何斌華 楊衛(wèi)華 蘇建新 錢云祥

（蘇州市吳江區(qū)平望動(dòng)物防疫站,江蘇蘇州 215221）

沃尼妙林在豬病防治上的應(yīng)用

何斌華 楊衛(wèi)華 蘇建新 錢云祥

（蘇州市吳江區(qū)平望動(dòng)物防疫站,江蘇蘇州 215221）

鹽酸沃尼妙林是新一代以截短側(cè)耳素為原料的半合成類動(dòng)物專用抗生素，它屬于二萜烯類，與泰妙菌素為同一類藥物。其抗菌活性相對(duì)比較強(qiáng)，抗菌譜廣，半衰期較短，首過效應(yīng)顯著。其在獸醫(yī)臨床上主要用于預(yù)防和治療由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的各種動(dòng)物疾病，并且對(duì)支原體和螺旋體也有很強(qiáng)的活性。本文對(duì)沃尼妙林的理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、毒理學(xué)研究等和其在豬病防治上的應(yīng)用進(jìn)行了闡述。

沃尼妙林 截短側(cè)耳素 抗生素

沃尼妙林為新一代截短側(cè)耳素類半合成的抗生素，它屬于二萜烯類，主要用于防治牛、豬、羊和家禽的支原體病以及革蘭氏陽(yáng)性菌感染。1984年首先由Sandoz公司的Berner等利用截短側(cè)耳素為原料合成[1]，1999年由歐共體批準(zhǔn)的用于預(yù)防和治療豬痢疾短螺旋體感染而引起的豬痢疾以及由肺炎支原體感染而引起的豬地方性肺炎。它是第一個(gè)整個(gè)歐洲批準(zhǔn)的獸用藥物預(yù)混劑，并且被列為獸用處方藥。沃尼妙林首過效應(yīng)顯著、刺激性強(qiáng)、半衰期短、不穩(wěn)定、溶解性差等諸多局限性。

本課題對(duì)沃尼妙林的理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、毒理、藥效學(xué)以及藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了闡述，并且對(duì)沃尼妙林在豬病防治上的應(yīng)用也進(jìn)行了綜述。

在我國(guó)整個(gè)制藥業(yè)中，一個(gè)相對(duì)薄弱的環(huán)節(jié)就是藥物制劑，而且特別是動(dòng)物用藥，它的給藥途徑單一，獸藥劑型少，現(xiàn)有的獸藥劑型遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)獸藥臨床上的需要。所以，加強(qiáng)研究和開發(fā)新劑型，按照不同的要求來研究制備不同的獸藥劑型，滿足不同的給藥途徑，實(shí)現(xiàn)藥物的定時(shí)、定位、定速以及持續(xù)作用的特點(diǎn)，今后劑型研究與開發(fā)方向是不斷提高藥物的療效和減少毒副作用，開發(fā)有發(fā)展前景的獸藥劑型，如栓劑、透皮制劑及顆粒劑[2]。

1 理化性質(zhì)

沃尼妙林是白色或淡黃色的非結(jié)晶性粉末，具有吸濕性；易溶于無(wú)水乙醇，但不溶于叔丁基甲醚。它的比旋度為+15.5～+18°，熔點(diǎn)174～177℃，pH3.0～6.0[3]。

2 藥理作用

沃尼妙林是一種特別有效的新型動(dòng)物專用抗生素，以其特殊的藥動(dòng)學(xué)特征和優(yōu)良的抗菌活性，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于畜禽的支原體、螺旋體、革蘭氏陽(yáng)性菌等感染性疾病的治療，獸藥臨床上可用于牛、羊、豬、肉雞等畜禽細(xì)菌性感染的治療。沃尼妙林治療豬的呼吸道疾病以及細(xì)菌性腸道疾病一般是口服應(yīng)用，因?yàn)樗哂懈咚降募?xì)胞內(nèi)活性，所以治療細(xì)胞內(nèi)勞森菌感染的效果比較好沃尼妙林對(duì)細(xì)胞內(nèi)勞森菌的MIC小于2μg/L，75ppm就可以完全治愈疾病，消除病變以及感染了，而且可以阻止向體外排菌，它對(duì)豬的螺旋體結(jié)腸炎也十分有效，其原因是可以減少結(jié)腸菌毛樣短螺旋體向體外排菌與在腸道的定值，減輕臨床癥狀，來達(dá)到治療的目的；它對(duì)豬肺炎支原體病非常有效，可以使肺損傷和重量損傷減少，但是不能清除體內(nèi)已經(jīng)感染的肺炎支原體，而且豬肺炎支原體對(duì)沃尼妙林不容易產(chǎn)生抗藥性。它對(duì)豬肺炎支原體的MIC為0.0625～0.125mcg/ml[4]。

