王健楠　南光賢　(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，吉林　長春　130033)

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腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素

王健楠南光賢(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，吉林長春130033)

〔關(guān)鍵詞〕腦梗死;腦出血;相關(guān)因素

第一作者:王健楠(1989-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管病研究。

在缺血性腦卒中后的梗死區(qū)域內(nèi)發(fā)生的繼發(fā)出血被定義為腦梗死出血性轉(zhuǎn)化。其可以是腦梗死自然轉(zhuǎn)歸的過程，也可以是抗栓、溶栓治療之后的并發(fā)癥。大多數(shù)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化無癥狀，但嚴重者可導致病情急劇惡化甚至引起死亡。隨著頭部CT和MRI等影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其頭部MRI的SWI 和GRE-T2* WI序列已能幫助人們識別更多的腦梗死后微出血灶。

1　腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的分類

將腦梗死出血性轉(zhuǎn)化按照頭顱CT的表現(xiàn)可以分為出血性腦梗死及腦實質(zhì)出血。其中無占位效應的出血為出血性腦梗死，有占位效應的出血為腦實質(zhì)出血。Fiorelli等分析歐洲的急性卒中研究(ECASS-Ⅰ)資料后，對腦梗死出血性轉(zhuǎn)化進行了分類，即出血性腦梗死和腦實質(zhì)出血:出血性腦梗死可分為出血性腦梗死1型和出血性腦梗死2型。其中，沿腦梗死邊緣的小點狀的出血為1型，腦梗死區(qū)內(nèi)點片狀的無占位效應的出血為2型。腦實質(zhì)出血可分為腦實質(zhì)出血1型和腦實質(zhì)出血2型，其中，1型指有血腫形成、占位效應較輕、小于腦梗死面積30%的出血，2型指血腫超過腦梗死面積30%并且有明顯占位效應以及遠離腦梗死區(qū)的出血。但是ECASS-I對腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的分類并未考慮到腦梗死出血性轉(zhuǎn)化和臨床表現(xiàn)惡化的關(guān)系，1995年美國國立神經(jīng)病與卒中研究所在ECASS-I分類的基礎(chǔ)上，增加了有癥狀性的顱內(nèi)出血的概念。具體概念為經(jīng)頭顱CT檢查后證實的顱內(nèi)出血，并且和患者臨床表現(xiàn)的惡化具有時間相關(guān)性，在患者應用藥物治療后36 h內(nèi)出現(xiàn)的腦出血均被認定為與藥物治療是有關(guān)的〔1〕。ECASS-II將有癥狀性的顱內(nèi)出血定義為頭部CT發(fā)現(xiàn)的可以解釋臨床癥狀惡化的病灶，且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表的評分增加≥4分〔2〕。

2　腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為8. 5%～30%，其中有癥狀的為1. 5%～5%〔3〕。大面積腦梗死后出血的發(fā)生率為30%～76. 1%。尸檢研究顯示腦栓塞患者腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率高達70%，頭部CT檢查顯示腦栓塞患者腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率可達40%以上。造成這種差異可能是由于腦卒中嚴重程度的差異或頭部CT對微出血檢測的不足所致〔4〕。

3　腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的危險因素(包括不可控因素和可控因素)

3. 1不可控因素(包括梗死面積、梗死部位、梗死病因、血腦屏障受損和年齡)

3. 1. 1梗死面積大面積腦梗死以及梗死后大范圍水腫是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的獨立危險因素〔4〕。腦梗死的面積大于同側(cè)大腦半球一半的大面積梗死將會不可避免地發(fā)生出血性腦梗死。這可能是由于大面積腦梗死時的腦水腫會壓迫梗死灶周圍的毛細血管，從而導致血管管壁發(fā)生缺血壞死;故當水腫消退、側(cè)支循環(huán)開放后，將會出現(xiàn)滲血或者破裂出血。腔隙性腦梗死由于其梗死面積較小，血腦屏障破壞較輕，并且很少會發(fā)生再灌注，因而極少會出現(xiàn)繼發(fā)性出血。

3. 1. 2梗死部位相比皮質(zhì)下的梗死而言，皮質(zhì)的梗死會更加容易出現(xiàn)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化。皮質(zhì)下的梗死則不易出血，因為是終末動脈供血，側(cè)支循環(huán)極少，多呈低灌注狀態(tài);而較大動脈閉塞所致的皮質(zhì)梗死更容易再通，而多有過度的灌注出現(xiàn)。

