老年狼瘡腎炎發(fā)病機制探討

陳明星費丹杜娟

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院耳鼻喉科，吉林長春130033)

關鍵詞〔〕狼瘡腎炎；發(fā)病機制

中圖分類號〔〕R692〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：杜娟(1978-)，女，主治醫(yī)師，主要從事風濕免疫病研究。

第一作者：陳明星(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事耳鼻喉免疫相關疾病研究。

狼瘡腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的腎臟損害，約50%以上SLE患者有腎損害的臨床表現(xiàn)，腎活檢顯示腎臟受累幾乎為100%。腎衰竭是SLE患者死亡的常見原因。目前針對LN治療以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主，在治療期間老年患者更易繼發(fā)感染〔1〕。SLE患者體內出現(xiàn)多種自身抗體。這些抗體主要與核抗原結合，自身抗體與抗原結合形成免疫復合物后沉積于腎臟，逐步發(fā)展為LN。突破免疫耐受是SLE及LN發(fā)生的前提，自身抗原和抗體的產生是SLE及LN的重要因素，而免疫復合物的形成和沉積是SLE并發(fā)LN的基礎。但是，目前對SLE以及LN疾病機制的探討主要是基于多種SLE及LN疾病模型的小鼠，比如MRL/lpr、NZB/W F1雜交(NZB/W)小鼠，NZB/W來源的同基因型NZM 2328 和NZM 2410小鼠等，這些機制是否適用于人類還有待進一步研究。

1補體在LN發(fā)生發(fā)展中的作用

補體是先天性免疫的主要組成部分，主要功能為調理促吞噬作用、免疫調控作用、黏附作用、清除IC及炎癥作用〔2〕。LN的主要特征是免疫復合物沉積于腎臟，所以補體系統(tǒng)在LN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用。補體系統(tǒng)主要有3條激活途徑：經典激活途徑、替代激活途徑和凝集素激活途徑〔3〕。目前的研究認為經典激活途徑在SLE和LN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著非常重要的作用，是LN發(fā)病的基礎。在經典途徑的激活過程中，補體C1復合體結合免疫復合物中IgG抗體的Fc段。補體C1主要由1個分子的具有識別功能的亞單位C1q和2個分子的發(fā)揮催化功能的亞單位的C1r和C1s通過Ca2+連接而成的大分子蛋白。C1q的功能主要是通過其膠原樣結構為C1r和C1s提供“泊位”，三者形成功能完善的C1復合體。完整的C1復合體可以切割C2和C4,切割后的產物形成C3轉化酶，C3轉化酶的功能主要是把C3分割成C3a和C3b。C3是補體經典激活途徑和替代激活途徑的交匯點，發(fā)揮著諸如調理吞噬和促進免疫黏附等非常廣泛的作用。在C3b存在的情況下，C3轉化酶變構為C5轉化酶，C5轉化酶可以把C5分割成C5a和C5b。C5a是作用非常強的趨化因子，可以招募中性粒細胞、嗜酸細胞、單核細胞及T淋巴細胞到病變部位；除了趨化作用以外，C5a還可以促進招募到病變部位的上述細胞發(fā)揮吞噬作用，并且可以促進活性過氧化物的釋放從而對病變部位產生毒害作用〔4〕。C5b是形成C5b-C9攻膜復合體的主要成分，C5b-C9攻膜復合體可以穿透細胞膜達到裂解細胞的目的〔2〕。