口服沃尼妙林在體內(nèi)吸收迅速，藥物的利用度約為100%，服藥后達(dá)到血漿的最高濃度是1～4h，血漿的半衰期為1.3～2.7h。因其存在肝腸循環(huán)，有顯著的首過效應(yīng)，需要選用合適的給藥方式來達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度[5]。給大鼠飼喂VA3h后，在大鼠的肝、肺和胃腸道能檢測(cè)到高濃度的沃尼妙林，主要因?yàn)楦闻K代謝完全，大約有87%被代謝。但是沃尼妙林代謝后分布廣泛，主要集中在肝臟和肺的組織中，它在豬體內(nèi)的排泄主要是經(jīng)膽汁及糞便排泄，隨糞便排出體外，主要是以代謝物的形式排出[6]。

3 作用機(jī)制

由真菌即一種食用菌而產(chǎn)生的抗菌劑是截短側(cè)耳素類，其絕大部分衍生物還未被開發(fā)。沃尼妙林的抗菌機(jī)理和泰妙菌素相似，都是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)在核糖體上的合成，沃尼妙林和病原體的微生物核糖體上的50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成[7]，從而阻止了肽基轉(zhuǎn)移酶的正確定位，抑制了病原體微生物蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致了病原微生物的死亡。高低濃度的沃尼妙林都可以抑制RNA的合成，高濃度時(shí)主要起抑菌作用，但也可以殺菌。它的抗菌譜廣，有效的抗菌種有：革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌、霉形體和螺旋體菌、葡萄球菌、鏈球菌、白色念珠菌、豬肺炎支原體、豬痢疾短螺旋體、結(jié)腸菌短螺旋體、細(xì)胞內(nèi)勞森菌等[8]。

4 毒理學(xué)

沃尼妙林的毒性非常低、副作用少、代謝快，因此對(duì)動(dòng)物器官的損傷也低，而且不容易導(dǎo)致體內(nèi)藥物積蓄的殘留，它用的劑量也小。沃尼妙林沒有致畸性、致癌性和致突變性，同時(shí)沃尼妙林對(duì)免疫系統(tǒng)、繁殖系統(tǒng)也沒有任何影響。

4.1 急性毒性實(shí)驗(yàn)

沃尼妙林的毒性非常低，它對(duì)大鼠的口服半數(shù)致死量在1000～2000mg/kg，對(duì)雄、雌小鼠的半數(shù)致死量分別為1482和1710mg/kg。

4.2 亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)

給大鼠每天口服0、1、20、200mg/kg的沃尼妙林，結(jié)果顯示，200mg/kg組大鼠的體重增加而且飼料消耗明顯減少，并且平均細(xì)胞血紅的含量輕微下降。

4.3 靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)

給豬每天拌飼料喂75mg/kg重量的沃尼妙林，連續(xù)用28d，豬的體重正常、健康狀況良好、糞便沒有異常，沒有觀察到任何的毒性反應(yīng)。

4.4 特殊毒性試驗(yàn)

特殊的毒性試驗(yàn)表明，沃尼妙林沒有繁殖毒性、致畸性、致癌性和致突變性，并且重復(fù)劑量表明，沃尼妙林對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)沒有任何影響。

5 藥效學(xué)

沃尼妙林抗菌活性較強(qiáng)，抗菌譜廣，對(duì)支原體、螺旋體以及細(xì)菌，如牛鼻支原體、關(guān)節(jié)炎支原體、犬支原體、雞毒支原體、肺炎支原體、貓支原體、雞敗血性支原體、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、放線桿菌和巴氏桿菌等都有良好的抗菌活性，特別是對(duì)支原體屬和螺旋體屬高度敏感[9]。

6 藥代動(dòng)力學(xué)

沃尼妙林在動(dòng)物體內(nèi)吸收較快，分布廣泛，排泄比較迅速，生物利用率接近100%。給犬每天口服30mg/kg的沃尼妙林，連用7d，在最后一次給藥后2h將其處死，發(fā)現(xiàn)在犬的膽汁、肝中藥物濃度最高。

7 在豬病防治上的臨床應(yīng)用

沃尼妙林的抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體和螺旋體均有效，但是對(duì)一些革蘭氏陽(yáng)性菌如腸道菌屬的沙門氏菌、大腸桿菌效力較低，對(duì)于常見菌株的敏感性比泰妙菌素敏感了4～50倍，豬通常口服沃尼妙林用于呼吸道病和細(xì)菌性腸道病的治療。

7.1 治療豬增生性腸炎

沃尼妙林具有非常高水平的細(xì)胞內(nèi)活性，所以其對(duì)治療細(xì)胞內(nèi)勞森菌感染有非常好的效果。細(xì)胞內(nèi)勞森菌在沃尼妙林的影響下，它的敏感值是小于2μg/ml的，完全治愈疾病需按75mg/kg用藥。它可以消除病變和感染，還可以阻止向體外排菌，并且可以改善飼料的效率。

