翁建平　(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東　中山　510630)

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人胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑的作用機(jī)制

翁建平(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東中山510630)

〔關(guān)鍵詞〕胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑;糖尿病

第一作者:翁建平(1965-)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事2型糖尿病早期治療及1型糖尿病管理研究。

1987年Nauck等〔1，2〕人證實(shí)了腸促胰素效應(yīng)的存在，且發(fā)現(xiàn)2型糖尿病(T2DM)患者餐后胰高血糖素樣肽(GLP)-1水平較正常人明顯降低，這提示腸促胰素異常可能是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一。此后，兩種重要的腸促胰素，葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)與GLP-1被相繼發(fā)現(xiàn)。但由于GIP在T2DM患者中的分泌接近正?；騼H輕微下降，促胰島素分泌作用相對(duì)較弱，對(duì)α細(xì)胞也無(wú)作用，而GLP-1在這些方面有明顯的優(yōu)勢(shì)，所以更適合作為治療T2DM的新靶點(diǎn)〔3〕。GLP-1由回腸與結(jié)腸段黏膜層的L細(xì)胞分泌，主要通過(guò)與胰島β細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌〔4〕。但天然GLP-1可被體內(nèi)二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，半衰期不足2 min，限制了其臨床應(yīng)用〔5〕。2005年4月，首個(gè)GLP-1RA藥物艾塞那肽在美國(guó)上市〔6〕。至今，已有多種GLP-1 RA進(jìn)入3期臨床或被批準(zhǔn)上市。GLP-1RA的降糖作用機(jī)制主要包括促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制餐后胰高血糖素的分泌以及減緩胃排空，其促進(jìn)胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性。GLP-1RA主要通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶途徑(cAMP)途徑來(lái)調(diào)節(jié)血糖水平〔7〕。體內(nèi)的血糖濃度決定了β細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值，高血糖時(shí)該比值升高，ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，胰島素分泌。低血糖時(shí)該比值下降，則無(wú)法觸發(fā)胰島素分泌的啟動(dòng)機(jī)制。GLP-1的作用機(jī)制類似于調(diào)制解調(diào)器，它能增強(qiáng)β細(xì)胞對(duì)血糖的反應(yīng)性，從而放大這一反饋行為。此外，GLP-1在高血糖時(shí)可顯著抑制胰高血糖素分泌，而在低血糖時(shí)則會(huì)輕度增加胰高血糖素分泌，以維持血糖穩(wěn)態(tài)〔8〕。GLP-1RA也可能通過(guò)與α細(xì)胞結(jié)合直接抑制胰高血糖素的釋放〔9〕。也有研究表明，對(duì)健康受試者和T2DM患者外源性輸注GLP-1后，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，減慢緩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，降低餐后血糖〔10，11〕。除了上述降糖作用之外，GLP-1RA的其他一些臨床效用也越來(lái)越受到關(guān)注。

1　改善胰島β細(xì)胞功能、促進(jìn)其增殖并防止凋亡

T2DM患者的臨床研究顯示，GLP-1RA治療能顯著改善β細(xì)胞功能。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的臨床研究顯示，GLP-1RA長(zhǎng)期治療能持續(xù)改善胰島處置指數(shù)〔12〕。另外，對(duì)LEAD研究進(jìn)行薈萃分析顯示，GLP-1RA治療26 w顯著改善患者的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-B)水平〔13〕。Kwon等〔14〕的研究顯示，GLP-1RA可能通過(guò)降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急反應(yīng)基因的表達(dá)，促進(jìn)β細(xì)胞的增殖與新生，減少其凋亡。Nagakubo等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA亦促進(jìn)fa/fa糖尿病模型小鼠胰島β細(xì)胞的增殖。

