閻雨，方蓮花，杜冠華

(中國醫(yī)學科學院·北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室，北京 100050)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性多系統(tǒng)復發(fā)性自身免疫性疾病，其主要病理特征為自身抗體的產(chǎn)生和免疫復合物的沉積，臨床表現(xiàn)復雜多樣，病情遷延反復，幾乎影響著所有重要的器官(如心、腎和肺)和組織(如皮膚、關(guān)節(jié)和漿膜)［1－2］。此外，血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)往往也是SLE患者機體的主要受累部分。據(jù)美國狼瘡基金會統(tǒng)計，全美患有SLE的病人不低于150萬，且每年新增病例多達1.6萬。在世界范圍內(nèi)，約有500萬人飽受SLE的折磨。SLE的發(fā)病主要集中在15～45歲，并呈現(xiàn)一定的偏好性——超過80%的患者為女性。

近年來，隨著研究的深入以及新的治療手段的應(yīng)用，SLE患者的預(yù)后明顯改善，但是依然表現(xiàn)出高死亡率和致殘率。究其原因，SLE是一種復雜的慢性疾病，由多種因素共同作用引起，涉及免疫紊亂、遺傳學、荷爾蒙水平以及環(huán)境因素等。針對SLE，目前并沒有根治的藥物或其他干預(yù)手段，盡管國內(nèi)外研究學者開展了大量而深入的研究，SLE發(fā)病的確切分子機制依然未被完全闡明［3］。

在尋找SLE有效的治療藥物和闡明其發(fā)病機制過程中，SLE動物模型發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，極大的方便了人們高效而深入的了解SLE的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，并為新穎防治策略的提出提供了依據(jù)。近年來，國內(nèi)外學者陸續(xù)建立了多種SLE動物模型，總體上可分為遺傳因素引發(fā)的模型和環(huán)境因素誘發(fā)的模型［4］。這些模型能夠較好的模擬人類SLE發(fā)生發(fā)展的過程，各具特點。

本文從模型建立的方法、發(fā)病時間、性別、病情進展速度和模擬性等方面對目前被廣為認可的多種SLE小鼠模型進行評述和比較，探討各種模型的優(yōu)缺點，以期為研究者在尋找特定的致病機制、開發(fā)針對性的干預(yù)措施以及更具潛力的治療藥物過程中選擇合適的模型提供參考。

1 自發(fā)性狼瘡小鼠模型

近年來通過對SLE患者基因組進行的廣泛篩查，人們發(fā)現(xiàn)多個基因位點可能是誘使SLE發(fā)生的風險因素，遺傳因素可能是控制著SLE發(fā)生的一個主導因素，并提高了罹患SLE的可能性［5］。在動物水平上，一些自發(fā)性狼瘡小鼠，例如NZB×NZW F1小鼠、MRL/lpr小鼠和BXSB小鼠等，能夠較好的模擬人類SLE的部分癥狀，幫助人們了解SLE發(fā)病的機制。

1.1 NZB×NZW F1小鼠

NZB×NZW F1小鼠是NZB(New Zealand black mouse)與NZW(New Zealand white mouse)的雜交一代［6］。其親代NZB小鼠體內(nèi)可自發(fā)出現(xiàn)抗胸腺細胞抗體和抗紅細胞抗體，后者會導致嚴重的溶血性貧血以致其在15～18周齡死亡。NZB小鼠還常伴有多種免疫缺陷，包括內(nèi)在的B細胞增殖及免疫球蛋白過度產(chǎn)生，喪失抑制細胞功能，非活性B細胞凋亡缺陷等［7］。其另一親代NZW小鼠自身抗體水平較低，通常患有系膜增生性腎小球腎炎，但極少發(fā)生腎臟衰竭，平均壽命較短［8］。

NZB×NZW F1可產(chǎn)生類似于人的 SLE癥狀［9－10］，包括:1月齡時即出現(xiàn)胸腺組織退化、胸腺上皮萎縮及免疫缺陷、淋巴結(jié)病和脾腫大;4～5月齡時出現(xiàn)ANA和以 IgG2a、IgG3為主的 anti－dsDNA IgG等自身抗體水平的升高、尿蛋白水平顯著升高并伴有全身水腫;5～6月齡時出現(xiàn)免疫復合物沉積引起的系膜增生性腎小球腎炎，并常伴有新月體形成;10～12月齡出現(xiàn)腎衰竭等。與SLE患者類似的是，NZB×NZW F1雌性鼠病理表現(xiàn)更嚴重，約50%雌性鼠會于8月齡時死亡，而50%雄性鼠通常于15月齡死亡。

與SLE患者以及MRL/lpr、BXSB小鼠不同的是，NZB×NZW F1極少產(chǎn)生抗RNA復合物抗體。由于NZB×NZW F1小鼠體內(nèi)主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)介導的抑制性T細胞功能減退或喪失，能自發(fā)地發(fā)生與人的SLE十分相似的自身免疫病，因此，該模型一般被認為是人類自身免疫病的最佳天然模型［11］。

