神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

薛小燕郭小華1李敏2羅煥敏3

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

關(guān)鍵詞〔〕神經(jīng)退行性疾??；氧化應(yīng)激；線粒體

中圖分類號(hào)〔〕E830〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：江西省贛州市指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目(No.GZ2014ZSF199)

通訊作者：羅煥敏(1960-)，男，教授，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究。

1贛南醫(yī)學(xué)院2江西省醫(yī)藥學(xué)校

3暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系

第一作者：薛小燕(1986-)，女，碩士，主要從事藥學(xué)研究。

神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元和(或)其髓鞘的喪失所致〔1，2〕,隨著時(shí)間的推移而惡化，出現(xiàn)功能障礙。其可分為急性神經(jīng)退行性疾病和慢性神經(jīng)退行性疾病，前者主要包括腦缺血(CI)、腦損傷(BI)、癲癇； 后者包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(SCA)、Pick病等〔3，4〕。這類疾病的腦病理改變主要有兩種表現(xiàn)形式：一種是由細(xì)胞凋亡引起的大量神經(jīng)元丟失；另一種則是神經(jīng)系統(tǒng)沒有明顯細(xì)胞胞體數(shù)量減少，但神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性、退行性變性。隨著對(duì)神經(jīng)退行性疾病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的因素與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

1氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由于自由基過度產(chǎn)生和(或)得不到及時(shí)清除，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡所致，機(jī)體的細(xì)胞和組織被損傷。自由基是具有不成對(duì)電子的原子或基團(tuán)，包括羥自由基(OH·)、超氧陰離子(O2-·)、一氧化氮(NO)等〔5〕。近年來氧化應(yīng)激學(xué)說逐漸受到重視，在神經(jīng)退行性疾病如AD、PD、ALS中均發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)組織的氧化損傷〔6，7〕。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，興奮性氨基酸及神經(jīng)遞質(zhì)的代謝是產(chǎn)生氧自由基的源泉〔8〕；同時(shí)，各種原因(如Aβ聚集、鈣失衡等)能損傷線粒體，引起線粒體功能障礙，釋放大量活性氧(ROS)。AD病理特征主要包括：腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成的老年斑(SP)；腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。由于游離的氧自由基所致的腦組織損傷有多方面的原因，首先腦血管內(nèi)皮遭受氧化應(yīng)激損傷，造成腦血管功能障礙〔9〕；其次氧自由基與Aβ蛋白結(jié)合，激活神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞上糖基化終末產(chǎn)物受體，造成細(xì)胞的過氧化損傷〔10〕，甚至凋亡〔11〕。此外，游離的自由基與金屬離子相互作用，并以多種形式加劇腦組織損傷，如氧化態(tài)的Fe3+可以促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化和Tau蛋白的聚集〔12〕。

研究表明，由于抗氧化防御系統(tǒng)功能缺陷所致的自由基產(chǎn)生增加，在PD發(fā)病中起主要作用。例如谷胱甘肽(GSH)，是體內(nèi)的一種重要的自由基清除劑，在PD病人黑質(zhì)部位，GSH大量減少，且減少量與PD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔13～15〕。

2線粒體功能障礙

線粒體存在于真核生物的細(xì)胞質(zhì)中，是含有核外遺傳物質(zhì)并具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器。它是細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)能量的最基本單位，能夠編碼電子呼吸鏈上的主要酶類物質(zhì)。線粒體內(nèi)膜上的呼吸鏈酶組分通過參與氧化磷酸化過程，將碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類的代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成CO2和水，生成大量三磷酸腺苷(ATP)，為細(xì)胞提供能量〔16〕。

PD是最早發(fā)現(xiàn)與線粒體功能障礙有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。研究顯示，在PD患者黑質(zhì)致密部、紋狀體及血小板中，線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ功能下降30%；在黑質(zhì)致密部，線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅳ及三羧酸循環(huán)限速酶-酮戊二酸脫氫酶系活性降低〔17〕。在母系遺傳的家族性PD患者中，家系內(nèi)女性患者子女的線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ功能減弱，并伴有ROS增多和抗氧化酶活性增強(qiáng)。此外，在黑質(zhì)致密部還發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)、GSH消耗減少及氧化應(yīng)激增加〔18〕。

