)學檢測、影像學檢查和生物標志物檢測3個方面。微血管密度檢測是血管形態(tài)學檢測中最常用的方法，被公認為評價腫瘤血管生成的金標準。然而，由于其是一種有創(chuàng)的檢查手段，治療前后反復取材臨床可操作性不高。利用影像學檢查進行血管量化和功能檢測是近年來出現(xiàn)的方法，具有簡便、無創(chuàng)、可重復實施的優(yōu)點，其中多層螺旋CTPI是最精確的方法之一。本研究結果顯示，緩解組和未緩解組患者BF、BV與時間存在交互作用；BF、BV在不同時間點有差異；BV在不同組間比較亦有差異。提示EGFR-TKI抗腫瘤療效與腫瘤灌注狀態(tài)密切相關，與文獻報道一致[9]，腫瘤生成的微血管密度較高，表明EGFR-TKI抑制腫瘤血管生成的有效性，而且腫瘤組織的供血越豐富血流量越大、血流阻力較低并且毛細血管通透性越高的患者，對EGFR-TKI治療敏感度越高。由此可見，CTPI作為新的成像技術，可同時對腫瘤形態(tài)學和腫瘤血管功能進行檢測，通過各參數(shù)的綜合分析，能夠明確生理狀態(tài)下腫瘤組織血流灌注狀態(tài)，可以作為EGFR-TKI療效的預測指標，為晚期患者制訂個性化治療方案提供參考，可擴大病例納入范圍，具有較強的臨床實用價值。

綜上所述，CTPI各參數(shù)值可以量化反映腫瘤微血管的代謝功能。有研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成靶向藥物治療后BF、BV、PS下降，MTT升高[15]，但本研究中只觀察到BF、BV治療后有明顯下降，MTT和PS治療前后無明顯變化，可能是由于入組患者有限，且將SD與PD共同列為未緩解組有關。本研究只屬于中期報道，因此需繼續(xù)擴大樣本量，找到適合應用CTPI評價療效的人群進行深入研究。

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修回日期：2015-05-13)

(本文編輯：李婷婷)

Efficacy Evaluation of EGFR-TKI for Lung Adenocarcinoma by CT Perfusion Imaging

LYUYa-lei，LIUWei，SHIGao-feng，etal.

DepartmentofMedicalOncology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011，China

Objective To investigate the evaluation value of CT perfusion imaging(CTPI) for EGFR-TKI treatment for lung adenocarcinoma.Methods The study enrolled 32 patients with lung adenocarcinoma who underwent EGFR-TKI second-line treatment in the Department of Medical Oncology,the Department of Pneumology and the Department of Chest Surgery of the Fourth Hospital of Hebei Medical University from December 2011 to July 2013.According to efficacy,the patients were divided into remission group and non-remission group.The general data of the subjects were collected,including age,gender,performance status and clinical staging.Before treatment,and two months,four months and six months after treatment,comparison was made between the two groups on CTPI parameters(BF,BV,MTT and PS).Results The study assigned 11 patients to the remission group and 21 patients to the non-remission group.The age range was(55.2±3.2) for the remission group and(57.4±4.5) for the non-remission group,with no significant difference between them(t=1.437，P=0.163).The two groups were not significantly different in the proportion of male patients,ECOG score and clinical staging(P>0.05).Interaction effect was noted between BF,BV and time(P<0.05);significant difference was noted between BF and BV at different time points(P<0.05);BV was significantly different between the two groups(P<0.05).Four months and six months after treatment,BF decreased significantly in patients of the remission group,compared with two months before and after treatment(P<0.05).The remission group had lower BV two months,four months and six months after treatment than that before treatment(P<0.05),and it had lower BV four months after treatment than two months after treatment(P<0.05),while it had higher BV six months after treatment than four months after treatment(P<0.05).The non-remission group had higher BV four months and six months after treatment than before treatment,and it had higher BV six months after treatment than two months and four months after treatment.Conclusion CTPI can reflect quantitative tumor microvascular metabolic function of capillaries in tumors.It provides references for accurate efficacy evaluation of EGFR-TKI second-line treatment for lung adenocarcinoma.

Lung neoplasms; Adenocarcinoma;EGFR-TKI;Perfusion imaging;Treatment outcome

050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(呂雅蕾，劉巍，劉風玲，王玉棟，馮莉，王龍，韓晶)，影像科(時高峰，馮會)

劉巍，050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；E-mail：newhebeiliuwei@163.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.026

2015-02-19；