若SLE的患者先天表達缺失C1、C2和C4，病情往往很重而且發(fā)展迅速，大多會累及腎臟，可能與免疫系統(tǒng)清理免疫復合物能力的先天不足有關。遺傳缺失C1q的情況雖然非常罕見，但是對患者危害最大，病情發(fā)展非常兇險，主要見于C1q基因序列發(fā)生無意義突變導致沒有C1q蛋白表達或者是C1q基因序列發(fā)生錯義突變，編碼的C1q蛋白沒有正常功能。而且在SLE和LN的發(fā)生發(fā)展中，還會出現(xiàn)針對C1q的自身抗體〔5〕。目前研究已經證實，SLE患者體內發(fā)現(xiàn)有針對C1q的自身抗體，當C1q和免疫復合物結合時，C1q的結構發(fā)生改變從而暴露出新的抗原決定簇。針對C1q新暴露的膠原樣結構的抗原決定簇，機體就會產生自身抗體，自身抗體可以毫無阻力的結合C1q〔6〕，結合的后果是加重SLE和LN的病情，而且C1q自身抗體的出現(xiàn)預示著SLE和LN的預后較差。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，在SLE的模型MRL/lpr/lpr小鼠體內，隨著年齡的增加血清C1q呈下降趨勢，與之相反的是針對C1q的自身抗體呈增加趨勢，提示隨著C1q和自身抗體以及免疫復合物的結合，C1q被大量消耗，免疫復合物得不到及時清理而大量沉積于腎臟，從而引發(fā)腎小球腎炎〔7〕。目前的研究已經多次證實了這一發(fā)現(xiàn)，隨著針對C1q的自身抗體的滴度不斷增加，dsDNA抗體滴度也隨之增加，自身抗體的大量增加導致免疫復合物得不到及時清理而沉積在循環(huán)系統(tǒng)并隨著血液流經到全身的各個器官，所以就會出現(xiàn)相應的諸如LN、皮炎和低補體血癥等臨床癥狀，并且二者呈正相關。且腎小球內C1q自身抗體的濃度遠遠高于循環(huán)系統(tǒng)，達到50倍，腎小球內C1q自身抗體的大量沉積是引發(fā)LN的主要原因〔8〕。在SLE患者出現(xiàn)累及腎臟的臨床表現(xiàn)前的6個月，血清C1q自身抗體的滴度已經明顯增加，所以血清C1q自身抗體可以作為預測SLE是否會累及腎臟以及發(fā)展為LN的指標。C1q自身抗體的出現(xiàn)有非常重要的臨床預測價值，為LN的及時預防提供理論基礎〔9〕。LN患者活動期間，血清中C1q自身抗體的滴度上調非常明顯，給予治療后C1q自身抗體的滴度可以恢復到正常范圍〔10〕。血尿和C1q自身抗體的滴度增加提示腎小球LN正在活動期，在所有的抗體中，C1q自身抗體和抗dsDNA的自身抗體與LN是否處于活動期的關系最為密切，而且往往提示預后較差〔11〕。

此外，C1q自身抗體除了可以結合C1q新暴露的膠原樣結構的抗原決定簇外，還可以結合C1q花蕾狀的球形頭部。正常情況下，此部位主要是結合免疫復合物的IgG和C反應蛋白，若C1q自身抗體占據了此位點，正常功能的C1q不能與IgG和C反應蛋白結合從而降低C1q的功能〔12〕。

總之，目前越來越多的證據表明，補體的經典激活途徑是LN的發(fā)病基礎，而替代激活途徑和凝集素激活途徑主要的作用是使LN進行性加重。若LN患者的免疫復合物中出現(xiàn)替代激活途徑的激活因子properdin或者是出現(xiàn)凝集素激活途徑的凝集素時，往往伴隨著蛋白尿并且病情會進行性加重〔13〕。