7.2 治療豬螺旋體性結(jié)腸炎

結(jié)腸菌毛樣短螺旋體在沃尼妙林的作用下非常敏感，對(duì)于豬螺旋體性結(jié)腸炎按照25mg/kg用藥就非常有效，它可以減輕臨床癥狀，并且改善飼料的效率。

沃尼妙林在控制豬痢疾異常上也非常有效，特別是其他藥物耐受，甚至在產(chǎn)生抗性時(shí)與細(xì)胞內(nèi)勞森菌、豬混合感染結(jié)腸菌毛樣短螺旋體和豬痢疾短螺旋體等引起的腸炎非常有效。

7.3 治療豬支原體病

治療豬肺炎支原體病時(shí)，沃尼妙林對(duì)其非常有效，在劑量為10～12mg/kg下，重量損失和肺損傷減少，但是體內(nèi)感染的肺炎支原體卻不能清除。

沃尼妙林對(duì)滑液囊霉形體野毒株和肺炎支原體表現(xiàn)著優(yōu)越的抗菌活性。對(duì)于肺炎支原體分離株，沃尼妙林比泰妙菌素活性高100倍，而沃尼妙林比恩諾沙星活性高20倍，而對(duì)于滑液囊霉形體沃尼妙林比泰妙菌素活性高20～25倍，沃尼妙林比恩諾沙星則高400～500倍。

沃尼妙林對(duì)豬肺炎支原體不容易產(chǎn)生抗藥性，盡管沃尼妙林反復(fù)暴露在肺炎支原體分離株上，但是其對(duì)沃尼妙林產(chǎn)生的抗藥性也很小。然而這些菌株對(duì)泰樂菌素、泰妙菌素和土霉素卻產(chǎn)生了由輕微到中等再到顯著的抗性。

7.4 豬混合型呼吸道病

在臨床研究上表明混合感染病原主要為胸膜肺炎放射桿菌、肺炎支原體、多殺性巴氏桿菌，有時(shí)還有豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌感染。研究人員給豬人工感染胸膜肺炎放射桿菌、肺炎支原體、多殺性巴氏桿菌，然后用金霉素400mg/kg+泰妙菌素100mg/ kg、替米考星300mg/kg、金霉素400mg/kg+沃尼妙林25mg/kg、金霉素400mg/kg+沃尼妙林75mg/kg進(jìn)行治療，結(jié)果顯示金霉素+沃尼妙林組優(yōu)于替米考星組。飼料轉(zhuǎn)化率和體增重最好，肺病變最小，對(duì)于呼吸道病原體具有廣譜的治療作用，在肺臟中支原體的分利率也很低。

沃尼妙林抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，預(yù)防和治療豬地方性肺炎、豬痢疾、豬增生性腸炎、豬回腸炎和豬結(jié)腸炎等豬病沃尼妙林是非常敏感的一種新型動(dòng)物專用抗生素，沃尼妙林的應(yīng)用為養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展帶來了福音，它提高了日增重，提高了飼料利用率，沃尼妙林殘留低，毒性小，吸收快，消除迅速，靶組織藥物濃度高，大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)證明沃尼妙林安全、有效、質(zhì)量可控，是當(dāng)今最好的截短側(cè)耳素類抗生素。堅(jiān)信在不久的將來，它將對(duì)畜牧業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，并且對(duì)畜禽疾病防治和獸藥行業(yè)的發(fā)展帶來新的飛躍。

[1] 遠(yuǎn)立國(guó)，張展，朱理想，等.沃尼妙林的研究進(jìn)展[J].中國(guó)獸醫(yī)科學(xué)，2009，39（12）：1124-1128.

[2] 吳廣輝，方炳虎，劉小艷，等.新獸藥鹽酸沃尼妙林研究進(jìn)展及使用[J].獸醫(yī)導(dǎo)刊，2007，（11）：29-30.

[3] 張盈盈.鹽酸沃尼妙林經(jīng)口服在豬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)及殘留研究[D].華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，2011.

[4] 顏丹丹，劉小艷，方炳虎，等.鹽酸沃尼妙林預(yù)混劑的研制及其對(duì)豬增生性腸炎的療效觀察[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：69-71.

[5] Poulsen S，Karlsson M，Johansson L，etal.The Pleuromutilin Drugs Tiamulin and Valnemulin Bind to the RNA at the Peptidyl Transferase Centre on the Ribosome[J].Mol Microbiol，2004，41（5）：1091-1099.

[6] 徐福亮，袁延文.介紹一種新的動(dòng)物專用抗生素——鹽酸沃尼妙林及其在豬病防治上的應(yīng)用[J].中國(guó)動(dòng)物保健，2006，（12）：40-42.