代重山， 李道穩(wěn)， 湯樹生， 周 延， 肖希龍

（中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，北京海淀100083）

綠原酸是由咖啡酸與奎尼酸組成的縮酚酸類物質(zhì)，是杜仲、金銀花等中草藥材的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗微生物、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學功能。本文就綠原酸生物學功能及其在動物生產(chǎn)中的應用作一綜述，為其進一步研究和應用提供參考依據(jù)。

1 綠原酸的生物學功能

1.1 清除自由基及抗氧化功能 在動物生產(chǎn)及繁殖過程中，多種疾病如種畜繁殖障礙、幼畜發(fā)病率高和成活率低、畜產(chǎn)品品質(zhì)下降等均與氧化應激相關(guān)。因此，在飼料中合理添加抗氧化物質(zhì)，對維持動物體內(nèi)自由基動態(tài)平衡，降低氧化應激損傷，改善動物生長性能尤為重要。

綠原酸分子結(jié)構(gòu)中含有5個羥基和1個羧基，可清除多種自由基，并伴隨明顯的劑量依賴性（Zang等，2003）。 其中，對超氧陰離子、羥基自由基、烷過氧自由基及1，1-二苯基-2-苦肼基等自由基有較強的清除作用，對烷過氧自由基、超氧陰離子的清除能力超過了維生素C（李文娜等，2012）。此外，綠原酸還可通過提供自由電子抑制三價鐵離子形成二價鐵離子，減少自由羥基的生成，從而發(fā)揮抗氧化活性（Zang等，2003）。綠原酸還可抑制次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶活性而抑制其代謝過程中氧自由基的產(chǎn)生。大量研究證實，綠原酸可通過上調(diào)動物體內(nèi)抗氧化酶活性，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及抗氧化物物質(zhì)谷胱甘肽（GSH）水平，降低脂質(zhì)過氧化水平，對乙酰氨基酚、四氯化碳、環(huán)磷酰胺等化學物質(zhì)誘導的急性肝衰竭具有一定的保護作用（Zheng等，2015； Ruifeng 等，2014）。 楊玉輝（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過促進能量代謝、氨基酸代謝和谷胱甘肽代謝等途徑，明顯改善脂多糖誘導的大鼠機體脂質(zhì)代謝紊亂、肝臟氧化損傷、肝臟線粒體損傷以及能量代謝障礙，并通過代謝組學方法進一步證實，甘氨酸和谷胱甘肽可能是綠原酸在機體內(nèi)具有生物學活性的潛在生物標志物?；谄淇寡趸匦裕G原酸對慢性疾病也有一定的預防作用。Hao等（2015）研究證實，綠原酸膳食補充能有效改善重金屬鎘誘導的大腦損傷。戚曉淵等（2011）研究證實，綠原酸也可通過清除自由基，對慢性肝纖維化有較強的抑制和治療作用。

研究證實，綠原酸發(fā)揮抗氧化應激能力，不僅依賴于其結(jié)構(gòu)特殊性而發(fā)揮的自由基清除能力，也可通過調(diào)控抗氧化應激信號通路發(fā)揮抗氧化能力。Boettler等（2011）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過上調(diào) NF-E2相關(guān)因子 2（Nrf2）/抗氧化相關(guān)元件（ARE）信號通路，提高機體抗氧化能力，發(fā)揮抗氧化應激損傷及線粒體功能失調(diào)。Xie等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸通過上調(diào)蛋白激酶B（Akt）磷酸化及抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2基因 （Bcl-2）表達，從而抑制過氧化氫誘導的線粒體變性，促進細胞存活。Li等（2012）研究證實，綠原酸還可通過調(diào)節(jié) FOXO 家族成員（如 FOXO-1、3、4），抑制氧化應激損傷。

1.2 抗炎功能 體內(nèi)外研究均表明綠原酸具有較強的抗炎功能，主要涉及白介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、環(huán)氧合酶（COX）-2 及腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥因子的表達及核因子（NF）-κB及toll樣受體（TLR）信號通路的調(diào)節(jié)。Shi等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，口服補充綠原酸能夠抑制四氯化碳誘導的一氧化氮合酶 （iNOS）、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2等炎癥因子的表達，與TLR4/NF-κB信號通路密切相關(guān)。Zheng等（2015）試驗表明，單次口服補充綠原酸40 mg/kg，可明顯抑制TLR3、4及NF-κB信號通路，從而改善乙酰氨基酚對肝臟造成的急性炎癥反應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可明顯改善脂多糖（LPS）及缺血再灌注誘導的炎癥反應，且均與TLR3或4及NF-κB信號通路的抑制密切相關(guān) （Ruifeng 等，2014；Francisco 等，2013）。 Guo等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸還可通過抑制TLR2和TLR9信號通路，抑制單純皰疹病毒（HSV）-1對腦膠質(zhì)細胞誘發(fā)的炎癥反應。