然而，免疫復合物形成和沉積以及補體的過度激活并不能解釋所有的LN的發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)?？贵w主要分為IgM、IgG、IgA、IgD和IgE 5類，體內許多細胞表面具有形態(tài)迥異的Ig Fc受體，不同亞型的抗體主要通過Ig Fc段與細胞表面的Ig Fc受體結合而發(fā)揮其功能，Ig Fc受體主要有3類：Fc-γ受體(CD64-I、CD32-Ⅱ、CD16-Ⅲ)、Fc-α受體(CD89)、Fc-ε受體(Fc-εI和Fc-εⅡ)。關于新西蘭白種和黑種人群的流行病學調查顯示，患者雖然有免疫復合物沉積，但若Fc-γ受體被破壞，一般不會發(fā)展為嚴重的LN。還有研究認為，若患者Fc-γ受體-CD32-Ⅱ亞型第131位點的精氨酸發(fā)生突變，就會使抗C1q 自身抗體IgG2與C1q形成的免疫復合物的清除發(fā)生障礙，從而引發(fā)LN〔14〕。一項對埃及人群的抽樣調查發(fā)現(xiàn)，若Fc-γ受體-Ⅱ(CD32)的表現(xiàn)型為純合子(酪氨酸/絡氨酸)時，患SLE并且合并LN的概率會大幅度增加；但是Fc-γ受體-I(CD64)的單基因多態(tài)性與SLE及LN的發(fā)病率并沒有直接關系〔15〕。

從上面的論述可以看出，F(xiàn)c-各亞型受體在SLE以及LN的發(fā)生發(fā)展中起著不可替代的作用，所以干預受體的表達是治療SLE及LN的方法之一。已有研究認為，人源重組Fc-γ受體-Ⅱ(CD32)可通過與體內巨噬細胞表面的IgG-Fc段結合而競爭性抑制巨噬細胞表面的IgG-Fc段與紅細胞表面的Fc-γ受體-Ⅱ(CD32)的結合，從而達到抑制巨噬細胞的正?；虍惓Ｍ淌晒δ?，當然CD32并不能逆轉LN的進程，但是可以延緩蛋白尿的發(fā)生并且可以改善預后〔16〕。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，人工合成Fc-γ受體-Ⅱ胞外近膜段的多肽可以較為全面地抑制正常Fc-γ受體-Ⅱ和IgG的結合，而且可以降低MRL/lpr小鼠的蛋白尿增加小鼠的存活時間。但是上述的藥物還停留在實驗室階段，離臨床應用還有一段距離。

從補體的角度來看，C1q在腎小球的沉積、補體的過度激活和消耗、正常功能的Fc-段，是引發(fā)SLE合并LN的關鍵所在〔17〕；在LN的發(fā)生發(fā)展中，免疫復合物主要是自身抗原和自身抗體形成的，所以自身抗體和自身抗原的產生是形成免疫復合物的關鍵。

2自身抗體和凋亡在LN發(fā)生發(fā)展中的作用

免疫復合物沉積于腎臟是LN的特征性表現(xiàn)，免疫復合物是由抗體和抗原組成，所以在LN患者的腎小球和血清內經常發(fā)現(xiàn)針對核酸(DNA)和核蛋白的抗核IgG自身抗體。循環(huán)體統(tǒng)的自身抗體復合物與DNA的結合能力要強于抗體與腎小球基底膜抗原的結合能力；但是SLE患者腎小球內自身抗體IgG與DNA、腎小球基底膜抗原、糖蛋白和硫酸肝素的結合能力沒有差異；此類患者用乙酰肝素酶治療后可以發(fā)現(xiàn)腎小球內IgG的滴度減少，提示IgG和腎小球基底膜可以直接結合并且通過硫酸肝素形成免疫復合物〔18〕。同時，體外實驗也發(fā)現(xiàn)核小體和C1q在腎小球內血管內皮細胞內沉積也是硫酸肝素介導的；此外，硫酸肝素還可以介導部分抗核抗體在血管內皮細胞膜內表達，這樣在血管內皮細胞內抗核自身抗體和核小體與C1q結合，結合以后在硫酸肝素的介導下沉積在腎小球基底膜，所以一系列級聯(lián)反應的后果是引發(fā)或者加重LN〔19〕。