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)存在mtDNA缺陷和氧化磷酸化異常。聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)及印跡雜交(Southernblot)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，散發(fā)型AD患者腦組織出現(xiàn)mtDNA斷裂、堿基缺失及錯(cuò)義突變。電鏡觀察證實(shí)線粒體數(shù)目增加，結(jié)構(gòu)異常，出現(xiàn)層狀體和晶狀包涵體〔19，20〕。另外，AD患者神經(jīng)元線粒體功能發(fā)生障礙后，將導(dǎo)致神經(jīng)元能量供給不足同時(shí)釋放大量ROS，誘發(fā)氧化應(yīng)激損傷，鈣調(diào)節(jié)失衡，最終觸發(fā)神經(jīng)元凋亡〔21，22〕。

3興奮性毒素

谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要在谷氨酸受體的介導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)其在腦內(nèi)的眾多功能。谷氨酸受體被激活后除參與快速的興奮性突觸傳遞外，還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、突觸的可塑性及突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制等中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的生理功能〔23〕。但是細(xì)胞間隙中谷氨酸濃度過高時(shí)會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元的退化、衰老及死亡〔24〕。谷氨酸的這種興奮性毒性作用與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展都有密切聯(lián)系，是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要機(jī)制之一。

谷氨酸受體在神經(jīng)退行性疾病中主要起兩方面的作用，一是參與正常狀態(tài)下的突觸傳遞及在突觸活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)由部分促代謝型谷氨酸受體發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用；另一個(gè)就是主要由離子型谷氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性作用。興奮性毒性是指過量興奮性氨基酸(EAA)的神經(jīng)毒性作用，涉及如下機(jī)制：一種是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過度興奮所介導(dǎo)，可在數(shù)小時(shí)至數(shù)日發(fā)生，以持續(xù)的Ca2+內(nèi)流和神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷為特征。由于大量Ca2+內(nèi)流及Ca2+在線粒體內(nèi)快速堆積，可導(dǎo)致線粒體功能喪失；還可增加一氧化氮合酶的活性，使NO合成增加導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用。在大多數(shù)病理情況下，NMDA受體過度興奮介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞的遲發(fā)型損傷在興奮性毒性作用中占主導(dǎo)地位。另一種是由2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPA)受體和KA受體過度興奮所介導(dǎo)，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流、Cl-和水被動(dòng)內(nèi)流和神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹為特征。此外，花生四烯酸代謝形成的二十烷酸和磷脂分解產(chǎn)生的血小板激活因子(PAF)可增強(qiáng)白細(xì)胞聚集和血管收縮，加重腦缺血，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者腦組織中谷氨酸能系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體及谷氨酸重?cái)z取的功能下降〔25〕。另外，β淀粉樣前體蛋白和Tau蛋白可以抑制細(xì)胞外谷氨酸的攝入，這種抑制作用將導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平增高，從而產(chǎn)生興奮性毒性作用〔26〕。在PD患者和PD實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，由背側(cè)丘腦下核投射到黑質(zhì)紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)元大量增加，這些研究證實(shí)了多巴胺(DA)能神經(jīng)元上谷氨酸受體的過度激活是誘發(fā)興奮性毒性細(xì)胞死亡的原因之一。同時(shí)，谷氨酸攝取障礙亦加重了谷氨酸受體的過度激活〔27，28〕。

4免疫炎癥

神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的炎癥假說直到最近才提出。許多證據(jù)〔29〕都表明炎癥在AD發(fā)病中占有重要的地位。固有免疫系統(tǒng)是在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能。與機(jī)體另一種特異性免疫應(yīng)答相比，它能對(duì)各種有害物質(zhì)進(jìn)行迅速的反應(yīng)，以保護(hù)機(jī)體。固有免疫系統(tǒng)本身的激活是一把雙刃劍。有害物質(zhì)(如聚集形式的Aβ)長(zhǎng)期和不可控制的刺激，啟動(dòng)固有免疫系統(tǒng)，就會(huì)產(chǎn)生對(duì)大腦的損害作用。

大腦炎癥的主要標(biāo)志是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。各種原因激活小膠質(zhì)細(xì)胞所釋放的前炎癥細(xì)胞因子和自由基等啟動(dòng)或放大神經(jīng)元的損傷反應(yīng)，而神經(jīng)元的損傷反過來又激活小膠質(zhì)細(xì)胞，形成一個(gè)惡性循環(huán)。AD患者腦內(nèi)存在豐富的被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生補(bǔ)體蛋白、炎癥因子及急性期反應(yīng)物等神經(jīng)毒性物質(zhì)，從而激活免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)毒性〔30，31〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用非甾體類抗炎藥物，可以減輕AD的發(fā)病進(jìn)程〔32〕。

