姜 艷，劉曉林

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·新進(jìn)展·

維生素D與帕金森病關(guān)系的研究進(jìn)展

姜 艷，劉曉林

維生素D為固醇類(lèi)衍生物，在骨骼健康中具有重要作用，近年來(lái)的研究表明維生素D在肌肉、免疫、內(nèi)分泌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也扮演著重要角色。帕金森病(PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。目前，關(guān)于維生素D與PD間的關(guān)系尚不明確，探討維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用及其與PD間的關(guān)系，不僅有助于對(duì)PD患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，而且可以為其診療過(guò)程提供簡(jiǎn)單、有效的指導(dǎo)。本研究對(duì)維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用及其與PD關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為臨床研究提供依據(jù)。

維生素D；帕金森??；受體，骨化三醇

姜艷，劉曉林.維生素D與帕金森病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(22)：2742-2744.[www.chinagp.net]

Jiang Y,Liu XL.Progress of the research on the relation between vitamin D and Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2742-2744.

帕金森病(PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，主要特征為靜止性震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)和步態(tài)異常，最主要的生物化學(xué)特征為腦內(nèi)多巴胺含量減少。目前認(rèn)為，PD的發(fā)生與年齡、遺傳及環(huán)境接觸等有關(guān)。近年來(lái)，維生素D與PD的關(guān)系逐漸被研究者重視，但確切機(jī)制尚不明確。本研究從維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用、維生素D受體(VDR)與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、維生素D與PD關(guān)系三方面進(jìn)行綜述，以期為臨床研究提供依據(jù)。

1 維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用

Nissou等[1]將培養(yǎng)的神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞暴露于1，25-二羥基維生素D3〔1，25-(OH)2D3〕中，發(fā)現(xiàn)有27個(gè)基因的mRNA表達(dá)水平至少增加1.9倍。在這些基因中，有17種基因與神經(jīng)變性、精神疾病及腦形態(tài)有關(guān)，其中有3種基因與PD有特定關(guān)聯(lián)：CBS基因，參與硫化氫生成；SLC1A1基因，參與谷胱甘肽合成；ITGA8基因，是海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的必須基因。Shinpo等[2]給大鼠體內(nèi)注射L-丁硫氨酸亞砜胺(BCO)和1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)，在24 h內(nèi)、BCO和MPP+達(dá)到有效毒性前，給予其足量維生素D，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元未受到BCO和MPP+的毒性損傷。Smith等[3]向同群大鼠腦室內(nèi)注射能誘導(dǎo)類(lèi)似PD癥狀的6-羥基多巴胺(6-OHDA)化合物，然后將大鼠隨機(jī)分成兩組，一組向腦室內(nèi)注射維生素D，另一組作為對(duì)照。發(fā)現(xiàn)對(duì)照組的PD類(lèi)似癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，平均為3.5～4周。Wang等[4]連續(xù)8 d向大鼠體內(nèi)注射定量維生素D，然后再向其體內(nèi)注射6-OHDA，發(fā)現(xiàn)被標(biāo)記在多巴胺細(xì)胞上的酪氨酸羥化酶(TH)增加。Kim等[5]也進(jìn)行了兩項(xiàng)動(dòng)物模型研究，一項(xiàng)是在大鼠中使用6-OHDA，一項(xiàng)是在小鼠中使用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP，可誘導(dǎo)PD動(dòng)物模型)，均連續(xù)7 d給予維生素D，發(fā)現(xiàn)炎性病變可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致TH陽(yáng)性細(xì)胞增加，小膠質(zhì)細(xì)胞活化減少。以上研究均表明，維生素D具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。

但也有研究顯示，限制遺傳PD小鼠模型的維生素D攝入后，小鼠黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)TH陽(yáng)性細(xì)胞依然增加[6]。可見(jiàn)，維生素D可能具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，但其作用機(jī)制尚不明確。