因為參與的自身抗體不同，所以在不同的個體之間，形成免疫復合物的能力和免疫復合物沉積的位置以及相應臨床表現(xiàn)也不同。腎小球系膜和內皮下的免疫復合物沉積與增生性腎小球腎炎、嗜中性粒細胞浸潤以及蛋白尿相關；腎小球系膜和球外血管內彌漫性細顆粒狀的免疫復合物沉積與增生性腎小球腎炎和蛋白尿相關；密集的系膜內和管腔內的免疫復合物沉積與毛細血管壁增厚和堵塞、腎小球系膜增厚、動脈瘤膨出以及大量蛋白尿密切相關〔20〕。

突破免疫耐受是SLE以及LN發(fā)生發(fā)展的前提條件和始動環(huán)節(jié)。目前的研究報道認為，針對(H2A-H2B)-DNA復合體自身抗體的產生是突破對染色質的免疫耐受的第一步；突破免疫耐受后，B淋巴細胞轉變?yōu)樽泽w反應性漿細胞，為自身抗體的大量產生創(chuàng)造條件；隨后(H3-H4)2-DNA復合體和雙鏈DNA就成為抗體的靶點。而自身抗原的產生是自身抗體產生的前體，但自身抗原產生的機制還有待進一步探索。目前的研究認為，在各種原因引發(fā)的細胞凋亡過程中，凋亡細胞會出現(xiàn)大量的凋亡小體，凋亡細胞表面以水皰形式出現(xiàn)的凋亡小體內含有內質網成分、核糖體以及核糖體核蛋白R0等成分；凋亡細胞內部含有較大的凋亡小體，內含有核小體-DNA復合體、核糖體核蛋白R0以及核糖體核蛋白La等成分〔21〕。若這些凋亡小體得不到及時清理就會對機體產生毒害作用，因為這些凋亡小體緊鄰內質網和核膜，有利于產生更多種類的過氧化物。過氧化物使凋亡小體內的成分發(fā)生氧化，氧化的后果是產生更多的抗原。若存在病毒感染，一方面會加速細胞的凋亡；另一方面，凋亡細胞的凋亡小體就會存在大量的病毒抗原和自身抗原，病毒本身是核酸和蛋白組裝的復合體，這些病毒抗原和自身抗原的出現(xiàn)是突破免疫耐受的主力軍〔22〕。

Arcbuckle等〔23〕研究認為，從自身抗體出現(xiàn)到SLE及LN的時間是3.3年，各類自身抗體的出現(xiàn)也遵循一定的模式，抗核抗體、抗磷脂抗體、抗RO抗體、抗La抗體的出現(xiàn)早于抗Sm抗體和其余的抗核糖體核蛋白抗體，抗核抗體出現(xiàn)早于抗雙鏈DNA抗體，雙鏈DNA抗體的出現(xiàn)早于抗核糖體核蛋白抗體。

目前研究已經證實，LN的發(fā)生發(fā)展與球內細胞的凋亡密切相關。球內細胞凋亡釋放出大量核小體，然后附著在基底膜上，這些附著在基底膜上的核小體成為潛在的自身抗原，針對這些自身抗原產生的自身抗體和抗原結合，結合形成的免疫復合物沉積于腎小球激活多種清除反應從而使SLE患者并發(fā)LN。免疫電鏡的結果也進一步證實，針對基底膜球內細胞凋亡釋放的核小體而產生大量的抗雙鏈DNA自身抗體〔24〕。

一般情況下，足細胞和腎小球系膜細胞會在腎臟發(fā)育的初期表達層黏連蛋白(laminin)-1，腎臟功能發(fā)育完善后主要表達laminin-11；但是在病理情況下，足細胞和腎小球系膜細胞會重新大量表達laminin-1，從而替代正常情況下在成熟的腎小球基底膜表達的laminin-11。核小體容易通過β1 鏈結合laminin-1，相反laminin-11缺乏β1 鏈，所以核小體不會結合laminin-11；核小體通過β1 鏈結合laminin-1后被捕獲到基底膜，被捕獲到基底膜的核小體容易被已在基底膜的抗核小體的自身抗體結合，而抗核小體自身抗體會加速T細胞依賴的免疫應答，上述的研究是對LN早期發(fā)病機制的探索?？闺p鏈DNA和腎小球抗原的單克隆抗體之間有非常強的交叉反應。但是，LN切片的免疫組化實驗提示，上述抗體優(yōu)先結合包含核小體的區(qū)域，而核小體最容易和laminin-1結合，進一步提示，laminin-1把核小體捕獲到基底膜，核小體把自身抗體捕獲到基底膜，所以laminin-1-核小體-自身抗體三者形成的復合體對于LN的發(fā)生至關重要〔25〕。