1.3 抗微生物功能 綠原酸具有廣譜的抗微生物作用，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、霉菌及部分病毒均具有一定的抑制作用。綠原酸抗菌機制復雜多樣，對大腸埃希桿菌、宋內(nèi)志賀菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、藤黃微球菌及軍團菌生長的抑制作用可能與非競爭性抑制細菌體內(nèi)的芳基胺乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）有關(guān)（Lo和 Chung）。 Lou 等（2011）體外研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸濃度為 20～80 μg/mL時能夠有效殺死宋內(nèi)志賀菌及肺炎鏈球菌，進一步研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能夠結(jié)合于細菌表面，促使細菌細胞膜通透性增加，最終導致細菌內(nèi)遺傳物質(zhì)或營養(yǎng)物質(zhì)部分外泄而殺死細菌，但與多肽類抗生素（如黏菌素）不同的是，綠原酸不能完全破壞細菌細胞膜結(jié)構(gòu)，因此，推測綠原酸殺死細菌除破壞細菌細胞膜外，還可能靶向細胞內(nèi)大分子，協(xié)同殺死細菌。Ren等（2015）最新研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸除了部分破壞細菌細胞膜外，還可降低細菌細胞壁的剛度，協(xié)同殺菌。綠原酸還可抑制綠膿桿菌生物膜形成，可明顯降低其耐藥性形成，同時可抑制綠膿桿菌毒力因子的產(chǎn)生 （陳一強，2010）。Karunanidhi等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可有效殺死臨床分離的多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌，同時能夠明顯抑制該菌的生物膜形成；也有研究證實，綠原酸聯(lián)合兩性霉素B對煙曲霉菌生物膜具有明顯的干預作用（鄔麗紅等，2015）。

已有研究報道多種中草藥單體能夠有效抑制病毒生長，且不易產(chǎn)生耐藥性。Li等（2013）研究證實，綠原酸能夠有效抑制腸道病毒（EV）71的復制，半數(shù)抑制濃度（IC50）為 6.3 μg/mL，20 μg/m 綠原酸對EV71病毒的抑制率達到100%，超過利巴韋林（40 μg/mL）的抑制率，此外，綠原酸還可抑制宿主細胞 IL-6、TNF-α 及干擾素 （IFN）-γ的分泌，改善病毒侵染后造成的級聯(lián)毒性反應。Wang等（2009）研究證實，綠原酸在體內(nèi)或體外均可抑制鴨乙型肝炎病毒的復制。Ge等（2007）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對H5N1亞型流感病毒的復制有一定的抑制作用。王學兵等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，在安全濃度范圍內(nèi)，綠原酸對豬繁殖與呼吸綜合征?。≒RRSV）具有顯著的體外抑制作用和阻斷作用，其對PRRSV的最小抑制濃度為0.391 μg/mL，最小阻斷濃度為0.0977 μg/mL。

1.4 免疫調(diào)節(jié)能力 Park等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，與靶向調(diào)節(jié)IL-1受體相關(guān)激酶 4， 進一步抑制 IL-1α、IL-6、TNF-α 及高遷移率族蛋白（HMGB）-1等炎癥因子的表達，從而改善LPS造成的先天免疫相關(guān)性休克反應。張炳仁等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對LPS導致的體溫升高顯示出較強的退熱作用，并體現(xiàn)出明顯的時效、量效關(guān)系。在進行綠原酸對腸道免疫功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，綠原酸可以顯著提高腸道上皮內(nèi)淋巴細胞和固有層淋巴細胞中INF-γ和TNF-α的含量，調(diào)節(jié)腸道免疫功能 （馬力等，2008）。王多伽等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.21%的綠原酸可明顯增加獺兔血清白蛋白含量及溶菌酶活性，增強其免疫調(diào)節(jié)功能。張建華等（2009）研究證實，綠原酸可增加小鼠脾臟臟器指數(shù)、碳粒廓清能力，增強雞紅細胞吞噬功能以及提高血清溶血素的含量，表明綠原酸能從提高機體細胞免疫和體液免疫兩方面來從整體水平增強機體免疫系統(tǒng)功，從而增強機體抗微生物感染能力。

1.5 其他功能 除上述功能外，綠原酸還具有抗癌、抑制突變、保肝利膽、保護神經(jīng)、降壓、調(diào)節(jié)脂肪代謝等多種生物學功能 （Onakpoya等，2015；Meng等，2013）。