2 VDR與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

VDR為核內(nèi)受體，跨度超過(guò)100 kb，定位在染色體12q12-14上，由8個(gè)編碼外顯子和6個(gè)非編碼外顯子組成[7]。有研究顯示，敲除大鼠的VDR后，其肌肉和運(yùn)動(dòng)功能發(fā)生障礙，產(chǎn)生脫發(fā)、身材矮小、體質(zhì)量減輕、姿勢(shì)和步態(tài)異常等癥狀[8]。Butler等[9]對(duì)PD患者的VDR遺傳效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)VDR基因是PD的易感基因。但也有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okⅠ基因包含一個(gè)胞嘧啶或胸腺嘧啶的等位基因，與未患PD者相比，PD患者和晚發(fā)PD患者的胞嘧啶等位基因增加，而B(niǎo)smⅠ基因及其多態(tài)性無(wú)變化[10]。另一項(xiàng)研究結(jié)果也表明，PD與FokⅠ基因中胞嘧啶的等位基因有相關(guān)關(guān)系，而與BSMⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ基因無(wú)相關(guān)關(guān)系[11]。Kim等[12]在朝鮮人群中抽取了85例PD患者和231例健康成年人，以探討B(tài)SMⅠ基因，特別是其限制位點(diǎn)的基因缺如或增加，發(fā)現(xiàn)PD患者的BB基因型頻率和B等位基因頻率增加。Suzuki等[13]在日本人群中抽取了137例PD患者，以探討PD嚴(yán)重程度與維生素D水平、5個(gè)VDR基因多態(tài)性、兩個(gè)維生素D結(jié)合蛋白(VDBP)多態(tài)性間的關(guān)系。結(jié)果顯示，基因多態(tài)性(特別是維生素D結(jié)合蛋白多態(tài)性)、GC1的TT基因型、GC2的AA基因型與低水平維生素D之間存在相關(guān)性，VDR基因多態(tài)性的FokⅠ基因的CC基因型與癥狀較輕的PD有相關(guān)關(guān)系。也有研究顯示，PD患者外周血的VDR表達(dá)增加[14]。

可見(jiàn)，關(guān)于VDR與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究較多，但研究結(jié)果并不一致。FokⅠ基因的CC遺傳基因攜帶者可能具有更高的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3 維生素D與PD

3.1 PD患者的維生素D水平較低 與其他健康人群相比，PD患者的維生素D水平較低。Evatt等[15]分別對(duì)PD患者、神經(jīng)退行性疾病(阿爾茨海默病)患者、健康成年人進(jìn)行了年齡匹配研究，發(fā)現(xiàn)3組的維生素D缺乏癥患病率分別為55%、41%、36%。Sato等[16]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者缺乏維生素D是較普遍的現(xiàn)象。一項(xiàng)針對(duì)太平洋西北部美國(guó)人口的研究顯示，40%的PD患者維生素D水平低于參考值[17]。但一項(xiàng)針對(duì)伊朗人口的研究顯示，PD患者的維生素D水平與未患PD者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維生素D水平可能與性別等其他因素有關(guān)[18]。

3.2 維生素D與PD患者骨骼健康 關(guān)于PD患者骨骼健康的研究較多，但研究結(jié)果并不明確，總體觀點(diǎn)為PD患者的維生素D水平較低，而維生素D與骨密度間存在相關(guān)性。一項(xiàng)在日本人口中進(jìn)行的研究顯示，導(dǎo)致PD患者營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量降低、肌力下降的因素有很多，活動(dòng)量減少可能會(huì)導(dǎo)致其維生素D水平下降、加劇骨質(zhì)流失[19]。Abou-Raya等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)有趣的研究，發(fā)現(xiàn)約有74%PD患者的陽(yáng)光照射量<15 min/d，而僅有19%健康者的陽(yáng)光照射量<15 min/d；59%PD患者的鈣和維生素D攝入量<200 U/d，而僅有4%健康者的鈣和維生素D攝入量<200 U/d。Loref?lt等[21]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)量較少、體質(zhì)量較低PD患者的骨密度較低，但這些PD患者很少發(fā)生肌強(qiáng)直癥狀。

Sato等[16，22-23]做了兩項(xiàng)干預(yù)研究，PD患者組和對(duì)照組均接受維生素D 1 000 U，兩年后，兩組維生素D水平均大幅上升，但骨密度卻下降了3%；進(jìn)一步對(duì)活性維生素D3類(lèi)似物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)可能是腎臟合成的活性維生素D存在缺陷，補(bǔ)充活性維生素D 18個(gè)月后，兩組骨密度上升。2011年Sato等[24]又進(jìn)行了一次試驗(yàn)，目的是探討陽(yáng)光照射量對(duì)維生素D的影響。試驗(yàn)中，干預(yù)組的PD患者被要求在天氣晴朗的戶外接受陽(yáng)光照射15 min/d，隨訪兩年后，干預(yù)組患者的維生素D水平提高到10.8～20.8 ng/ml，同時(shí)骨密度增加>3%。表明陽(yáng)光照射是增加維生素D水平的一種方法。Sato等[25]對(duì)120名年齡>50歲的女性PD患者(排除有彎腰姿勢(shì)的患者)進(jìn)行研究，以探討彎腰姿勢(shì)與脊椎骨折之間的相關(guān)性，隨訪5年后，發(fā)現(xiàn)有34例患者發(fā)展為彎腰姿勢(shì)，且該34例患者的維生素D攝入量較低、骨密度較低且下降較快、椎體骨折發(fā)生率較高。