3. 1. 3梗死病因心房纖顫和腦栓塞與發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的風險增加有關(guān)〔5、6〕。心源性腦栓塞與血栓形成性腦梗死相比較，更加容易發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化。這可能是由于起病較急驟的心源性腦栓塞的側(cè)支循環(huán)難以建立，已經(jīng)發(fā)生缺血損害的血管容易出現(xiàn)滲血或破裂出血;而且栓塞部位的栓子較容易脫落或崩解并向遠端移動，而缺血壞死的近端血管在血管再通后將會出血。

3. 1. 4血腦屏障受損毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接及基底膜共同構(gòu)成了血腦屏障。細胞外基質(zhì)分子是基底膜的主要成分?；|(zhì)金屬蛋白酶幾乎能夠降解所有的細胞外基質(zhì)成分，其與血管壁細胞外基質(zhì)的破壞和重建有密切的關(guān)系。細胞外基質(zhì)成分的降解可導致血腦屏障破壞，細胞水腫、死亡，是導致腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的重要原因?；|(zhì)金屬蛋白酶可中斷內(nèi)皮細胞之間的緊密連接導致血管源性水腫〔7〕。血漿中高濃度的基質(zhì)金屬蛋白酶-9是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化所有亞型的獨立預測因素〔8〕。

3. 1. 5年齡高齡本身是顱內(nèi)出血及預后不良的獨立危險因素。高齡患者相比年輕患者更加容易出現(xiàn)并發(fā)癥，并且具有更高的病死率。卒中溶栓安全操作和監(jiān)測研究登記系統(tǒng)顯示高齡(＞80歲)患者的溶栓效益/風險比尚不清楚，提示高齡溶栓需謹慎。

3. 2可控因素(包括高血壓、高血糖、溶栓或抗栓治療)

3. 2. 1高血壓高水平的動脈血壓入院時通常被認為是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的危險因素〔9，10〕。這可能是由于高血壓使得腦梗死灶周圍血管的壓力升高，從而導致已經(jīng)缺血損傷的血管更加容易發(fā)生破裂出血;而從大動脈主干垂直發(fā)出的深穿支由于沒有有效的吻和，導致其受血壓波動的影響會更大。

3. 2. 2高血糖當靜脈血糖＞11. 1 mmol/L時，腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率將明顯增高〔11〕。這可能是由于高血糖會導致糖原無氧酵解加速、乳酸生成增加，從而使得已經(jīng)處于缺血缺氧狀態(tài)的腦梗死后的大腦的腦水腫加重;同時乳酸增多會導致酸中毒，加重血管擴張、腦水腫，使梗死區(qū)域更加擴大，增加出血的機會。持續(xù)性高血糖可使腦梗死后繼發(fā)大出血的危險性大大增加〔12〕。

3. 2. 3溶栓或抗栓治療溶栓治療是目前最有效的急性腦梗死治療手段，而重組組織型的纖溶酶原激活劑是目前溶栓藥物中最常用的，而且血管內(nèi)皮細胞也會合成、儲存并釋放重組組織型的纖溶酶原激活劑。故當血栓形成時內(nèi)皮細胞釋放重組組織型纖溶酶原激活劑的增加及使用外源性重組組織型纖溶酶原激活劑都會激活纖溶系統(tǒng)而溶解血栓使得血流恢復。重組組織型纖溶酶原激活劑還會激活基質(zhì)金屬蛋白酶，進而降解基底膜，而基底膜的降解與腦梗死出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生有關(guān)。韓瑛等〔11〕使用尿激酶溶栓時發(fā)現(xiàn):如果時間窗小于6 h的時候，發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的概率為1. 67%; 7～12 h的時候，發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的概率為25%;大于12 h的時候，發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的概率為61. 53%;表明延遲溶栓更加容易促進腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生〔11〕。

4　腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的輔助檢查指標

4. 1頭部CT頭部CT平掃的典型表現(xiàn)為腦梗死區(qū)內(nèi)出現(xiàn)斑片狀或團塊狀高密度影，增強掃描為在腦梗死區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)腦回狀、斑片狀或團塊狀強化。1999年Jaillard等〔13〕提出早期CT征象(如高密度大腦中動脈的標志)是腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的強有力預測指標。

4. 2頭部MRI在DWI像中表面彌散系數(shù)值的降低可以反映病理狀態(tài)的嚴重，還可以提示繼發(fā)的出血或梗死的發(fā)展變化?？捎煤舜殴嘧?PWI)和彌散加權(quán)核磁共振(DWI)之間是否匹配來確定溶栓時間窗。溶栓治療的前提是可逆性缺血半暗帶的存在，DWI和PWI的聯(lián)合應用有助于確定半暗帶是否存在，把握時間窗，使治療個體化，并可除外短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。半暗帶是否存在與側(cè)支循環(huán)好壞及代謝有關(guān)，因此，治療時間窗存在明顯的個體差異。有些病人雖在時間窗內(nèi)(即使3 h內(nèi))，但DWI = PWI，頭部CT有早期改變以及末端血管閉塞，往往預示缺血損傷可能已經(jīng)很完全，溶栓無效并增加出血風險;而有些病人雖已超過時間窗，仍存在可挽救的缺血半暗帶。如果PWI＞DWI或DWI面積＜1/3MCA分布區(qū)，仍可以溶栓〔14〕。