在SLE以及LN的發(fā)生發(fā)展中，凋亡細胞的吞噬清理主要是免疫細胞介導的，吞噬凋亡小體的免疫細胞容易進入循環(huán)系統(tǒng)，有利于SLE累及全身器官并且進一步激活有自身反應潛能的淋巴細胞，從而加速免疫復合物的形成。部分SLE患者體內淋巴系統(tǒng)生發(fā)中心的凋亡細胞數目增加，而處理凋亡小體的巨噬細胞數目反而減少，沒有得到處理的凋亡小體可以直接和濾泡樹突細胞結合，誘導自身反應性B細胞產生和存活，并且可以克服B細胞發(fā)育的臨界點，使自身反應性B細胞大量增殖，從而產生大量自身抗體，達到突破免疫耐受目的〔26〕。

正常情況下，高流動性蛋白1(HMGB1)參與核染色體的組裝與濃縮，但是當細胞凋亡以后，核小體內的HMGB1功能轉變?yōu)橹卵滓蜃?，而且在部分患者體內已經發(fā)現(xiàn)HMGB1和核小體形成的復合體〔27〕。包含HMGB1的核小體會觸發(fā)白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α的釋放，而且會誘導巨噬細胞和樹突細胞的共刺激蛋白表達，還會以Toll樣受體-2的方式誘導自身抗體對雙鏈DNA和組蛋白的應答。在SLE的活動期，特別是累及腎臟并發(fā)LN時，相比健康對照組而言，SLE并發(fā)LN患者的HMGB1表達量明顯增加，而且發(fā)現(xiàn)HMGB1的表達增加與LN活動期的相關指標出現(xiàn)、蛋白尿、抗雙鏈DNA自身抗體滴度的增加、補體C3蛋白含量的下降以及抗HMGB1自身抗體滴度的增加密切相關；若經免疫抑制劑治療后血清HMGB1濃度沒有下降，提示免疫反應還在持續(xù)，只是臨床表現(xiàn)減輕而已〔27〕。

α-輔肌動蛋白是一種酸性肌動蛋白結合蛋白，主要表達在足細胞，參與腎小球的過濾功能，LN時，α-輔肌動蛋白表達量上調。在疾病模型的小鼠體內，會產生抗α-輔肌動蛋白的自身抗體，而且這種抗體可以和抗DNA抗體結合同一位點，提示二者有很強的免疫交叉反應。同樣在疾病的小鼠模型中，在LN的活動期可以觀察到抗α-輔肌動蛋白抗體的滴度明顯上升，同樣可以看到，抗DNA抗體也可以結合上調的α-輔肌動蛋白。α-輔肌動蛋白基因敲除的小鼠出生后很快會出現(xiàn)蛋白尿和一系列腎小球疾病，而且生命周期只有數月，進一步提示α-輔肌動蛋白對于腎小球過濾功能的正常維持至關重要。在SLE患者的發(fā)生發(fā)展中，在累及腎臟并發(fā)LN前或者即將并發(fā)LN時，可以觀察到抗α-輔肌動蛋白抗體的滴度明顯上升，而且同樣和抗DNA抗體有非常強的免疫交叉反應。用DNA酶處理LN模型小鼠的腎小球后，仍然可以檢測到抗DNA抗體的存在，提示抗DNA抗體和α-輔肌動蛋白有很強的結合能力，可見過度上調的α-輔肌動蛋白在LN的致病過程中發(fā)揮重要作用。小鼠的α-輔肌動蛋白有兩種亞型：α-輔肌動蛋白1和α-輔肌動蛋白4，二者都可以和抗α-輔肌動蛋白抗體結合，在LN模型的小鼠體內，兩種亞型的表達都上調，都介導了自身抗體和抗原形成的免疫復合物在腎小球基底膜的沉積〔28〕。此外，在人體內，抗α-輔肌動蛋白抗體和腎小球腎炎也密切相關，但是否可以預測LN還需要進一步證實。正常小鼠注射α-輔肌動蛋白后可以觀察到抗核抗體和抗染色質抗體的滴度增加，并且出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥、腎小球免疫球蛋白沉積和蛋白尿；進一步的實驗還提示，參與LN發(fā)生發(fā)展的大多數自身抗體可以與α-輔肌動蛋白、染色質、HMGB以及熱休克蛋白70，提示多數自身抗體存在非常明顯的免疫交叉反應〔29〕。