研究表明，位于NZB×NZW F1小鼠1號染色體上的Sle1a、1b和1c基因與自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)，Sle1d和FCgnz1基因與腎小球腎炎的發(fā)生相關(guān)，而Sle2、Sle3和Sle5等基因與淋巴細胞增殖有關(guān)［12］。

1.2 MRL/lpr小鼠

MRL/lpr小鼠最早由Murphy和 Roths于1978年建立，由 LG/J、AKR/J、C3H/HeDi和 C57BL/6J品系小鼠復雜交配產(chǎn)生，第12代時發(fā)生自發(fā)的常染色體隱性突變而區(qū)分成兩個亞系，其中一個亞系為淋巴增殖基因(lymphoproliferation gene，lpr)突變丟失的MRL/MpJ－Faslpr(即 MRL/lpr)品系，另一亞系為MRL/MpJlpr/Fas(即 MRL+/+)品系［13］。MRL/lpr小鼠由于缺失Fas基因而容易引起淋巴結(jié)病，同時由于Fas所介導的凋亡受到干擾，活化的淋巴細胞和自體反應(yīng)的T細胞、B細胞的存活時間明顯延長，最終使機體自身免疫過度上調(diào)，表現(xiàn)出部分狼瘡樣病理特征［14］。

MRL/lpr小鼠在3月齡時可觀察到明顯的全身性淋巴結(jié)腫大，并隨日齡增加而逐漸增大。血液中免疫球蛋白的含量明顯升高，5月齡時為正常小鼠的5倍，其中IgG約為正常小鼠的6～7倍。血液中補體滴度隨月齡增加而下降，與人類SLE病理進程相似?？?ssDNA抗體、ds－DNA抗體、Sm抗體和ANA等各種抗體也在2～3月齡時隨日齡而上升。MRL/lpr小鼠多于3～6個月出現(xiàn)蛋白尿和腎功能受損現(xiàn)象。MRL/lpr小鼠也依據(jù)其性別的不同而表現(xiàn)出不同的死亡率，雌性鼠大約于17周齡死亡，而雄性鼠多于22周齡死亡［15］。

與其他模型小鼠相比，MRL/lpr小鼠可表現(xiàn)出一些特異性的病理特征，包括風濕性關(guān)節(jié)炎樣的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、血清中活躍的類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、免疫復合物和冷球蛋白水平的升高等［16］。MRL/lpr小鼠可出現(xiàn)類似人的類風濕性關(guān)節(jié)炎，20% ～25%的小鼠可觀察到關(guān)節(jié)軟骨破壞，滑膜增厚，血管翳形成以及滲出液貯留等類似人的類風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。

另外，MRL/lpr小鼠還被廣泛用于神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)疾病的研究［17－18］。在高架十字迷宮和曠場實驗中，MRL/lpr小鼠表現(xiàn)出焦慮行為;在蔗糖偏好實驗和強迫游泳實驗中MRL/lpr小鼠表現(xiàn)出抑郁現(xiàn)象［19－21］。與人類 SLE 相似，NPSLE 在 MRL/lpr小鼠中也存在性別偏向性，5周齡的雌性鼠即可表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀，而雄性鼠在18周齡才能觀察到此類癥狀［22］。在新物體識別實驗和水迷宮實驗中，MRL/lpr小鼠可表現(xiàn)出認知功能障礙;在轉(zhuǎn)動棒和攀爬實驗中，MRL/lpr小鼠表現(xiàn)出運動機能障礙［23－24］。此外，MRL/lpr小鼠還可表現(xiàn)出與 NPSLE患者相似的血腦屏障破損或泄露，側(cè)腦室白蛋白和IgG增加，自身抗體進入腦內(nèi)導致神經(jīng)元死亡等臨床特征［25］。

遺傳學研究發(fā)現(xiàn)［12］，位于1號染色體的Mag基因與MRL/lpr小鼠自身抗體的產(chǎn)生和腎小球腎炎的發(fā)生密切相關(guān);而7號染色體上Lmb3和Fas基因的缺失與T淋巴細胞的增殖、凋亡和活化有關(guān)。這些證據(jù)也從遺傳學水平解釋了SLE發(fā)生的分子機制。

