杜曉煌，方勇飛，李莉，卓鳳萍，傅亞#（.第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶40008；.西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40075；.重慶科技學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，重慶 4）

玄參是著名傳統(tǒng)中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品。該藥主要分布在我國浙江、四川、重慶、湖北、貴州、河南等地，具有涼血滋陰、瀉火解毒的功效，用于治療熱病傷陰、津傷便秘、目赤、咽痛等癥。玄參藥材所含化學(xué)成分較為復(fù)雜，目前較為深入的生物活性研究建立在其主要活性成分的基礎(chǔ)上。因此，本文將對玄參主要成分生物活性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以供參考。

1 主要化學(xué)成分[1-2]

玄參主要含環(huán)烯醚萜類、苯丙素苷類、植物甾醇、有機(jī)酸類、黃酮類、三萜皂苷、揮發(fā)油、糖類、生物堿及微量的單萜和二萜等成分。其中，環(huán)烯醚萜類和苯丙素苷類被證實是玄參主要活性成分。玄參的環(huán)烯醚萜類成分分為4類：環(huán)戊烷型，如哈巴苷（Harpagide）、哈巴俄苷（Harpagoside）等；環(huán)戊烯型，如桃葉珊瑚苷（Aucubin）、京尼平苷（Geniposide）和Scrophulninoside A等；環(huán)氧環(huán)戊烷型，如6-O-甲基梓醇（6-methylcatalpol）、Scropolioside A與B等；變異環(huán)烯醚萜，如玄參苷元（Ningpogoside）、玄參苷A（Ningpogoside A）與玄參苷B（Ningpogoside B）等。此外，苯丙素苷類成分是玄參中含量較高的水溶性成分，包括安格洛苷C（Agroside C）、肉蓯蓉苷D（Cistanoside D）、類葉升麻苷（Aeteoside）等。

2 主要成分生物活性

2.1 抗炎

哈巴俄苷可抑制人肝癌細(xì)胞（HepG2）由脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2（COX-2）表達(dá)增高，原因與抑制核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B（NF-κB）核轉(zhuǎn)移和NF-κB抑制蛋白激酶α（IκBα）降解有關(guān)。并且，哈巴俄苷能抑制RAW 264.7細(xì)胞上LPS誘導(dǎo)的NF-κB報告基因表達(dá)活性，表明哈巴俄苷可直接干擾轉(zhuǎn)錄基因激活[3]。Boeckenholt C等[4]研究了哈巴俄苷與水飛薊素對呼吸道炎癥的作用，發(fā)現(xiàn)二者均可減少人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS-2B）炎癥因子釋放，但只有水飛薊素可增加纖毛擺動頻率與黏膜纖毛清除率。Jeong HJ等[5]研究表明，桃葉珊瑚苷可抑制抗原刺激的肥大細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6），并可抑制抗原NF-κB亞型p65的核轉(zhuǎn)移和IκBα降解，從而認(rèn)為這可能是桃葉珊瑚苷抑制過敏性炎癥的作用機(jī)制。京尼平苷能減少腦缺血大鼠梗死面積，抑制缺血半影區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。體外試驗表明，京尼平苷可增加糖氧剝奪損傷原代膠質(zhì)細(xì)胞的存活率，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低Toll樣受體4（TLR4）的表達(dá)；此外，還可抑制NF-κB亞型p65的核轉(zhuǎn)移，降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、IκB和促分裂素原活化蛋白激酶p38（MAPK p38）的磷酸化[6]。Bas E等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Scropolioside A能作為抗炎劑而對治療皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)有效，其不僅能降低一氧化氮合成酶2（NOS-2）與COX-2等促炎癥反應(yīng)酶表達(dá)，還能通過抑制NF-κB從而減少IL-1β、IL-2、IL-4、TNF-α以及干擾素γ（INF-γ）等炎癥因子的釋放，由此導(dǎo)致T細(xì)胞的細(xì)胞周期改變，停滯于S期，而最終致淋巴細(xì)胞生理與病理作用減弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，Scropolioside B可通過調(diào)控NF-κB炎癥小體而抑制IL-1β與細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化作用[8]。

