李玲娣　袁　瑛(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江　杭州　30000)

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Galectin-3與乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移耐藥的關(guān)系

李玲娣袁瑛1(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州310000)

〔關(guān)鍵詞〕Galectin-3;乳腺癌;耐藥

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

第一作者:李玲娣(1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤個體化治療研究。

Galectin-3是作為多功能性原癌蛋白，廣泛參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、血管生成以及凋亡調(diào)節(jié)，有可能作為一種新型腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)志物及癌癥治療的靶向蛋白之一。但其基因的確切功能及在細(xì)胞內(nèi)外信號傳導(dǎo)的作用有待進(jìn)一步闡明，有助于進(jìn)一步研究癌癥演進(jìn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制，從而治療臨床治療。

1　 Galectin-3　基因及其表達(dá)產(chǎn)物

Galectin是動物凝集素家族的成員，Galectin-3是其中唯一一個嵌合體結(jié)構(gòu)的碳水化合物結(jié)合蛋白，廣泛分布于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外可，與細(xì)胞表面基質(zhì)糖蛋白發(fā)生相互作用。Galectin-3 有3個結(jié)構(gòu)域: A區(qū)是由23個氨基酸組成的NH2-末端，包括一個絲氨酸磷酸化位點，對調(diào)節(jié)細(xì)胞信號通路有重要作用; B區(qū)是一個富含甘氨酸、脯氨酸、絡(luò)氨酸的串聯(lián)重復(fù)的類膠原序列; C區(qū)是一個由140個氨基酸殘基組成的COOH-末端碳水化合物識別區(qū)域(CRD)。Galectin-3廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞中。目前認(rèn)為Galectin-3是一個多功能性的原癌蛋白，參與細(xì)胞生長、黏附、增殖、血管生成以及凋亡的調(diào)節(jié)。腫瘤細(xì)胞中Galectin-3的表達(dá)與多種腫瘤的侵襲性及發(fā)生潛在轉(zhuǎn)移相關(guān)，能幫助腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性，因而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后中占有重要地位。

2　 Galectin-3　與乳腺癌的關(guān)系

2. 1發(fā)生及轉(zhuǎn)移有證據(jù)表明，高表達(dá)的Galectin-3能促進(jìn)乳腺癌發(fā)生〔1〕。高度惡性人乳腺癌細(xì)胞在抑制Galectin-3表達(dá)后，在體外培養(yǎng)時失去可其惡性表型。抑制Galectin-3的表達(dá)可以使已改變的細(xì)胞形態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)并且失去腫瘤的“錨定”生長和血清依賴性生長的特性。在裸鼠體內(nèi)，阻斷Galectin-3表達(dá)也能明顯抑制腫瘤的生長〔2〕。在人乳腺癌BT549細(xì)胞的體外實驗中顯示，Galectin-3可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)而影響腫瘤發(fā)生，高表達(dá)的Galectin-3可下調(diào)細(xì)胞周期蛋白E和A的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白P21(WAF1)和p27(KIP1)。進(jìn)一步研究證明Galectin-3還通過與beta蛋白結(jié)合，增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白D和c-myc的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程。以上研究都說明Galectin-3過表達(dá)可以抑制失巢凋亡，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。此外，Galectin-3可能通過與K-RAS蛋白相互作用，啟動細(xì)胞惡變，Galectin-3首先結(jié)合K-Ras，促進(jìn)Ras錨定血漿成分，因而持續(xù)激活Ras依賴性的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和Raf-1，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖〔3〕。研究證明，乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)Galectin-3會增加乳腺癌腦、骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險〔4〕。Galectin-3可以介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與上皮細(xì)胞黏附促使發(fā)生轉(zhuǎn)移〔5〕。體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)，Galectin-3可以與腫瘤相關(guān)的Thomsen–Friedenreich糖抗原相互作用，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞與遠(yuǎn)處微血管發(fā)生黏附，招募腫瘤細(xì)胞同型聚集，參與轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的發(fā)生以及癌栓的形成。此外，循環(huán)游離的Galectin-3與腫瘤相關(guān)的跨膜黏蛋白MUC1相互作用也能促使乳腺癌循環(huán)中癌栓的形成和腫瘤細(xì)胞聚集，進(jìn)一步延長了腫瘤細(xì)胞的存活時間。Galectin-3也能“幫助”腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白C如層黏蛋白結(jié)合，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞侵襲基底膜與靶器官間質(zhì)〔6〕。Nangia-Makker發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的Galectin-3可參與內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)變化和血管生成。體外試驗中，Galectin-3行使著上皮細(xì)胞趨化劑的作用，能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞穿過基底膜和毛細(xì)血管壁進(jìn)而發(fā)生侵襲。因此，Galectin-3可以被視為一種強(qiáng)有力的血管生成因子〔7〕。