1.3 BXSB小鼠

C57BL6/J雌性鼠與SB/Le雄性鼠雜交獲得的子一代雄性鼠，與SB/Le回交的子代小鼠可見淋巴組織增殖，因此回交的子代發(fā)展成了重組近交系BXSB，該品系小鼠可表現(xiàn)出狼瘡樣癥狀［26－27］。在BXSB小鼠中，疾病的發(fā)展不受激素影響，雄性鼠發(fā)病較雌性鼠早且嚴重，這是由于雄鼠的Y染色體上的突變基因Yaa(Y chromosome－linked autuoimmune accelerator)能夠加速自身免疫病的發(fā)生［28］。這一突變還包括編碼TLR7的基因從X染色體到Y(jié)染色體的易位，從而導致 TLR7 的過度表達［29－30］。BXSB小鼠的癥狀主要表現(xiàn)為二級次級淋巴組織增生、免疫復合物介導的腎小球腎炎、高丙種球蛋白血癥、ANA以及抗紅細胞自身抗體水平升高、血清高逆轉(zhuǎn)錄糖蛋白gp70水平升高等［31］。

雄性鼠從2月齡開始出現(xiàn)ANA陽性，3月齡起迅速升高，且隨著月齡增加而增高，而雌性鼠在4月齡才開始出現(xiàn)這種現(xiàn)象。2月齡的雄性鼠腎臟中已出現(xiàn)明顯的IgG免疫復合物沉積，而雌性鼠則主要出現(xiàn)在4月齡以后。從3月齡開始雄性鼠24 h尿蛋白含量顯著升高，并且隨著鼠齡的增加而呈現(xiàn)升高的趨勢，而雌性鼠在5月齡才開始出現(xiàn)變化。約50%雄性鼠會于6月齡時死亡，50%雌性鼠則于20月齡死亡，死亡原因主要是急性滲出性、增殖性腎炎［32］。

BXSB小鼠1號染色體上的 Bxs1、2、3、4基因和3號染色體上的Bxs5基因與自身抗體的產(chǎn)生以及腎小球腎炎有關(guān)，13號染色體上的Spg3、Bxs6基因則可能調(diào)控著gp70抗體以及異常RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達［14，27］。

2 誘發(fā)性狼瘡小鼠模型

環(huán)境因素可能是誘使SLE病變不可或缺的因素［33］。近年來，人們建立了多種由外源物質(zhì)誘發(fā)的狼瘡鼠模型，為深入的闡明SLE的病理機制及尋找新穎的治療策略提供了實驗基礎(chǔ)。

2.1 Pristane誘導小鼠模型

Pristane是從礦物油中提取的一種有機烷類物質(zhì)，可誘導小鼠產(chǎn)生狼瘡樣癥狀。誘導方法是小鼠一次性腹腔注射0.5 mL pristane，具有操作簡單、成模率高的特點［34］。通常選用BALB/c或C57BL/10小鼠作為受試對象，其機制可能與免疫失調(diào)以及I型干擾素(interferon，IFN)－α和 β的過度產(chǎn)生有關(guān)。Pristane誘導的狼瘡小鼠模型被認為是唯一可以模擬SLE患者體內(nèi)IFN過表達的小鼠模型［35］。

誘導1個月后40%小鼠開始出現(xiàn)抗dsDNA抗體，60%小鼠開始出現(xiàn)抗histone抗體;2～3個月后，50%～70%小鼠體內(nèi)狼瘡特異性自身抗體如抗Sm抗體開始顯著上升;8月齡小鼠ANA均呈陽性，但滴度較低［36－37］。該方法需6個月才能誘發(fā)大部分小鼠病變的形成，所需時間較長，但小鼠產(chǎn)生的病變與人類SLE極其相似，包括滑膜增生、骨膜炎和邊際侵蝕等類風濕性關(guān)節(jié)炎癥狀，腎小球IgG復合物和補體C3復合物沉積、細胞增殖、蛋白尿等腎小球腎炎癥狀［38］。與人類SLE具有性別偏好性一致的是，pristane誘導的模型小鼠中，雌性鼠比雄性鼠發(fā)病更為嚴重。

與其他模型不同的是，pristane誘導的模型還會一定程度上出現(xiàn)巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤周圍血管、內(nèi)皮細胞激活等肺血管炎癥狀。誘導14 d時即出現(xiàn)支氣管肺泡灌洗液中伴血，同時中性粒細胞、IL－6、IL－10 水平升高。

2.2 慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，cGVHD)小鼠模型

理論上，cGVHD模型是將親代的CD4 T細胞注入成年F1或者MHC II同源的接受者體內(nèi)，也可將F1脾細胞注入到新生父代接受者體內(nèi)而建立起來的。目前，較為公認的方法是將同種小鼠親代的淋巴細胞注入到F1小鼠體內(nèi)，使之產(chǎn)生cGVHD［39］。通常選擇將DBA2小鼠脾細胞注入C57BL/10雄性小鼠與其近交系DBA2雌性小鼠雜交產(chǎn)生的F1代小鼠(BDF1)體內(nèi)，另外也可將BALB/c小鼠脾細胞注入BALB/c雄性小鼠與其A/J雌性小鼠雜交產(chǎn)生的F1代小鼠體內(nèi)而獲得［40］。為保證模型的可重復性，需嚴格控制所注入的同種異體移植物的數(shù)量。