在PD患者腦中，伴隨著腦黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元選擇性喪失的是大量表達(dá)組織相容性白細(xì)胞抗原DR的小膠質(zhì)細(xì)胞，這被認(rèn)為是小膠質(zhì)細(xì)胞激活的重要標(biāo)志。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)和6-羥多巴誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型上也可觀察到DA能神經(jīng)元的喪失程度與該部位小膠質(zhì)細(xì)胞的激活呈平行關(guān)系〔33〕。

5Ca2+失衡

Ca2+是腦神經(jīng)元內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)信使之一。通過細(xì)胞膜上電壓依賴性和配體依賴性而內(nèi)流的鈣是突觸前端釋放神經(jīng)遞質(zhì)和突觸后神經(jīng)元反應(yīng)的重要信號(hào)。其在神經(jīng)元的發(fā)育、軸突的生長(zhǎng)、突觸生成及各種代謝通道的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究表明，Ca2+從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致鈣平衡破壞是細(xì)胞死亡的中心環(huán)節(jié)，細(xì)胞Ca2+超載在PD、HD和ALS疾病中發(fā)揮重要作用〔34〕。例如，Ca2+拮抗劑尼莫地平可阻斷MPTP在靈長(zhǎng)類和小鼠上引起的PD的發(fā)展。MPTP神經(jīng)毒性破壞Ca2+的穩(wěn)態(tài)，而Ca2+作為凋亡的觸發(fā)者，可能通過激活Ca2+依賴的核酸內(nèi)切酶或通過其他效應(yīng)，調(diào)控信號(hào)的傳導(dǎo)〔35〕。AD患者腦中Na+/Ca2+交換較正常人明顯提高，患者血清中Ca2+濃度降低，可以使甲狀旁腺激素分泌增加，通過蛋白途徑激活腺苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度升高，從而促進(jìn)鈣內(nèi)流，誘導(dǎo)了腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增高，進(jìn)而通過破壞線粒體功能等途徑降低細(xì)胞能量代謝而發(fā)生癡呆。血Ca2+降低還可能影響細(xì)胞膜通透性和細(xì)胞間的相互作用，從而干擾神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，特別是影響自由基的代謝〔36〕。

6細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡涉及一系列基因的激活、調(diào)控及表達(dá)等作用。經(jīng)典的細(xì)胞凋亡途徑主要有以下兩條〔37，38〕：死亡受體途徑和線粒體途徑。前者是通過死亡配體與相應(yīng)的位于細(xì)胞表面的死亡受體相結(jié)合，死亡受體胞內(nèi)段的死亡域會(huì)吸引銜接蛋白并募集Caspase-8前體，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，產(chǎn)生活化的“啟動(dòng)”Caspase，激活Caspase-3，Caspase-7等“效應(yīng)”Caspase，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。后者是凋亡刺激因素誘導(dǎo)線粒體釋放細(xì)胞色素C(Cytc)、凋亡誘導(dǎo)因子等促凋亡多肽進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，介導(dǎo)下游效應(yīng)Caspase的活化，誘導(dǎo)凋亡。在受體介導(dǎo)的某些凋亡途徑也需要線粒體的參與。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者神經(jīng)元減少，認(rèn)知功能降低，是由于細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的，AD患者腦中細(xì)胞凋亡速率是正常對(duì)照組的50多倍〔39〕。Aβ在AD發(fā)生中起了關(guān)鍵作用，它可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前用來研究PD發(fā)病凋亡機(jī)制的經(jīng)典動(dòng)物模型是MPTP制備的小鼠PD模型，MPTP的毒性代謝產(chǎn)物1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)被DA轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取入DA能神經(jīng)元，可導(dǎo)致DA能神經(jīng)元凋亡，動(dòng)物出現(xiàn)震顫、運(yùn)動(dòng)減少、步態(tài)不穩(wěn)、肢體僵硬、豎尾、豎毛等與原發(fā)PD相似的癥狀〔40〕。

7其他

神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病還有衰老，基因調(diào)控異常，腦代謝障礙等機(jī)制。

8參考文獻(xiàn)

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〔2013-09-03修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)