3.3 維生素D與PD嚴(yán)重程度 有研究顯示，PD患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分與維生素D水平間存在相關(guān)關(guān)系[26]。Suzuki等[13]的研究顯示，25-羥維生素D和Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)分間存在相關(guān)關(guān)系，維生素D水平對(duì)UPDRS評(píng)分的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究提示，維生素D水平較低的PD患者，PD癥狀較重。

人們還研究了維生素D的濃度與身體平衡、認(rèn)知及情緒之間的關(guān)系。一項(xiàng)探索性研究顯示，身體平衡與維生素D水平間存在相關(guān)關(guān)系[18]。一項(xiàng)針對(duì)伊朗人口的研究顯示，PD嚴(yán)重程度與維生素D水平間無(wú)相關(guān)關(guān)系，但維生素D水平較低患者的姿勢(shì)和步態(tài)異常情況較嚴(yán)重[27]。也有研究顯示，維生素D水平與語(yǔ)言流暢、語(yǔ)言記憶及抑郁間存在相關(guān)關(guān)系[28]。

綜上所述，維生素D的神經(jīng)保護(hù)作用是目前研究的熱點(diǎn)，多項(xiàng)動(dòng)物研究均顯示維生素D具有神經(jīng)保護(hù)作用，但動(dòng)物模型到人類(lèi)模型的轉(zhuǎn)換較困難。關(guān)于VDR基因多態(tài)性與PD患病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及發(fā)病年齡間關(guān)系的研究較多，但結(jié)果存在差異，F(xiàn)okⅠCC遺傳基因攜帶者可能具有較高的PD患病風(fēng)險(xiǎn)。PD患者的維生素D水平較低，而維生素D水平與骨密度間存在相關(guān)關(guān)系。維生素D水平與PD患者病情嚴(yán)重程度間存在相關(guān)關(guān)系，但其與身體平衡、認(rèn)知及情緒的關(guān)系仍需進(jìn)一步量化研究。

[1]Nissou MF,Brocard J,El Atifi M,et al.The transcriptomic response of mixed neuron-glial cell cultures to 1,25-dihydroxyvitamin d3 includes genes limiting the progression of neurodegenerative diseases[J].J Alzheimers Dis,2013,35(3):553-564.

[2]Shinpo K,Kikuchi S,Sasaki H,et al.Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on cultured mesencephalic dopaminergic neurons to the combined toxicity caused by L-buthionine sulfoximine and 1-methyl-4-phenylpyridine[J].J Neurosci Res,2000,62(3):374-382.

[3]Smith MP,Fletcher-Turner A,Yurek DM,et al.Calcitriol protection against dopamine loss induced by intracerebroventricular administration of 6-hydroxydopamine[J].Neurochem Res,2006,31(4):533-539.

[4]Wang JY,Wu JN,Cherng TL,et al.Vitamin D(3) attenuates 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in rats[J].Brain Res,2001,904(1):67-75.

[5]Kim JS,Ryu SY,Yun I,et al.1alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) Protects Dopaminergic Neurons in Rodent Models of Parkinson′s Disease through Inhibition of Microglial Activation[J].J Clin Neurol,2006,2(4):252-257.

[6]Kosakai A,Ito D,Nihei Y,et al.Degeneration of mesencephalic dopaminergic neurons in klotho mouse related to vitamin D exposure[J].Brain Res,2011,1382:109-117.

[7]K?stner K,Denzer N,Müller CS,et al.The relevance of vitamin D receptor(VDR) gene polymorphisms for cancer:a review of the literature[J].Anticancer Res,2009,29(9):3511-3536.

[8]Burne TH,McGrath JJ,Eyles DW,et al.Behavioural characterization of vitamin D receptor knockout mice[J].Behav Brain Res,2005,157(2):299-308.

[9]Butler MW,Burt A,Edwards TL,et al.Vitamin D receptor gene as a candidate gene for Parkinson disease[J].Ann Hum Genet,2011,75(2):201-210.

[10]Lv Z,Tang B,Sun Q,et al.Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and patients with Parkinson disease in Chinese Han population[J].Int J Neurosci,2013,123(1):60-64.

[11]T?r?k R,T?r?k N,Szalardy L,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms and Parkinson′s disease in Hungarians[J].Neurosci Lett,2013,551:70-74.

[12]Kim JS,Kim YI,Song C,et al.Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson′s disease in Koreans[J].J Korean Med Sci,2005,20(3):495-498.

[13]Suzuki M,Yoshioka M,Hashimoto M,et al.25-hydroxyvitamin D,vitamin D receptor gene polymorphisms,and severity of Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2012,27(2):264-271.

[14]Scherzer CR,Eklund AC,Morse LJ,et al.Molecular markers of early Parkinson′s disease based on gene expression in blood[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):955-960.