4. 3基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腦梗死后基質(zhì)金屬蛋白酶的表達會明顯升高，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9是一種促炎的蛋白酶，可以促進水腫及出血的形成，基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的增高與神經(jīng)功能缺損的程度、大腦中動脈的閉塞及梗死的面積是呈正相關(guān)的〔15〕。血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平與腦梗死關(guān)系密切，溶栓前血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9高水平可有效預測溶栓后出血性轉(zhuǎn)化，溶栓后中后期血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9高水平可以預測腦梗死的嚴重程度及預后〔16〕。

心源性腦栓塞、大面積腦梗死、占位效應、早期低密度征、年齡大于70歲、使用抗栓(特別是抗凝)或溶栓藥物等，將會增加出血性轉(zhuǎn)化的概率〔3〕。影響溶栓后發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的危險因素近來已成為研究的熱點，對危險因素及早識別，減少或避免對高?；颊哌M行溶栓治療，減少溶栓治療后腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生也已形成共識。對有極高出血性轉(zhuǎn)化風險的患者的早期識別，腦梗死溶栓適應征的嚴格把握，對血壓、血糖等的及時調(diào)整都將會減少腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

5參考文獻

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke〔J〕．N Engl J Med，1995; 333(24): 1581-7.

2 Hacke W，Kaste M，F(xiàn)ieschi C，et al. Randomised double-blind placebocontrolled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASSⅡ)〔J〕．Lancet，1998; 352(9136): 1245-51.

3中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010〔J〕．中華神經(jīng)科雜志，2011; 14(35): 4013-7.

4 Homig CR，Bauer T，Simon C，et al. Hemorrhagic transformation in Cardioembolic cerebral infarction〔J〕．Stroke，1993; 24(3): 465-8.

5 Tan S，Wang D，Liu M，et al. Frequency and predictors of spontaneous hemorrhagic transformation in ischemic stroke and its association with prognosis〔J〕．J Neurol，2014; 261(5): 905-12.

6 Lee JH，Park KY，SHIn JH，et al. Symptomatic hemorrhagic transformation and its predictors in acute ischemic stroke with atrial fibrillation〔J〕．Eur Neurol，2010; 64(4): 193-200.

7 Rosenberg GA，Yang Y. Vasogenic edema due to tight junction disruption by matrix metalloproteinases in cerebral ischemia〔J〕．Neurosurg Focus，2007; 22(5): E4.

8 Castellanos M，Leira R，Serena J，et al. Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke 〔J〕．Stroke，2003; 34(1): 40-6.

9 Lansberg MG，Thijs VN，Bammer R，et al. Risk factors of symptomatic intracerebral hemorrhage after tPA therapy for acute stroke〔J〕．Stroke，2007; 38(8): 2275-8.

10 Gilligan AK，Markus R，Read S，et al. Baseline blood pressure but not early computed tomography changes predicts major hemorrhage after streptokinase in acute ischemic stroke〔J〕．Stroke，2002; 33(9); 2236-42.

11韓瑛，吳曉華，張穎琪.腦梗死后出血相關(guān)因素的分析〔J〕．臨床神經(jīng)病學雜志，2004; 17(1): 50-1.

12 Yong M，Kaste M. Dynamic of hyperglycemia as a predictor of stroke outcome in the ECASS-ⅡTrial〔J〕．Stroke，2008; 39(10): 2749-55.

13 Jaillard A，Cornu C，Durieux A，et al. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke: the MAST-E study〔J〕．Stroke，1999; 30(7): 1326-32.

14高山，崔麗英.急性缺血性腦血管病的溶栓治療〔J〕．中華醫(yī)學雜志，2005; 85(2): 137-8.

15 Montaner J，Alvarez-Sabin J，Molina C，et al. Matrix metalloproteinase expression after human cardioembolic stroke: temporal profile and relation to neurologicalimpairment〔J〕．Stroke，2001; 32(8): 1759-66.

16常煥顯，劉麗艷，王以翠，等.血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平與急性

腦梗死溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的相關(guān)性〔J〕．中國老年學雜志，2014; 34(12): 6558-60.

〔2015-09-05修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者:南光賢(1963-)，男，教授，博士生導師，主要從事腦血管病研究。

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5976-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 146

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R74