2 綠原酸在動物生產(chǎn)中的應用

2.1 提高動物生長性能 綠原酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等生物學功能，這些功能有助于維持動物腸道菌群穩(wěn)態(tài)及機體氧化還原態(tài)平衡，減少環(huán)境應激反應，從而對提高動物生產(chǎn)性能具有重要的意義。張瑞仙（2012）研究發(fā)現(xiàn)，1%～2%杜仲葉[綠原酸含量為（18.06±0.26）mg/g]及金銀花[綠原酸含量為（10.02±0.08）mg/g]連續(xù)飼喂肉雞70 d均可不同程度提高產(chǎn)蛋率、提高蛋雞免疫力，改善蛋雞體內(nèi)膽固醇代謝，降低蛋黃中膽固醇含量，提高不飽和脂肪酸含量，改善蛋黃風味。黃濤等（2014）研究證實，日糧中添加不同水平杜仲綠原酸（0.05%～0.2%）可不同程度地改善肉雞生產(chǎn)性能，提高肉雞血清免疫指標及肉品質(zhì)，并最終證實0.15%綠原酸添加水平為最佳。劉英等（2009）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加300 mg/kg綠原酸，連續(xù)飼喂4周，可提高仔豬血漿中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、CAT活性，同時，可明顯降低腹瀉率、提高仔豬IgG、IgM水平，增強其體液免疫功能。此外，植物提取物綠原酸可以顯著降低斷奶仔豬的料重比，提高養(yǎng)殖經(jīng)濟效益 （劉則學等，2013）。綠原酸也可明顯提高水生動物的生產(chǎn)性能，如飼料中添加0.08%的綠原酸時，草魚幼魚末體質(zhì)量和肝體比顯著增加（宋文華等，2011）。李乃順等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，適量綠原酸能改善草魚生長性能、非特異性免疫功能和肌肉品質(zhì)，建議草魚飼料中綠原酸添加量為0.04%。溫安祥等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，在基礎日糧中添加200～400 mg/kg綠原酸能增強中華鱉的抗氧化能力并改善其生產(chǎn)性能。王多伽（2013）研究發(fā)現(xiàn)，日糧中添加0.03%～0.27%的綠原酸可不同程度地提高吉戎兔生長性能、屠宰性能和飼料中養(yǎng)分消化率，并建議0.15%的添加量為最佳。

2.2 調(diào)節(jié)脂肪代謝，改善肉品質(zhì) 減少畜禽脂肪過度沉積、改善肉品質(zhì)對提高人類肉質(zhì)食品的營養(yǎng)價值及控制肥胖的發(fā)生具有重要意義，是研發(fā)新型飼料添加劑的思路之一（代重山，2014）。邱陽陽（2013）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可抑制與脂肪細胞分化相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體 （PPAR）-α2及CCAAT增強因子結(jié)合蛋白（C/EBP）mRNA的表達水平，減少脂肪沉積，降低小鼠血液及肝臟中脂肪含量。宋卓等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能顯著提高大鼠附睪脂肪組織中甘油三脂脂肪酶 （ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）mRNA表達水平，有效控制體脂堆積。日糧中添加1%～2%的金銀花（主要成分為綠原酸）是通過提高胰高血糖素水平、降低胰島素水平來抑制P-輕-P-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶活性減少雞體內(nèi)膽固醇合成，同時提高膽固醇7a-羥化酶（CYP7al）活性，使膽固醇更多的分解為膽汁酸，抑制膽固醇生成（張瑞仙，2012）。

2.3 提高抗病能力，增強抗應激能力 由于綠原酸自身具有一定的抗微生物能力及免疫調(diào)節(jié)能力，當綠原酸作為飼料添加劑使用時，可通過調(diào)節(jié)機體免疫能力或清除病原菌，提高動物抗病能力及抗環(huán)境應激能力。王多伽（2013）研究證實，日糧中添加0.03%～0.27%綠原酸可以提高血清中白蛋白含量、溶菌酶活性、SOD活性，并且可以提高肝臟中金屬硫蛋白 （MT）-1基因相對表達量，調(diào)節(jié)吉戎兔免疫功能及抗病能力。舒輝（2010）、肖洋（2010）發(fā)現(xiàn)綠原酸可以提高中華鱉的非特異性免疫功能和機體內(nèi)抗氧化酶活性，同時綠原酸對腸道的發(fā)育也有一定的影響，可以顯著增加十二指腸絨毛高度。張純（2011）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可促進組織器官的發(fā)育，如提高鯉魚腸體、肝胰臟、頭腎和脾臟的重量，還可以提高血漿中IgM含量，說明綠原酸對機體的特異性免疫功能也有一定影響。高瑞峰（2014）研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路抑制LPS對乳腺上皮細胞的炎癥反應，發(fā)揮抗乳腺炎作用。Ruan等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，20、50 mg/kg綠原酸口服補充能夠明顯降低大鼠小腸黏膜通透性，同時增加小腸緊密連接蛋白的表達，從而抑制LPS造成的腸炎，表明綠原酸可通過調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，減少毒素通過腸道進入動物體內(nèi)。

3 小結(jié)

綜上所述，綠原酸通過其抗氧化、抗炎、抗微生物活性等生物學功能的發(fā)揮，提高動物生產(chǎn)性能、抗病及抗應激能力，改善畜禽肉品質(zhì)，且具有毒性小、無公害、無污染等特點。

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