[15]Evatt ML,Delong MR,Khazai N,et al.Prevalence of vitamin d insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease[J].Arch Neurol,2008,65(10):1348-1352.

[16]Sato Y,Honda Y,Iwamoto J.Risedronate and ergocalciferol prevent hip fracture in elderly men with Parkinson disease[J].Neurology,2007,68(12):911-915.

[17]Peterson AL,Mancini M,Horak FB.The relationship between balance control and vitamin D in Parkinson′s disease-a pilot study[J].Mov Disord,2013,28(8):1133-1137.

[18]Meamar R,Maracy M,Chitsaz A,et al.Association between serum biochemical levels,related to bone metabolism and Parkinson′s disease[J].J Res Med Sci,2013,18(1):39-42.

[19]van den Bos F,Speelman AD,Samson M,et al.Parkinson′s disease and osteoporosis[J].Age Ageing,2013,42(2):156-162.

[20]Abou-Raya S,Helmii M,Abou-Raya A.Bone and mineral metabolism in older adults with Parkinson′s disease[J].Age Ageing,2009,38(6):675-680.

[21]Loref?lt B,Toss G,Granérus AK.Bone mass in elderly patients with Parkinson′s disease[J].Acta Neurol Scand,2007,116(4):248-254.

[22]Sato Y,Iwamoto J,Kanoko T,et al.Alendronate and vitamin D2 for prevention of hip fracture in Parkinson′s disease:a randomized controlled trial[J].Mov Disord,2006,21(7):924-929.

[23]Sato Y,Manabe S,Kuno H,et al.Amelioration of osteopenia and hypovitaminosis D by 1alpha-hydroxyvitamin D3 in elderly patients with Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1999,66(1):64-68.

[24]Sato Y,Iwamoto J,Honda Y.Amelioration of osteoporosis and hypovitaminosis D by sunlight exposure in Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2011,17(1):22-26.

[25]Sato Y,Iwamoto J,Honda Y.Vitamin D deficiency-induced vertebral fractures may cause stooped posture in Parkinson disease[J].Am J Phys Med Rehabil,2011,90(4):281-286.

[26]Sato Y,Honda Y,Iwamoto J,et al.Abnormal bone and calcium metabolism in immobilized Parkinson′s disease patients[J].Mov Disord,2005,20(12):1598-1603.

[27]Moghaddasi M,Mamarabadi M,Aghaii M.Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentration in Iranian patients with Parkinson′s disease[J].Iran J Neurol,2013,2(2):56-59.

[28]Peterson AL,Murchison C,Zabetian C,et al.Memory,mood,and vitamin D in persons with Parkinson′s disease[J].J Parkinsons Dis,2013,3(4):547-555.

本文鏈接：

根據(jù)維生素D的檢測(cè)需求，可將其檢測(cè)對(duì)象分為4類(lèi)：(1)維生素D治療可以改善病情的骨病患者；或特殊治療之前，需矯正維生素D缺乏的骨病患者。主要包括軟骨病患者和骨質(zhì)疏松癥患者。(2)具有肌肉骨骼癥狀，疑似診斷為維生素D缺乏癥的患者；如懷疑患者肌肉骨骼癥狀由軟骨病導(dǎo)致，或伴慢性全身疼痛，應(yīng)檢測(cè)血清25-羥維生素D〔25-(OH)D〕。(3)具有維生素D缺乏癥高危因素的無(wú)癥狀個(gè)體，包括妊娠期和哺乳期婦女、65歲及以上老年人、光暴露不足或缺乏人群、膚色較深人群。(4)無(wú)癥狀健康個(gè)體，不推薦無(wú)癥狀健康人群普遍進(jìn)行維生素D篩查。

修回日期：2015-06-25)

(本文編輯：王鳳微)

Progress of the Research on the Relation Between Vitamin D and Parkinson′s Disease

JIANGYan,LIUXiao-lin.

DepartmentfoNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalUniversity,Bengbu233000,China

Vitamin D,as a steroidal derivative,plays an important role in bone health.In recent years,research shows that vitamin D also plays an important part in muscle,immunity,endocrine and central nerve system.Parkinson′s disease(PD) is a kind of degenerative disease in central nerve system.At present,the relation between vitamin D and PD is still unclear.The research on the relationship between neuroprotective effect and PD could not only be helpful for the evaluation of disease severity degree of PD patients,but also provide simple and effective guidance for their treatment.The research made a review of the neuroprotective effect and its relation with PD,in order to provide reference for clinical study.

Vitamin D;Parkinson′s disease;Receptors,calcitriol

233000 安徽省蚌埠市,蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

劉曉林，233000 安徽省蚌埠市,蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；

E-mail：sqw2408@126.com

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.028

2015-03-22；