目前，也存在著與上述研究不同的研究結(jié)果。有些研究者發(fā)現(xiàn)上述環(huán)烯醚萜類化合物本身沒有抗炎活性，而其經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后的產(chǎn)物具有活性。Zhang L等[9]研究發(fā)現(xiàn)，哈巴苷與哈巴俄苷在體外并不具有抑制COX-1/2、TNF-α釋放以及NO生成的活性。然而，二者經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后的產(chǎn)物對COX-2具有顯著抑制活性。通過進(jìn)行分子建模對接發(fā)現(xiàn)，二者的水解產(chǎn)物可經(jīng)疏水和氫鍵作用錨定于COX-2的活性位點。Park KS等[10]研究發(fā)現(xiàn)，桃葉珊瑚苷、京尼平苷等環(huán)烯醚萜類化合物本身未表現(xiàn)出抗炎活性，而經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后才具抗炎活性。桃葉珊瑚苷水解產(chǎn)物具有中等COX-2抑制作用、較弱的COX-1抑制作用；京尼平苷水解產(chǎn)物具有較強(qiáng)的COX-1抑制作用。桃葉珊瑚苷與京尼平苷水解產(chǎn)物均可抑制TNF-α形成，但后者作用較弱。同時，桃葉珊瑚苷水解產(chǎn)物還能抑制NO產(chǎn)生。Park KS等[11]還發(fā)現(xiàn)，桃葉珊瑚苷經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后，可抑制RAW 264.7細(xì)胞TNF-α的形成，同時還可以抑制IκBα的降解與NF-κB的核轉(zhuǎn)移。

2.2 治療神經(jīng)退行性疾病

哈巴俄苷能顯著減少中腦神經(jīng)元酪氨酸羥化酶（TH）陽性神經(jīng)元丟失與減輕神經(jīng)突觸變短。哈巴俄苷可增強(qiáng)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）損傷小鼠的運(yùn)動能力，增加黑質(zhì)致密部位TH陽性神經(jīng)元數(shù)量與紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）密度，還能顯著提高膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）水平，而這些作用可被RET基因抑制劑吡唑并嘧啶1（PP1）或GDNF抗體所阻滯，提示其機(jī)制與提高GDNF有關(guān)[12]。哈巴苷能顯著降低天門冬氨酸（NMDA）或紅藻氨酸（Kainic acid）對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒性，且預(yù)處理和后處理方式均有效果。哈巴苷還能顯著防止內(nèi)源性抗氧化物谷胱甘肽的減少，并減少細(xì)胞內(nèi)NO與過氧化物的產(chǎn)生。這表明，哈巴苷的神經(jīng)保護(hù)作用與其對抗氧化系統(tǒng)和谷氨酸能受體作用有關(guān)[13]。Kim SR等[14]研究證實，哈巴俄苷與哈巴苷對谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞毒性均具保護(hù)作用。哈巴俄苷能顯著改善經(jīng)東莨宕堿處理的失憶小鼠的認(rèn)知能力，其機(jī)制與多奈哌齊一樣，與其抑制皮層和海馬乙酰膽堿酯酶的活性，增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶、超氧化物歧化酶的活性等作用有關(guān)[15]。桃葉珊瑚苷可降低H2O2誘導(dǎo)的大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤（PC12）細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制與調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化還原平衡有關(guān)[16]，還可能與提高B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）蛋白表達(dá)、降低Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）表達(dá)以及抑制胱天蛋白酶3（Caspase-3）信號的激活等作用有關(guān)[17]。Kim YM等[18]發(fā)現(xiàn)，桃葉珊瑚苷可促進(jìn)大鼠胚胎海馬神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化以及軸突生長。京尼平苷被證實是胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動藥，能誘導(dǎo)PC12細(xì)胞神經(jīng)分化，其機(jī)制與激活MAPK通路有關(guān)[19]。同時，京尼平苷可減輕PC12細(xì)胞所受H2O2氧化損傷，作用與增加抗氧化蛋白Bcl-2與血紅素加氧酶1（HO-1）表達(dá)有關(guān)，激活機(jī)制可能為經(jīng)MAPK通路激活轉(zhuǎn)錄因子p90RSK[20]。此外，京尼平苷還可由激活GLP-1受體，抑制β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)的原代神經(jīng)元神經(jīng)毒性，機(jī)制為促進(jìn)誘導(dǎo)Aβ降解的主要蛋白酶——胰島素降解酶的表達(dá)[21]。Gao C等[22]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可減輕鏈脲佐菌素（STZ）所致葡萄糖大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，減少Tau蛋白磷酸化和細(xì)胞凋亡，可能與調(diào)控糖原合成激酶3β（GSK3β）信號通路有關(guān)。甲醛可誘導(dǎo)Tau蛋白與Aβ的錯誤折疊和聚集，而呈現(xiàn)出阿爾茨海默癥的典型病理特征。Sun P等[23]研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷可保護(hù)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）所受的甲醛損傷，機(jī)制與調(diào)控Bcl-2、p53、Caspase-3和Caspase-9表達(dá)及提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性有關(guān)。Lv C等[24]研究證實，京尼平苷可抑制阿爾茨海默癥小鼠由Aβ1-42所引起的炎癥，減輕淀粉樣蛋白毒性，增加學(xué)習(xí)記憶功能。