2. 2耐藥及凋亡目前大部分抗腫瘤藥物是通過內(nèi)在(線粒體)凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而達(dá)到治療目的。但是Galectin-3作為bcl-2家族成員的類似物，能抑制線粒體凋亡通路，也能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受失巢凋亡，是引起腫瘤耐藥的重要原因。研究已經(jīng)證明，Galectin-3能直接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對許多化療藥物的敏感性，如順鉑，星孢菌素，依托泊苷，硼替佐米，地塞米松及阿霉素等。抗凋亡的機(jī)制主要是Galectin-3磷酸化后可從胞核轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)中，誘導(dǎo)Bad、Akt和ERK磷酸化，阻斷細(xì)胞色素c從線粒體膜間隙釋放，隨之抑制caspase-3活性，保護(hù)了腫瘤細(xì)胞免受凋亡調(diào)節(jié)。在失巢凋亡和順鉑等凋亡刺激物出現(xiàn)時人乳腺癌BT549細(xì)胞會高表達(dá)Galectin-3，但當(dāng)Galectin-3的磷酸化位點上一個氨基酸被一個非磷酸化的氨基酸替代后則可抑制Galectin-3的抗凋亡功能。在另一項乳腺癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)Galectin-3隨著各種凋亡刺激物(如順鉑，星孢菌素)的出現(xiàn)，可從胞核轉(zhuǎn)運到胞質(zhì)，阻止線粒體膜電位降低，以達(dá)到抑制凋亡刺激物等誘導(dǎo)凋亡的作用。但是，磷酸化的Galectin-3在BT549乳腺癌細(xì)胞中，可通過PTEN促進(jìn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體TRAIL介導(dǎo)的凋亡并增加細(xì)胞的敏感性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，galectin-3的序列多態(tài)性能影響TRAIL介導(dǎo)的凋亡。讓BT549細(xì)胞強(qiáng)制高表達(dá)His64 Galectin-3(64位點上編碼組氨酸)會出現(xiàn)對TRAIL敏感，對阿霉素耐藥，但強(qiáng)制表達(dá)Pro64 Galectin-3(64位點上編碼脯氨酸)后，則對TRAIL抑制，對阿霉素敏感。目前的研究結(jié)果表明，天然存在Galectin-3的Pro64His型能增加細(xì)胞凋亡的敏感性，這發(fā)現(xiàn)表明Galectin-3序列多態(tài)性可以影響腫瘤細(xì)胞對TRAIL的敏感性，為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性提供了一種研究思路。

2. 3預(yù)后Galectin-3廣泛參與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等生物活動，因而有人提出將Galectin-3作為某些腫瘤細(xì)胞診斷或預(yù)后的標(biāo)志。但Galectin-3與乳腺癌預(yù)后之間的相關(guān)性存在一定的爭議。Fernandez-Aguilar等〔8〕發(fā)現(xiàn)乳腺小管癌中Galectin-3明顯比G1級浸潤性導(dǎo)管癌中表達(dá)量高，提示不同乳腺癌組織學(xué)類型中Galectin-3表達(dá)量有差異，而Galectin-3可能與乳腺癌的預(yù)后和轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。陳干農(nóng)等〔9〕比較了乳腺良、惡病性變中Galectin-3表達(dá)的臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳癌中g(shù)alectin-3的表達(dá)水平明顯比良性病變高，生存分析也顯示Galectin-3陽性的乳腺癌患者生存時間明顯更短，因此認(rèn)為Galectin-3高表達(dá)可能提示預(yù)后不良。Moisa等用免疫組化技術(shù)分析了273例乳腺癌組織中胞核、胞質(zhì)以及腫瘤間質(zhì)中Galectin-3水平，發(fā)現(xiàn)浸潤性小葉癌中核染Galectin-3比浸潤性導(dǎo)管癌多，腫瘤間質(zhì)中的Galectin-3與惡性程度分級有關(guān)，不良預(yù)后與腫瘤間質(zhì)中Galectin-3水平有相關(guān)性，而與細(xì)胞質(zhì)/胞核內(nèi)的Galectin-3無關(guān)〔10〕。最近有研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3與乳腺癌的血管侵襲性相關(guān)，但與反映腫瘤細(xì)胞增殖的Ki-67不相關(guān)，生存分析結(jié)果顯示Galectin-3表達(dá)減少的患者與表達(dá)高的患者相比，無病生存時間和長期總生存時間都更短，但該研究沒有分析胞核、胞質(zhì)、腫瘤間質(zhì)內(nèi)的Galectin-3表達(dá)情況與生存時間的關(guān)系。這一結(jié)果與先前的研究并不一致，這可能與腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性和Galectin-3在細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)之間存在多向性等相關(guān)，而Galectin-3的表達(dá)部位不同與其功能的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

3　展望

靶向Galectin-3的治療研究層出不窮〔11〕，利用放射性標(biāo)記的Galectin-3靶向分子可幫助表達(dá)Galectin-3的腫瘤無損成像，甚至有可能作為一種新型癌癥靶向治療。

4參考文獻(xiàn)

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10 Moisa A，F(xiàn)ritz P，Eck A，et al．Growth/Adhesion-regulatory Tissue Lectin Galectin-3: Stromal Presence but not Cytoplasmic/Nuclear Expression in Tumor Cells as a Negative Prognostic Factor in Breast Cancer 〔J〕．Anticancer Res，2007; 27(4B): 2131-9.

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〔2014-09-01修回〕

(編輯郭菁)

通訊作者:袁瑛(1971-)，女，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤個體化治療研究。

基金項目:國家青年基金(No. 81102013);浙江省杰出青年基金(No. R2090353)

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5969-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 143

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔中圖分類號〕R737. 9