cGVHD小鼠體內(nèi)B細胞過度活化和擴張，CD4 T細胞與B細胞表面MHC II的同源交互可能是典型的SLE自身抗體產(chǎn)生的關(guān)鍵細胞機制。通常配對的供體/受體品系只有在MHC II位點不同，或分離出的CD4細胞中不含能夠識別MHC I的CD8細胞的情況下才能誘導成功［41－42］。誘導2周后，cGVHD模型小鼠體內(nèi)ANA、抗dsDNA抗體等自身抗體水平開始升高;4周后可出現(xiàn)蛋白尿;誘導20周后約50%～60%的模型鼠出現(xiàn)死亡［43］。由于供體T細胞的過度活化和擴張，使之相對容易通過流式細胞術(shù)進行觀察，因此該模型可用于研究各種修飾對捐獻者以及宿主細胞的影響。另外，DBA2小鼠脾細胞注入BDF1小鼠而誘導的模型還可以用于細胞毒性淋巴細胞(CTL)促進療法體內(nèi)的評估驗證，例如激動劑 anti－CD40 抗體、IL－12 以及拮抗劑anti－CD80 抗體等［44］。

3 討論

近年來，國內(nèi)外研究學者為建立模擬性強的狼瘡動物模型開展了大量有益的研究，并建立了多種小鼠模型。狼瘡小鼠模型在幫助人們深入了解SLE的病理生理機制，尋找更有針對性的治療干預(yù)措施，開發(fā)更具潛力的SLE治療藥物等方面起到了至關(guān)重要的作用。目前廣泛采用的模型雖均可模擬出SLE的部分臨床指標，但其發(fā)病機制卻明顯不同，所表現(xiàn)出的病理癥狀和性別偏向性也有差異。

根據(jù)2011年美國風濕病學會(American Rheumatism Association，ACR)推薦的 SLE 診斷標準［45］，凡具有下列11項準則中的任意4項以上(須包含2項免疫學標準)，即可診斷為SLE。這些準則包括顴部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔或咽喉潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿包膜、腎炎、神經(jīng)障礙、血液系統(tǒng)異常等9項終末器官損傷，以及免疫性疾病和高滴度ANA等2項自身免疫指標，其中免疫性疾病又包括抗DNA抗體陽性、抗Sm抗體陽性、抗磷脂抗體陽性、狼瘡抗凝物陽性、梅毒血清學檢測假陽性等5項內(nèi)容。

本文依據(jù)這一診斷標準對上述5種動物模型的模擬性進行比較，各模型均可以模擬出狼瘡腎炎、ANA和抗DNA抗體陽性等關(guān)鍵指標，但又表現(xiàn)出各自特點。自發(fā)性小鼠模型通常在DNA抗體及ANA等指標上表現(xiàn)出更高的滴度，卻很少模擬出關(guān)節(jié)病變和特異性自身Sm抗體的升高，僅部分MRL/lpr小鼠能表現(xiàn)出輕度的關(guān)節(jié)炎和抗Sm抗體陽性。NZB×NZW F1小鼠被認為是人類自身免疫病的最佳天然模型，MRL/lpr小鼠被廣泛用于NPSLE的研究。環(huán)境誘發(fā)的小鼠模型也能夠較好的模擬出SLE的部分癥狀，尤其是pristane作為誘導物引起的狼瘡病變具有更為廣泛的模擬性，是一種認可度較高的模型，但存在誘發(fā)病變所需時間較長的缺點;而cGVHD誘發(fā)型小鼠相較于pristane誘導的小鼠模擬性較差，且無明顯的關(guān)節(jié)炎癥狀。由于模擬性的差異及致病機制的不同，各種模型小鼠通常死于不同的時期，僅pristane誘導的BALB/c小鼠無明顯的死亡。除此之外，不同的小鼠模型還能夠表現(xiàn)出肺浸潤、淋巴細胞增生、貧血、心肌梗死及血管炎等其他不同的臨床常見表現(xiàn)。

自發(fā)性小鼠模型可直接用于實驗，模擬性良好，模型一致性較高，但同時其成本較高，基因表型和發(fā)病機制與SLE患者也有所區(qū)別，這些因素在具體研究中都需要考量。誘發(fā)性小鼠模型成本較低，也可良好的模擬SLE的病理特征，但要獲得較高成模率和良好的模型一致性，對研究者的實驗操作也有較高的要求。

綜上所述，深入分析各種模型的特點與不同，有利于科研工作者選擇合適的模型用于某些特定的研究。同時，也為進一步闡明SLE發(fā)生的分子機制、探索自身免疫性疾病的奧秘、開發(fā)相應(yīng)的防治措施提供基礎(chǔ)。

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