2.3 治療糖尿病

桃葉珊瑚苷可有效地控制STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠的血糖水平，預(yù)防并發(fā)癥出現(xiàn)，改善其生存質(zhì)量，還能顯著保護(hù)糖尿病腦病大鼠海馬神經(jīng)元，有效改善其行為能力。而且，對短期（造模后15 d）與長期（造模后65 d）糖尿病腦病均有效[25]。桃葉珊瑚苷還能減少糖尿病腦病大鼠海馬神經(jīng)元丟失，降低過氧化脂質(zhì)水平與NOS活性，增強(qiáng)抗氧化酶活性，顯示出對糖尿病腦病大鼠的神經(jīng)元保護(hù)作用[26]。桃葉珊瑚苷可保護(hù)糖尿病腦病大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元，減少細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與調(diào)控Bcl-2與Bax基因表達(dá)有關(guān)[27]。桃葉珊瑚苷能降低糖尿病大鼠血糖水平與肝和腎的脂質(zhì)過氧化水平，增加抗氧化酶活性，同時還能減輕胰腺損傷，增加免疫活性β細(xì)胞數(shù)目[28]。京尼平苷能顯著降低2型糖尿病小鼠血糖、胰島素和甘油三酸酯水平，實驗表明其機(jī)制可能為降低肝糖原磷酸化酶與葡萄糖-6-磷酸酯酶表達(dá)以及抑制相應(yīng)酶活性[29]。此外，京尼平苷可調(diào)控由高濃度葡萄糖引起的β細(xì)胞胰島素分泌紊亂，可能機(jī)制為控制丙酮酸羧化酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝[30]。

2.4 保肝

京尼平苷對實驗性大鼠非酒精性脂肪肝具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抗氧化、調(diào)控脂肪細(xì)胞因子釋放以及過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達(dá)有關(guān)[31]。同時，京尼平苷還可保護(hù)小鼠肝臟的缺血再灌注損傷，與抗氧化和降低細(xì)胞凋亡有關(guān)[32]。

2.5 抗腫瘤

桃葉珊瑚苷能抑制人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。進(jìn)一步研究顯示，桃葉珊瑚苷在G0/G1期抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，可能機(jī)制為p53介導(dǎo)的誘導(dǎo)p21表達(dá)。其誘導(dǎo)凋亡還與增強(qiáng)細(xì)胞凋亡受體（Fas）和其兩個配體（膜結(jié)合與溶解Fas配體）結(jié)合的作用有關(guān)[33]。

2.6 抗氧化

玄參內(nèi)的苯丙素苷類化合物安格洛苷C和類葉升麻苷可促進(jìn)脫氧腺嘌呤核苷酸（dAMP）及脫氧鳥嘌呤核苷酸（dGMP）的氧化羥基加合物修復(fù)，從而發(fā)揮抗氧化效應(yīng)[34]。

3 結(jié)語

綜上所述，玄參含有的化學(xué)成分復(fù)雜，目前在藥理作用方面研究較多都是其主要成分類別的代表性化合物，包括哈巴苷、哈巴俄苷、桃葉珊瑚苷、京尼平苷、Scropolioside A等。玄參主要成分的生物活性研究涉及到多方面，尤其是在抗炎及治療神經(jīng)退行性疾病、糖尿病方面的研究較多。

[1]謝小艷，夏春森.中藥玄參的化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010，6（5）：121.