綜上，可以看出，免疫耐受的突破是發(fā)生SLE及LN的前提條件，免疫耐受突破以后產生大量自身抗體，自身抗體和抗原形成免疫復合物，然后通過各種HMGB1、層黏連蛋白以及硫酸肝素等沉積到腎臟基底膜從而導致LN的發(fā)生和加重。

3特異性免疫(獲得性免疫)在LN發(fā)生發(fā)展中的作用

Toll樣受體(TLR)是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要模式識別受體。TLR的分布非常廣泛，多達20多種，包括B細胞、T細胞和樹突細胞等，所以TLR是連接非特異性免疫和特異性免疫(獲得性免疫)的橋梁。分布在內質網、內顆粒和溶酶體表面的Toll受體3、7、8和9可以識別核酸；B細胞受體通過識別自身抗體的Fc 段形成免疫復合物，免疫復合物被內吞以后形成內顆粒，分布在內顆粒的TLR可以識別內顆粒內的免疫復合物，識別后的一系列免疫激活和分泌反應有助于突破外周B細胞的免疫耐受；同時TLR 7和其配體核糖核蛋白結合以后可以激活漿細胞樣樹突細胞。TLR可以活化樹突細胞并且可以打破T細胞耐受和激活的平衡；如上所述，TLR也分布在T細胞和T調節(jié)細胞表面，可以促進Th細胞向Th1細胞轉變，增強T細胞的免疫應答〔30〕。

敲除小鼠TLR 7的表達以后，針對單鏈RNA抗原比如smith抗原的自身抗體的產生就受到影響。敲除小鼠TLR 9的表達以后，淋巴細胞和漿細胞樣樹突細胞被高度激活，血清內一些抗RNA自身抗體的滴度和干擾素α的量明顯增加；而敲除小鼠TLR 7的表達以后，針對單鏈RNA抗原比如smith抗原的自身抗體的產生就受到影響，提示二者在免疫應答過程中發(fā)揮著不同的作用。

在LN的發(fā)生發(fā)展中，在IL-23等各種細胞因子的刺激下幼稚型T淋巴細胞會轉化為Th17細胞。Th17細胞激活以后會分泌大量的如干擾素γ和IL-17等細胞因子，IL-17會招募中性粒細胞和單核細胞到病灶部位，這些細胞會產生大量的致炎因子，所以在LN的進行性加重中Th17細胞發(fā)揮了一定的作用，同時對抗IL-17的分子FOXP3的水平也代償性升高。IL-1家族成員IL-33和受體ST2結合后可以誘導Th2應答。在MRL/lpr小鼠體內，抑制IL-33的產生以后，可以觀察到蛋白尿減少、血清中抗雙鏈DNA抗體滴度下降、腎炎的臨床表現(xiàn)減輕、Th17細胞數目下降、IL-1β及IL-6和IL-17的水平下降、血清和腎臟免疫復合物的沉積減少、T調節(jié)細胞數目減少以及骨髓源免疫抑制細胞數目增加，提示抑制IL-33可以通過增加骨髓源免疫抑制細胞數目和抑制Th17細胞數目達到上述減輕LN的目的。用甲基潑尼松龍治療青少年LN后，可以觀察到CD4+FoxP3+T調節(jié)細胞和CD8+FoxP3+T調節(jié)細胞的數量上調，CD8+FoxP3+T調節(jié)細胞可以抑制CD4+T細胞的增殖并且可以介導CD4+T細胞的凋亡，從而達到治療或者是緩解LN的目的〔31〕。