2　舒張血管、降壓、內(nèi)皮保護(hù)和心肌保護(hù)功能

6項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的合并分析顯示，GLP-1RA每日1. 2 mg(P=0. 002 9)和1. 8 mg(P=0. 000 4)治療T2DM患者，26 w后收縮壓與安慰劑相比顯著下降〔16〕;在與雙相門冬胰島素比較的研究中，GLP-1RA組患者的收縮壓(P＜0. 001)和舒張壓(P＜0. 03)的平均降幅均具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔17〕。Ozyazgan等〔18〕發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠經(jīng)腹腔注射GLP-1和GLP-1RA可以使受損的血管張力恢復(fù)正常。Nystrom等〔19〕也發(fā)現(xiàn)患有冠狀動(dòng)脈疾病的T2DM患者使用GLP-1可以改善內(nèi)皮功能失調(diào)。Lonborg等〔20〕發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA治療的STEMI的心?；颊撸?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(pPCI)后90 d的心肌搶救指數(shù)顯著好于安慰劑組(P = 0. 003)。糖尿病大血管病變是糖尿病患者致死致殘的重要原因，而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常在病變中有重要作用。有效的控制血糖、抑制糖尿病的進(jìn)展能減輕血管內(nèi)皮的損傷程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1RA主要通過(guò)抑制損傷后血管內(nèi)膜增殖來(lái)保護(hù)糖尿病狀態(tài)下的內(nèi)皮損傷，同時(shí)對(duì)非糖尿病狀態(tài)下的血管內(nèi)皮也有保護(hù)作用。

3　降低食欲和神經(jīng)保護(hù)作用

GLP-1受體同時(shí)表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1RA能夠迅速通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〔21〕。藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明在腦腹側(cè)覆蓋區(qū)(VTA)，伏隔核(NAc核心)及NAc外殼的GLP-1受體被激活后，可降低食欲和體重〔22〕。

Teramoto等〔23〕發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA顯著減少局灶性腦缺血小鼠梗死面積，改善了功能缺損，同時(shí)顯著抑制了再灌注后的氧化應(yīng)激等，具有對(duì)抗腦缺血再灌損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。在阿爾茨海默病的小鼠中，使用GLP-1RA治療，小鼠的空間記憶得到了改善，大腦內(nèi)的淀粉斑塊減少了33%，齒狀核內(nèi)的神經(jīng)祖細(xì)胞增加了50%，提示GLP-1受體激動(dòng)劑不僅有神經(jīng)保護(hù)作用，可能還可以逆轉(zhuǎn)一些關(guān)鍵的病理變化〔24〕。

4　調(diào)節(jié)腎臟水和電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)及改善糖尿病腎病

Gutzwiller等〔25〕在健康成年男性中的研究表明，GLP-1可以作用于腎臟近端腎小管，增加尿鈉排泄并減少鈉重吸收，從而避免體液擴(kuò)張，提示GLP-1在維持鈉水平衡中有著重要作用。Park等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用(連續(xù)8 w)GLP-1RA可以通過(guò)改善代謝異常，使db/db小鼠的糖尿病腎病得到緩解。

5　改善多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的月經(jīng)紊亂及降低肝臟脂肪含量

胰島素抵抗和肥胖是PCOS的共同特征。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究〔27〕發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療均能增加PCOS患者的月經(jīng)頻率，且聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。T2DM患者中非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)生率高。一項(xiàng)前瞻性研究〔28〕分析了GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肝內(nèi)脂肪(IHL)的影響。結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑能顯著降低肝臟內(nèi)的脂肪含量。

GLP-1RA給T2DM患者提供了新的治療選擇。除降糖之外，GLP-1RA還有諸多益處，如改善β細(xì)胞功能，潛在的心血管、神經(jīng)及腎臟保護(hù)作用，改善PCOS患者月經(jīng)紊亂，以及降低肝內(nèi)脂肪含量等。隨著研究的進(jìn)展，GLP-1RA除使T2DM患者獲益外，還有可能輔助治療其他疾病。

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〔2015-03-20修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)20-5981-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 148

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔中圖分類號(hào)〕R587