[2]胡瑛瑛，黃真.玄參的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，32（2）：268.

[3]Huang TH，Tran VH，Duke RK，et al.Harpagoside suppresses lipopolysaccharide-induced iNOS and COX-2 expression through inhibition of NF-kappa B activation[J].J Ethnopharmacol，2006，104（1/2）：149.

[4]Boeckenholt C，Begrow F，Verspohl EJ.Effect of silymarin and harpagoside on inflammation reaction of BEAS-2B cells，on ciliary beat frequency（CBF）of trachea explants and on mucociliary clearance（MCC）[J].Planta Med，2012，78（8）：761.

[5]Jeong HJ，Koo HN，Na HJ，et al.Inhibition of TNF-alpha and IL-6 production by aucubin through blockade of NF-kappaB activation RBL-2H3 mast cells[J].Cytokine，2002，18（5）：252.

[6]Wang J，Hou J，Zhang P，et al.Geniposide reduces inflammatory responses of oxygen-glucose deprived rat microglial cells via inhibition of the TLR4 signaling pathway[J].Neurochem Res，2012，37（10）：2 235.

[7]Bas E，Recio MC，Manez S，et al.New insight into the inhibition of the inflammatory response to experimental delayed-type hypersensitivity reactions in mice by scropolioside A[J].Eur J Pharmacol，2007，555（2/3）：199.

[8]Zhu T，Zhang L，Ling S，et al.Scropolioside B inhibits IL-1beta and cytokines expression through NF-kappaB and inflammasome NLRP3 pathways[J].Mediators Inflamm，2014：819053.doi：10.1155/2014/819053.

[9]Zhang L，F(xiàn)eng L，Jia Q，et al.Effects of beta-glucosi-dase hydrolyzed products of harpagide and harpagoside on cyclooxygenase-2（COX-2）in vitro[J].Bioorg Med Chem，2011，19（16）：4 882.

[10]Park KS，Kim BH，Chang IM.Inhibitory potencies of several iridoids on cyclooxygenase-1，cyclooxygnase-2 enzymes activities，tumor necrosis factor-alpha and nitric oxide production in vitro[J].Evid Based Complement Alternat Med，2010，7（1）：41.

[11]Park KS，Chang IM.Anti-inflammatory activity of aucubin by inhibition of tumor necrosis factor-alpha production in RAW 264.7 cells[J].Planta Med，2004，70（8）：778.

[12]Sun X，Xiong Z，Zhang Y，et al.Harpagoside attenuates MPTP/MPP（+）induced dopaminergic neurodegeneration and movement disorder via elevating glial cell line-derived neurotrophic factor[J].J Neurochem，2012，120（6）：1072.

[13]Kim SR，Koo KA，Sung SH，et al.Iridoids from scrophularia buergeriana attenuate glutamate-induced neurotoxicity in rat cortical cultures[J].J Neurosci Res，2003，74（6）：948.

[14]Kim SR，Lee KY，Koo KA，et al.Four new neuroprotective iridoid glycosides from scrophularia buergeriana roots[J].J Nat Prod，2002，65（11）：1 696.

[15]Jeong EJ，Lee KY，Kim SH，et al.Cognitive-enhancing and antioxidant activities of iridoid glycosides from scrophularia buergeriana in scopolamine-treated mice[J].Eur J Pharmacol，2008，588（1）：78.

[16]Xue HY，Gao GZ，Lin QY，et al.Protective effects of aucubin on H（2）O（2）-induced apoptosis in PC12 cells[J].Phytother Res，2012，26（3）：369.