Ccr1趨化因子和受體的結合有利于白細胞的遷移和浸潤，NZB/W小鼠患有腎炎時，Ccr1趨化因子對白細胞、T淋巴細胞、單核細胞以及中性粒細胞的趨化作用會更加明顯，這種趨化作用會加劇免疫細胞向病灶遷移和浸潤從而加重病情；用Ccr1的拮抗劑治療以后，可以明顯減輕CD4+T細胞、Ly6C+單核細胞、M1巨噬細胞以及M2巨噬細胞在病灶部位的浸潤，從而減輕對腎小管和腎小球的損害，延緩蛋白尿的出現(xiàn)并且提高生活質量；但是Ccr1的拮抗劑治療以后，并不能減輕B細胞的在病灶部位的浸潤，提示Ccr1主要在招募T細胞和單核吞噬細胞到病灶部位中發(fā)揮重要作用〔32〕。

在調節(jié)淋巴細胞應答和白細胞遷移中發(fā)揮重要功能的糖基化跨膜蛋白CD147在受損的腎小球中表達明顯上調，而且在遷移到病灶部位的免疫細胞的細胞膜上表達量也明顯上調，從免疫組織化學角度可以觀察到細胞膜上蛋白含量的改變，所以CD147可以作為LN發(fā)病的生物學標志物。由于CD147在病灶部位發(fā)揮重要的調節(jié)淋巴細胞應答的作用，所以在SLE患者的尿常規(guī)檢查中，若檢出CD4+T細胞數目≥800個/ml，可以提示SLE患者并發(fā)LN并且在活動期〔33〕。

4遺傳因素在LN發(fā)生發(fā)展中的作用

上述的研究報道主要是認為特異性免疫和非特異性免疫在LN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用。但是，除了免疫系統(tǒng)以外，目前的研究認為，先天遺傳缺陷或者有易感基因存在和環(huán)境因素是LN發(fā)生的先決條件。前面已經提到，最嚴重的先天遺傳缺陷是C1q單基因缺失，但是，C1q單基因缺失僅見于極少部分SLE及LN患者?，F(xiàn)在認為大多數SLE及LN的發(fā)生是多基因遺傳缺陷的結果。多個研究小組通過大規(guī)模的基因測序和篩選工作已經確認超過6個基因與SLE的發(fā)生發(fā)展明確相關；但是這些基因是否與LN的發(fā)生發(fā)展有關還需要進一步的確認。人類白細胞抗原(HLA)在人類的免疫系統(tǒng)功能維持方面起著非常重要的作用，由于HLA-I基因(A、B和C)和HLA-Ⅱ基因(DR，DQ和DP)基因多態(tài)性最為常見，所以這兩類基因的基因多態(tài)性與SLE的關系最為密切，HLA-DRB1*1501和HLA-DRB1*061的基因多態(tài)性與SLE的易感性關系密切，尤其對于高加索人群SLE的發(fā)生。一些研究認為HLA-DRB1*15 基因多態(tài)性與LN的發(fā)生關系密切。而且，DRB1*15和DQA1*01基因多態(tài)性的相互作用增加了LN發(fā)生的概率〔34〕，但是關于基因多態(tài)性與SLE及LN的關系還有待進一步證實。