[17]Xue HY，Niu DY，Gao GZ，et al.Aucubin modulates Bcl-2 family proteins expression and inhibits caspases cascade in H（2）O（2）-induced PC12 cells[J].Mol Biol Rep，2011，38（5）：3 561.

[18]Kim YM，Sim UC，Shin Y，et al.Aucubin promotes neurite outgrowth in neural stem cells and axonal regeneration in sciatic nerves[J].Exp Neurobiol，2014，23（3）：238.

[19]Liu J，Zheng X，Yin F，et al.Neurotrophic property of geniposide for inducing the neuronal differentiation of PC12 cells[J].Int J Dev Neurosci，2006，24（7）：419.

[20]Liu J，Yin F，Zheng X，et al.Geniposide，a novel agonist for GLP-1 receptor，prevents PC12 cells from oxidative damage via MAP kinase pathway[J].Neurochem Int，2007，51（6/7）：361.

[21]Yin F，Zhang Y，Guo L，et al.Geniposide regulates insulin-degrading enzyme expression to inhibit the cytotoxicity of Aβ1-42 in cortical neurons[J].CNS Neurol Disord Drug Targets，2012，11（8）：1045.

[22]Gao C，Liu Y，Jiang Y，et al.Geniposide ameliorates learning memory deficits，reduces tau phosphorylation and decreases apoptosis via GSK3beta pathway in streptozotocin-induced alzheimer rat model[J].Brain Pathol，2014，24（3）：261.

[23]Sun P，Chen JY，Li J，et al.The protective effect of geniposide on human neuroblastoma cells in the presence of formaldehyde[J].BMC Complement Altern Med，2013，13：152.

[24]Lv C，Wang L，Liu X，et al.Multi-faced neuroprotective effects of geniposide depending on the RAGE-mediated signaling in an Alzheimer mouse model[J].Neuropharmacology，2015，89：175.

[25]Xue HY，Lu YN，F(xiàn)ang XM，et al.Neuroprotective properties of aucubin in diabetic rats and diabetic encephalopathy rats[J].Mol Biol Rep，2012，39（10）：9 311.

[26]Xue HY，Jin L，Jin LJ，et al.Aucubin prevents loss of hippocampal neurons and regulates antioxidative activity in diabetic encephalopathy rats[J].Phytother Res，2009，23（7）：980.

[27]Xue H，Jin L，Zhang P，et al.Neuroprotection of aucubin in primary diabetic encephalopathy[J].Sci China C Life Sci，2008，51（6）：495.

[28]Jin L，Xue HY，Jin LJ，et al.Antioxidant and pancreas-protective effect of aucubin on rats with streptozotocin-induced diabetes[J].Eur J Pharmacol，2008，582（1/3）：162.

[29]Wu SY，Wang GF，Liu ZQ，et al.Effect of geniposide，a hypoglycemic glucoside，on hepatic regulating enzymes in diabetic mice induced by a high-fat diet and streptozotocin[J].Acta Pharmacol Sin，2009，30（2）：202.

[30]Liu J，Guo L，Yin F，et al.Geniposide regulates glucosestimulated insulin secretion possibly through controlling glucose metabolism in INS-1 cells[J].PLoS One，2013，8（10）：e78 315.

[31]Ma T，Huang C，Zong G，et al.Hepatoprotective effects of geniposide in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis[J].J Pharm Pharmacol，2011，63（4）：587.

[32]Kim J，Kim HY，Lee SM.Protective effects of geniposide and genipin against hepatic ischemia/reperfusion injury in mice[J].Biomol Ther：Seoul，2013，21（2）：132.

[33]Hung JY，Yang CJ，Tsai YM，et al.Antiproliferative activity of aucubin is through cell cycle arrest and apoptosis in human non-small cell lung cancer A549 cells[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2008，35（9）：995.

[34]Li YM，Han ZH，Jiang SH，et al.Fast repairing of oxidized OH radical adducts of dAMP and dGMP by phenylpropanoid glycosides from scrophularia ningpoensis hemsl[J].Acta Pharmacol Sin，2000，21（12）：1 125.