Ⅰ類干擾素(IFNs)是抗病毒免疫應答的主要調節(jié)因子，參與了幾乎全部免疫細胞的增殖、分化、存活和功能調節(jié)的各個環(huán)節(jié)。但是在自身免疫性疾病如SLE和LN的發(fā)生發(fā)展中也起著非常重要的作用。IFNS可以誘導單核細胞分化為樹突細胞，然后進一步分化為骨髓樣樹突細胞。一方面，骨髓樣樹突細胞的活化有利于激活自體反應性T細胞和自體反應性B細胞，自體反應性B細胞活化后可以產生自身抗體；另一方面，激活的骨髓樣樹突細胞可以刺激CD8+T細胞分化為細胞毒效應性T細胞，細胞毒效應性T細胞對腎小球產生毒害作用。不同種族SLE人群的大規(guī)模測序篩查實驗發(fā)現(xiàn)，IFNS信號通路的成員STAT4是SLE的危險因子，STAT4可以被包括α干擾素在內的多種生長因子和細胞因子激活，對歐裔人群的抽樣調查發(fā)現(xiàn)STAT4基因多態(tài)性和LN的關系也非常密切，呈正相關。但可能是由于統(tǒng)計的關系，對中國漢族人群和68名日本人群的調查并沒有得出同樣的結論，提示STAT4是否和SLE以及LN有關主要取決于不同的種族。研究還發(fā)現(xiàn)，若STAT4的轉錄水平上升，會增加SLE的患病率。在STAT4敲除小鼠體內發(fā)現(xiàn)自身抗體的滴度明顯下降。最近對中國漢族人群的測序調查發(fā)現(xiàn)一些歐洲人群沒有的基因與LN的關系密切，比如IKZF1。IKZF1編碼Ikaros家族的含有鋅指結構1的轉錄因子，在淋巴細胞的增殖和分化中發(fā)揮重要作用。

干擾素調節(jié)因子(IRFs)可以調節(jié)TLR應答中干擾素的表達量，干擾素表達量上調可以誘導多種受IFNS調節(jié)的基因的表達。已有研究認為，IRF家族成員之一的IRF5與SLE的發(fā)生發(fā)展密切相關，是確定無疑的SLE危險因子，但是和LN的關系還沒有明確。漢族人群的抽樣調查發(fā)現(xiàn)，IRF5的KIAA1542區(qū)域的基因多態(tài)性與LN的發(fā)生發(fā)展密切相關〔35〕。

總之，一些基因由于基因多態(tài)性的出現(xiàn)，在環(huán)境因素的作用下這些基因會產生突變，突變的后果為SLE的發(fā)生創(chuàng)造條件。為了早日了解基因的突變位點，對SLE患者進行大樣本大規(guī)?；驕y序勢在必行，這樣才能更好地了解SLE的疾病機制以及發(fā)病過程，為更好地根治疾病提供基礎。

5總結與展望

補體、自身抗體、凋亡、獲得性免疫體系和遺傳因素等在老年LN的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮著至關重要的作用，這些環(huán)節(jié)都不是獨立存在的，都是相輔相成的。補體在免疫細胞吞噬和降解免疫復合物過程主要行使免疫調理的功能。補體體系的組成部分先天遺傳缺失一般提示LN處于活動期。凋亡細胞清理功能缺失會使正常情況下存在于細胞內的部分分子暴露使其易于和自身抗體結合，二者結合是突破免疫耐受的先決條件。TLR是天然免疫和獲得性免疫連接的橋梁，天然免疫通過TLR激活獲得性免疫體系，獲得性免疫反過來進一步激活反應性B細胞產生更多的自身抗體，獲得性免疫體系的多種組成部分可以作為LN處于活動期的標志物，所以抑制獲得性免疫體系部分分子可以達到治療LN的目的。

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〔2015-04-02修回〕

(編輯曲莉)